Совместное назначение КАрдиомагнила с ЭдаРби/Эдарби Кло в сравнении с кишечнорастворимыми препаратами Ацетилсалициловой кислоты и блокаТорами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с артериальной гипертонией и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации. Результаты исследования КАРАТ

Артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются наиболее распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и тесно связаны между собой. Частота сочетания АГ и ИБС в общей популяции достигает 18-28% [1]. Существуют доказательства, что АГ диагностируется у большинства больных ИБС [2-5]. Эти пациенты априори относятся к лицам очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), следовательно, должны получать оптимальную терапию, в т. ч. антигипертензивной направленности. Каждые 10 мм рт.ст. снижения систолического артериального давления (АД), по данным метаанализа Ettehad D, et al., на 17% уменьшает риск развития ИБС [6]. Схема лечения таких пациентов, направленная на снижение риска ССО и повышение качества жизни, разработана и отражена в многочисленных Клинических Рекомендациях, как по диагностике и лечению АГ, так и ИБС [5][7][8]. Пациентам с сочетанием АГ и ИБС рекомендованы препараты с документально подтвержденными благоприятными эффектами, к которым относятся блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) и бета-адреноблокаторы [7][9] (рис. 1).

Также больные АГ в сочетании с атеросклеротическими ССЗ (АССЗ) (ИБС, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, атеросклеротические заболевания периферических артерий) в целях вторичной профилактики и при отсутствии противопоказаний должны получать препарат ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низких дозах (75-100 мг) [10][11].

В настоящее время для практического использования доступно значительное количество препаратов из группы БРА и иАПФ, однако это разнообразие часто создает определенные трудности выбора для практикующего врача. Все эти препараты, несмотря на близость механизма действия, имеют свои плюсы и минусы, они не идентичны ни по своей гипотензивной эффективности, ни по плейотропности эффекта, ни по доказательной базе. Однако выбор препарата в условиях реальной клинической практики часто основывается не на анализе этих особенностей, а на интуиции, опыте и привычке конкретного врача. Сравнительных же исследований внутри групп препаратов, которые смогли бы помочь в этом выборе, явно недостаточно, особенно, исследований, опирающихся на оценку твердых конечных точек.

Аналогичная ситуация сложилась и с выбором конкретного препарата АСК. Существует две основные формы препаратов АСК — желудочнорастворимая и кишечнорастворимая (КРА). Препараты желудочнорастворимой АСК, в свою очередь, могут быть в простой и в буферной форме, например, с гидроксидом магния в составе [12][13]. На какой форме АСК остановиться, врач решает часто интуитивно, без какого-либо теоретического обоснования. Шагом к решению этой проблемы стало наблюдательное неинтервенционное ретроспективное исследование пациентов с АГ и АССЗ с использованием данных электронных медицинских карт (ЭМК) пациентов.

Целью исследования стало сравнение клинических исходов у пациентов АГ и АССЗ, которым назначена комбинация буферной формы АСК (Кардиомагнил^®) + азилсартан/азилсартан+хлорталидон (Эдарби/Эдарби Кло^®) либо КРА + блокаторы РААС (без диуретиков или наиболее часто встречаемые комбинации с диуретиками) в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

Данный фрагмент является частью большого наблюдательного ретроспективного исследования "Оценка распространенности факторов риска, текущих схем лечения и клинических исходов у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующими заболеваниями в реальных клинических условиях посредством ретроспективного анализа электронных медицинских карт учреждений здравоохранения России". В исследование включались пациенты 18 лет и старше с АГ (код по МКБ I10, I11, I12, I13) в сочетании с АССЗ¹, которым с 01.01.2012 по 27.04.2024 были назначены препараты АСК: буферная форма c магния гидроксидом (БА) или КРА в дозировке 100 мг, а также антигипертензивная терапия, включающая блокаторы РААС и диуретики в виде монотерапии или фиксированных комбинаций.

В исследование не включались пациенты с симптоматической АГ. В случае если больному изначально назначался азилсартан, но в последующем в ЭМК пациента появился другой блокатор РААС (иАПФ и/или БРА), пациента также исключали из выборки.

Материалом исследования стала информация, накопленная на платформе прогнозной аналитики Webiomed к 01.04.2024, содержащая деперсонифицированные ЭМК 39935673 пациентов, проходивших обследование и лечение в 1712 медицинских организациях 38 субъектов Российской Федерации. Согласно критериям включения, в исследование были отобраны медицинские данные из ЭМК 61696 пациентов. Самая первая дата назначения АСК (у тех пациентов, которым она была назначена) не должна была быть раньше 01.01.2012, дата окончания сбора данных — 27.04.2024. Началом наблюдения считалась дата назначения исследуемого препарата для лечения АГ на фоне лечения препаратами АСК. Окончанием наблюдения считались дата перехода на другой блокатор РААС (иАПФ или БРА) или дата смерти, в зависимости от того, что произошло раньше, но не позднее даты формирования базы данных (27.04.2024). Далее пациенты были распределены на группы сравнения, в зависимости от приема определенных антигипертензивных препаратов и препаратов АСК: БА (Кардиомагнил^® 75 мг) + азилсартан или азилсартан+хлорталидон (БА + Аз/Аз+ХЛТ, основная группа) либо КРА и другие блокаторы РААС (БРА/иАПФ) и диуретики (гидрохлоротиазид/индапамид) (КРА 100 мг + блокаторы РААС ± диуретики, группа сравнения). Для устранения систематических различий при анализе количественных исходов в сравниваемых группах применялась псевдорандомизация (propensity score matching). Подбор пар для сравнения проводился по 11 признакам: пол, возраст, статус курения, индекс массы тела (ИМТ), систолическое АД, диастолическое АД, уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, глюкозы крови, скорость клубочковой фильтрации, продолжительность наблюдения.

Как первичная конечная точка (ПКТ) рассматривалась комбинированная конечная точка 4-MACE (major adverse cardiovascular events, основные неблагоприятные ССЗ): ИМ, ишемический инсульт, госпитализация по поводу ССЗ, смерть от любых причин.

Вторичные конечные точки:

• ИМ;
• острое нарушение мозгового кровообращения;
• нестабильная стенокардия;
• госпитализация по поводу ССЗ;
• госпитализация по поводу сердечной недостаточности;
• коронарная реваскуляризация;
• смерть от ССЗ;
• смерть от любых причин.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Группы не различались ни по одному из рассматриваемых параметров, за исключением ИМТ, который был несколько больше в основной группе (БА 75 мг + Аз/Аз+ХЛТ).

Сравнение групп по достижению ПКТ к моменту завершения сбора данных показало статистически значимо меньше число 4-MACE у пациентов основной группы, чем у пациентов группы сравнения (табл. 2). При этом риск достижения ПКТ был на 28% (р=0,006) ниже в основной группе по сравнению с группой сравнения. Анализ компонентов ПКТ показал, что в основной группе было достоверно меньше ИМ, ишемических инсультов, смертей от любых причин, а также рисков их достижения на 83%, 56% и 69%, соответственно (табл. 2). Отмечалась тенденция к меньшему числу госпитализаций по поводу ССЗ в основной группе (р=0,08).

В обеих группах отмечалась положительная, достоверная и сопоставимая динамка АД и уровня липидов крови (табл. 3). Однако степень снижения общего холестерина (Δ -0,26±1,0 ммоль/л по сравнению с Δ -0,13±1,1 ммоль/л, р<0,001) и повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (Δ 0,13±0,3 ммоль/л по сравнению с Δ 0,02±0,3 ммоль/л, p<0,001) была статистически значимо больше в основной группе, чем в группе контроля. С другой стороны, степень снижения триглицеридов, хотя и статистически значимая в обеих группах, была несколько ниже в основной.

При анализе прочих биохимических показателей отмечалась разнонаправленная динамика мочевой кислоты: в основной группе ее уровень повышался, в группе сравнения снижался (табл. 4). Однако доля пациентов с гиперурикемией/подагрой была очень мала в обеих группах и оставалась такой же в конце наблюдения (разница между группами р=0,787 в начале и в конце исследования) — рисунок 2.

Также разнонаправленной была динамика калия: в основной группе он снижался с 4,0 ммоль/л до 3,9 ммоль/л (р<0,001), а в группе сравнения — повышался с 4,1 ммоль/л до 4,2 ммоль/л. Однако эти показатели не выходили за рамки референсных значений и были клинически не значимы. Также клинически незначимым было некоторое снижение скорости клубочковой фильтрации в обеих группах.

Отмечается разнонаправленная динамика уровня глюкозы (р<0,001 между группами). В основной группе он снизился (Δ -0,14±2,2 ммоль/л, р<0,001), тогда как в контрольной наоборот повысился (Δ 0,08±2,2 ммоль/л, р=0,001).

Обсуждение

Впервые в Российской Федерации было проведено сравнительное исследование частоты клинических исходов в группе на терапии Аз/Аз+ХЛТ и группе терапии другими блокаторами РААС в сочетании с другими диуретиками или без них в комбинации с различными формами АСК у пациентов с АГ с сопутствующими АССЗ в условиях реальной клинической практики с использованием ЭМК пациентов. Несмотря на ограничения исследования, о которых будет сказано ниже, такой формат имеет ряд преимуществ. Исследование проведено на большой выборке и в условиях реальной клинической практики ("real-world studies"). Такие исследования дают представление о реальной эффективности терапии в популяции пациентов разного возраста, степени приверженности к терапии, отягощенных самыми разными сопутствующими заболеваниями. Таким образом достигается широкая репрезентативность полученных результатов. Использованная методика обеспечивает высокую скорость получения результатов по сравнению с использованием традиционных методов сбора, поскольку необходимые данные уже есть в базе. Анализ терапии проведен по различным переменным, подбор пар для сравнения проводился по 11 параметрам, что обеспечило сопоставимость групп исследования.

Исследование показало, что назначение азилсартана как в качестве монотерапии, так и в виде фиксированной комбинации с ХЛТ в сочетании с БА (АСК в сочетании с магния гидроксидом) 75 мг имеет преимущество в плане снижения количества неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти по сравнению с использованием других блокаторов РААС с или без гидрохлоротиазида/индапамида в сочетании с КРА в дозе 100 мг. Риск возникновения 4-МАСЕ в основной группе был ниже на 28%, за счет меньшей частоты ИМ, ишемических инсультов, а также смертей от любых причин.

К сожалению, дизайн исследования не позволяет однозначно вычленить вклад каждого из исследуемых препаратов (азилсартан, ХЛТ, буферная форма АСК) в снижение риска 4-МАСЕ, ИМ, инсультов и смерти от всех причин, что безусловно является ограничением этого исследования.

Специальных проспективных исследований воздействия комбинации азилсартана с ХЛТ в сравнении с другим блокатором РААС и диуретиком в отношении сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ не проводилось. Было показано сопоставимое влияние БРА и иАПФ на риск ССО у больных АГ при более благоприятном профиле безопасности БРА [14]. В объединённом анализе исследований ACCORD‐BP и SPRINT стартовая терапия БРА в сравнении с иАПФ ассоциировалась с 44%-снижением относительного риска смерти от всех причин при сопоставимой частоте комбинированной конечной точки [15]. По данным метаанализа Whang JG, et al. (2021 г) [16], азилсартан занял первое место по степени снижения АД в ряду БРА, включавшем ирбесартан, олмесартан, телмисартан, валсартан, кандесартан и лозартан. Комбинация азилсартана с ХЛТ также показала как высокую гипотензивную эффективность, так и безопасность [17][18]. Однако в представляемом исследовании в обеих группах был достигнут сопоставимый гипотензивный эффект. Возможно, большее протективное действие Аз/Аз+ХЛТ обусловлено плейотропным эффектом препаратов, напрямую не связанным с выраженностью антигипертензивного эффекта. Есть мнение, что сильный антигипертензивный эффект азилсартана обусловлен сочетанием эффекта основного класса блокаторов рецепторов ангиотензина и более сильного подавления симпатической нервной системы по сравнению с другими блокаторами РААС [19]. Также опубликованы данные, подтверждающие способность азилсартана нормализовать углеводный и жировой обмен и снижать резистентность к инсулину за счет частичного агонизма к рецепторам РPARγ [20]. В представленном исследовании это подтверждается снижением уровня глюкозы в группе приема азилсартана. Также в этой группе отмечено более выраженное снижение уровня общего холестерина и повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности.

Данные, которые обеспечили низким дозам тиазидных и тиазидоподобных диуретиков место антигипертензивной терапии первой линии получены в первую очередь в рандомизированных клинических исследованиях с использованием именно ХЛТ [21-23]. Эти исследования доказали способность ХЛТ улучшать прогноз больных АГ, снижая риск ССО: смерти от ИБС + нефатального ИМ (ALLHAT [21], MRFIT [23]), общей смертности, развития хронической сердечной недостаточности (ALLHAT [21]), нефатального и фатального инсульта (SHEP [22]). В субанализе исследования DCP терапия ХЛТ в сравнении с гидрохлоротиазидом приводила к 27%-снижению относительного риска неблагоприятных событий у пациентов с ИМ или инсультом в анамнезе [24].

Тем не менее более вероятным представляется, что наибольший вклад в различие в количестве конечных точек вносит выбор формы АСК. АСК остается антититромботическим препаратом первого выбора для пациентов с АССЗ (рис. 3) [4][8][25-28].

Существуют данные о большей эффективности препаратов АСК в буферной форме по сравнению с КРА. Гидроксид магния создает микроокружение в желудке, ускоряется абсорбция и уменьшается время контакта препарата со слизистой оболочкой желудка [29]. Место всасывания разных форм АСК влияет на биодоступность препарата, а значит и на эффективность терапии [13][30]. В результате замедленного и неполного всасывания АСК в кишечнике концентрация препарата в крови может оказаться недостаточной для получения нужного эффекта. В результате КРА могут оказаться не биоэквивалентными простой или буферной формам АСК, что влечет за собой риск недостаточно эффективной сердечно-сосудистой профилактики. Биодоступность и максимальная концентрация в крови у желудочнорастворимой формы выше, чем у КРА [31-33]. В кислой среде желудка АСК слабо диссоциирует на ионы, оставаясь в нейтральном и, следовательно, более липофильном состоянии, что способствует ее быстрому прохождению через билипидный слой мембран клеток и всасыванию в кровоток. В более щелочной среде кишечника АСК диссоциирует на ионы, что мешает ее всасыванию вследствие увеличения гидрофильности. В кишечнике, кроме того, происходит частичный гидролиз АСК: она распадается до салициловой и уксусной кислот. После всасывания в системный кровоток салициловая кислота ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов обратимо, в отличие от АСК, что приводит к снижению антиагрегантного эффекта [13][34].

Особенно значимо страдает эффективность АСК при использовании КРА у больных сахарным диабетом, при котором часто нарушено всасывание в тонкой кишке [33][35][36]. Так, по результатам недавно опубликованного исследования Кобалавы Ж. Д. и др. (2025г) [35], пациенты с ИБС и сахарным диабетом на 22% чаще отвечали на терапию БА (АСК + магния гидроксид) 75 мг по сравнению с КРА 100 мг. Соответственно, число неответчиков на терапию составило 7,1% пациентов в группе БА и 23,8% в группе КРА (p=0,035). Большую лабораторную эффективность БА показали и другие исследования [37][38]. Ранее проведенное в Российской Федерации наблюдательное неинтервенционное ретроспективное исследование пациентов с АССЗ с использованием данных ЭМК пациентов показало и клиническое преимущество применения БА (АСК + магния гидроксид) перед КРА у пациентов с АССЗ [39]. Как сказано в экспертном заключении ESC: "Низкая биодоступность КРА и плохая абсорбция из среды с высоким рН тонкого кишечника может привести к неадекватному ингибированию тромбоцитов" [40]. То же положение содержится в актуальных клинических рекомендациях Минздрава России по стабильной ИБС: "Сниженная биодоступность кишечнорастворимых форм АСК и плохая абсорбция из среды с высоким рН тонкого кишечника может привести к неадекватному ингибированию тромбоцитов. Это актуально для пациентов с избыточной массой тела. Следует отдавать предпочтение простым формам АСК у пациентов с ИМТ >35 кг/м² или весом >120 кг" [8]. Последние (2025г) рекомендации ACC/AHA по лечению острого коронарного синдрома также подтверждают, что "современные данные свидетельствуют в пользу использования низкой дозы АСК без кишечнорастворимого покрытия (75-100 мг) для ежедневной поддерживающей терапии" [41]. Кроме того, по данным исследования Takada M, et al. (2014г) [29], риск появления гастрита, дуоденита, изъязвления слизистой желудочно-кишечного тракта и мелены был ниже в группе БА, чем в КРА как через 6, так и через 12 мес. Меньшее повреждающее действие БА может быть обусловлено как антацидным эффектом, когда небольшое количество нерастворимого антацида в составе препарата нейтрализует "добавленную" препаратом кислотность, так и ускорением всасывания АСК, в результате чего уменьшается время ее контакта со слизистой оболочкой желудка.

Таким образом, назначение БА признано предпочтительным для предотвращения ССО у больных с АССЗ.

Ограничения исследования. При проведении исследования источником данных являлись ЭМК, поэтому потенциальными ограничениями были:

1. Пропуски данных и некачественное заполнение экранных форм пользователями (ошибки ввода данных);
2. Часть данных в ЭМК представляют собой неструктурированные записи, и извлечение информации из неструктурированных данных ведет к повышению риска возникновения ошибок;
3. Отсутствие контроля за соблюдением пациентами рекомендаций по приему лекарственных препаратов;
4. Риск неполноты информации о пациентах, связанный с тем, что пациенты могут наблюдаться в нескольких амбулаторных медицинских организациях и поэтому иметь несколько ЭМК.

Однако исследователями были приняты меры, минимизирующие ущерб от этих ограничений:

1. Использование форматно-логического контроля для предотвращения поступления в базу данных платформы Webiomed некорректных значений;
2. Выполнение предобработки данных на начальном этапе проведения исследования.

Заключение

Терапия БА в сочетании с Аз/Аз+ХЛТ (Кардиомагнил^® 75 мг + Эдарби/Эдарби Кло^®) показала свою большую эффективность в плане предотвращения ССО по сравнению с терапией комбинацией КРА с другими блокаторами РААС и диуретиками в реальной клинической практике. Статистически значимо меньше было число 4-MACE, ИМ, ишемических инсультов и число смертей от любых причин у пациентов, принимающих БА 75 мг + Аз/Аз+ХЛТ по сравнению с принимающими КРА 100 мг + блокаторы РААС + диуретики.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке АО "Нижфарм". Мнение автора может не совпадать с мнением компании.