Безопасность догоспитального тромболизиса неиммуногенной стафилокиназой у 51021 пациента с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: данные ФРИДОМ-регистра

Среди болезней системы кровообращения инфаркт миокарда (ИМ) по-прежнему занимает лидирующее место в структуре причин смертности в Российской Федерации¹. Стандартом лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST (ОИМпST) является первичное чрескожное коронарное вмешательство (пЧКВ): его превосходство по эффективности и безопасности над другими стратегиями реперфузии было доказано в ряде исследований [1-4]. Однако первостепенное значение при оказании помощи пациентам с ОИМпST имеет время до восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии: преимущество чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) перед тромболитической терапией (ТЛТ) сохраняется лишь в первые 120 мин от момента постановки диагноза до введения проводника в инфаркт-связанную артерию [5]. Данная закономерность была подтверждена результатами одного из самых больших регистров ИМ NRMI (National Registry of Myocardial Infarction), включающего данные 192509 пациентов из 645 стационаров [6].

Несмотря на то, что количество сосудистых центров, оснащенных ангиографическими отделениями, прогрессивно увеличивается с каждым годом, обширные территории России, наличие множества отдаленных и труднодоступных населенных пунктов не позволяет в ряде случаев своевременно доставить пациента в "инвазивный" стационар. При невозможности выполнения пЧКВ в установленные сроки единственным альтернативным методом реперфузии миокарда у пациентов ОИМпST в настоящее время продолжает оставаться ТЛТ с последующим плановым или спасительным ЧКВ, так называемая фармакоинвазивная стратегия [7]. Догоспитальный тромболизис существенно улучшает результаты лечения: сокращение времени начала ТЛТ на 1 ч приводит к снижению смертности на 17% [8].

В 2012г Минздрав России зарегистрировал оригинальный тромболитический препарат Фортелизин^® (МНН/химическое наименование — рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы, производитель ООО "СупраГен") для лечения пациентов с ОИМпST. Стафилокиназа является уникальным тромболитическим препаратом с высокой биологической активностью и фибринолитическими свойствами [9]. Являясь активатором плазминогена, стафилокиназа реагирует с минимальным содержанием плазминогена и плазмина (3 ppm), локализованном на тромбе, образуя комплекс плазминоген-плазмин-стафилокиназа, обладающий выраженной фибринолитической активностью. Одновременно образующийся плазмин усиливает фибринолитическую активность стафилокиназы, а его избыток быстро инактивируется α₂-антиплазмином. При ингибировании комплекса плазмин-стафилокиназа α₂-антиплазмином высвобождается активная молекула стафилокиназы для последующих рециклов. Рециркуляция стафилокиназы позволяет снизить применяемую в клинических условиях дозу по сравнению с тканевыми активаторами плазминогена, и делает ее независимой от массы тела пациента [10].

Ингибирование комплекса плазмин-стафилокиназа в плазме происходит более чем в 100 раз быстрее, чем в тромбе, что делает стафилокиназу высокоселективной к фибрину и предотвращает системное образование плазмина из плазминогена [11]. Таким образом, риск кровотечений при использовании стафилокиназы ниже, чем при использовании других неселективных к фибрину тромболитиков. Расширенный кинетический анализ реакции стафилокиназы с плазмином показал, что ее каталитическая активность в 1000 раз выше, чем у алтеплазы [12].

Неиммуногенная стафилокиназа — это модифицированная рекомбинантная стафилокиназа с выполненной заменой аминокислот Lys₇₄, Glu₇₅ и Arg₇₇ на аланин. Установлено, что фибринолитическая активность неиммуногенной стафилокиназы на 40% выше, чем у молекулы нативной стафилокиназы [13]. Неиммуногенная стафилокиназа не приводит к образованию антистафилокиназных антител, способных полностью нейтрализовать ее действие при повторном введении [14].

В многоцентровом клиническом исследовании ФРИДОМ1 неиммуногенная стафилокиназа изучалась у пациентов с ОИМпST в сравнении с тенектеплазой. Были получены сопоставимые результаты восстановления коронарного кровотока по данным электрокардиографии (ЭКГ) и TIMI критериям [15][16].

Оценка безопасности и эффективности неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с ОИМпST в реальной клинической практике ранее была представлена в ряде наблюдательных исследований и клинических случаев [17-23]. Целью настоящего регистра являлась оценка безопасности реперфузионной терапии с использованием неиммуногенной стафилокиназы у широкого круга пациентов с ОИМпST в реальной клинической практике на догоспитальном этапе.

Материал и методы

ФРИДОМ-регистр — многоцентровое проспективное неинтервенционное наблюдательное исследование.

Описание регистра. Мониторинг безопасности применения неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с ОИМпST в реальной клинической практике ведется непрерывно с июня 2013г. С 01.06.2019 введена в работу интернет-платформа для онлайн внесения данных о пациентах и их обработки. Врачи-исследователи в профильных медицинских организациях (областные, республиканские, городские, районные клинические больницы, станции скорой медицинской помощи, территориальные центры медицины катастроф), назначаемые региональными координаторами исследования, главными специалистами по скорой медицинской помощи субъектов Российской Федерации (РФ), заполняли регистрационную форму, используя специальный логин и пароль. Стартовая страница позволяет исследователю добавить нового пациента, который получает идентификационный номер для последующего ввода дополнительных данных. Для включения в регистр все вводимые исходные данные должны были быть подтверждены исследователем. После заполнения карты пациента и сохранения данных она блокируется, и исследователь не имеет возможности исправлять данные.

В регистр последовательно включаются все пациенты с установленным диагнозом ОИМпST на основании критериев Четвертого универсального определения ИМ Европейского общества кардиологов [24], получившие реперфузионную терапию неиммуногенной стафилокиназой (Фортелизин^®, ООО "СупраГен", Россия) в дозе 15 мг болюсно или болюсно-инфузионно. Пациенты, имевшие противопоказания к назначению неиммуногенной стафилокиназы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, в дальнейшем были исключены из анализа.

ФРИДОМ-регистр был сосредоточен на сборе временных интервалов (времени от начала симптомов до медицинского контакта и выполнения тромболизиса), демографических данных пациентов, локализации инфаркта, классе сердечной недостаточности (СН) по Killip, подтверждении диагноза по данным ЭКГ, наличии у пациентов абсолютных и относительных противопоказаний, способе введения препарата. Критерием безопасности реперфузионной терапии являлась совокупность основных нежелательных сердечно-сосудистых и церебральных явлений (МАССЕ, major adverse cardiovascular cerebral events) — смерть от всех причин, кардиогенный шок, повторный ИМ, аритмия, увеличение СН, ишемический инсульт и внутричерепные кровоизлияния — в период госпитализации. Количество и тяжесть кровотечений определялись по классификации BARC [25]. Критерием эффективности реперфузионной терапии являлось восстановление коронарного кровотока по данным ЭКГ через 90 мин.

Соблюдение этических норм. ФРИДОМ-регистр был разработан на основе ведущих российских и международных регистров [26][27]. Исследование проводится в соответствии с нормами Хельсинкской декларации и Правилами надлежащей клинической практики.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился с использованием среды статистического анализа R (версия 4.2). Непрерывные переменные описаны средним и стандартным отклонением (M±SD) или медианой и квартилями (Med [ Q1; Q3]). Категориальные переменные представлены абсолютными и относительными частотами. Для сравнения непрерывных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни, для сравнения категориальных переменных использовался двусторонний точный тест Фишера. Уровень значимости был принят равным 0,05.

Работа выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021-2030гг) (№ 122030100170-5).

Результаты

В период с 01.06.2013 по 14.01.2025 в регистр было включено >51 тыс. пациентов с ОИМпST, которым был проведен тромболизис неиммуногенной стафилокиназой в дозе 15 мг внутривенно болюсно или болюсно-инфузионно.

Средний возраст включенных в регистр пациентов составил 64,5±12,1 лет, 17% (8673/51021) пациентов были старше 75 лет. Мужского пола были 70% (35459/51021) пациентов. Медиана времени от появления первых симптомов до проведения ТЛТ составила 220 (60-620) мин. Основные характеристики пациентов, принявших участие в мониторинге применения неиммуногенной стафилокиназы при ОИМпST, представлены в таблице 1.

96% (49031/51021) пациентов получили тромболизис неиммуногенной стафилокиназой на догоспитальном этапе.

По данным ЭКГ, реперфузия в течение 90 мин после проведения тромболизиса была достигнута у 74% (37806/51021) пациентов. У 33% (16888/51021) была проведена изолированная ТЛТ, у 67% (34133/51021) — фармакоинвазивная стратегия.

Смертность от всех причин составила 4,2% (2143/51021), из них на догоспитальном этапе — 1,2% (612/51021), в стационаре — 3,0% (1531/51021).

Количество больших кровотечений составило 1,1% (561/51021), внутричерепных кровоизлияний — 1,1% (547/51021). Количество малых кровотечений составило 3,2% (1633/51021).

На следующем этапе был проведен субанализ популяции пациентов, включенных в регистр в период с 01.06.2019 по 14.01.2025 после внедрения онлайн-платформы ФРИДОМ-регистр. После исключения из анализа 1512 пациентов с недостающими данными и 1224 пациентов, имевших противопоказания к проведению тромболизиса, 39282 пациента составили популяцию настоящего исследования (рис. 1).

В исследовании приняли участие 487 медицинских организаций в 72 субъектах РФ восьми федеральных округов. Медиана количества пациентов, включенных в одном центре, составила 30 (10-78) человек. 6 медицинских организаций включили в регистр более тысячи пациентов; 104 организации — более ста пациентов; 116 организаций — менее десяти пациентов. Медиана количества пациентов, включенных в одном субъекте РФ, составила 289 (105-823) человек. Наибольшее количество пациентов было включено в Краснодарском крае (3144), Нижегородской области (2567) и Республике Башкортостан (2368). 17 субъектов РФ включили в регистр более тысячи пациентов.

68% (26788/39282) были мужчинами, средний возраст пациентов составил 63,5±11,2 лет; 16% (6180/39282) были старше 75 лет (табл. 2). Медиана времени от возникновения симптомов инфаркта до первого медицинского контакта составила 207 (60-570) мин; медиана времени от первого медицинского контакта до ТЛТ — 15 (5-25) мин.

У 46% (17899/39282) пациентов был передний инфаркт, у 51% (20113/39282) — нижний инфаркт, 3% (1270/39282) пациентов — другой.

86% (33698/39282) пациентов имели СН I класса по Killip, 9% (3680/39282) — II класса, 3% (1166/39282) — III класса, 2% (738/39282) — IV класса.

ЧКВ было выполнено у 43% (17063/39282) пациентов, 76% из которых (12923/17063) в группе пациентов с реперфузией (плановое ЧКВ) и 24% (4140/17063) — у пациентов без реперфузии (спасительное ЧКВ).

Пациенты были разделены на две группы в зависимости от достижения реперфузии по данным ЭКГ через 90 мин. Характеристики пациентов представлены в таблице 2. Достоверных различий по демографическим, клиническим данным и временным интервалам между пациентами без реперфузии и с реперфузией не установлено.

Передний инфаркт отмечен у 45% пациентов в группе с реперфузией и у 46% пациентов в группе без реперфузии (р=0,94); нижний инфаркт — у 51% и 51% пациентов соответственно (р=1,00); другая локализация определена у 4% и 3% пациентов соответственно (р=0,94).

86% пациентов в группе с реперфузией и 86% пациентов в группе без реперфузии имели СН I класса по Killip (р=1,00); 1% и 2% пациентов, соответственно, имели СН IV класса (р=0,82).

Критерием безопасности реперфузионной терапии являлась совокупность основных нежелательных сердечно-сосудистых и церебральных явлений МАССЕ (табл. 3). В группе пациентов с реперфузией этот показатель составил 16% (4326/27132), у пациентов без реперфузии — 40% (4863/12150) (р=0,001). В целом показатель МАССЕ составил 23% (9189/39282).

Смертность на догоспитальном этапе во всей анализируемой популяции 2019-2025гг составила 1,2% (474/39282), при этом у пациентов без реперфузии она достигла 2,4% (292/12150), с реперфузией — 0,7% (182/27132) (р=0,12). Госпитальная летальность в целом по популяции составила 2,8% (1095/39282), при этом у пациентов без реперфузии — 5,8% (708/12150), с реперфузией — 1,4% (387/27132) (р=0,02). Общая смертность составила 4,0% (1569/39282), из которых 8,2% (1000/12150) — у пациентов без реперфузии и 2,1% (569/27132) — у пациентов с реперфузией (р<0,001).

Уровень больших кровотечений во всей популяции пациентов составил 1,2% (489/39282) и достоверно не различался между подгруппами с реперфузией и без нее (1,3% vs 1,2%; р=0,95); уровень малых кровотечений во всей популяции зарегистрирован на уровне 5,0% и также достоверно не различался между подгруппами (4,3% vs 6,7%; р=0,68).

Установлено, что в группе пациентов без реперфузии по сравнению с пациентами с реперфузией наибольший вклад в МАССЕ внесли аритмии (11,7% vs 4,7%, р=0,01), кардиогенный шок (8,7% vs 3,7%, р=0,01), утяжеление СН (7,5% vs 1,8%, р=0,001) и госпитальная летальность (5,8% vs 1,4%, р=0,02) — в группе пациентов с реперфузией количество данных явлений достоверно меньше (табл. 3).

В группе пациентов без реперфузии спасительное ЧКВ было выполнено 34% (4140/12150) пациентам; у 66% (8010/12150) пациентов проводилась медикаментозная терапия.

В таблице 4 представлены показатели безопасности ТЛТ у пациентов без реперфузии в зависимости от выполнения ЧКВ. Пациентам, у которых не была достигнута реперфузия в течение 90 мин после ТЛТ, было выполнено спасительное ЧКВ, что отразилось в снижении госпитальной летальности с 6,9% (549/8010) в группе без ЧКВ до 3,8% (159/4140) в группе с ЧКВ (р=0,02). Наряду с этим, в группе со спасительным ЧКВ был значительно выше уровень аритмий, чем в группе без ЧКВ (16,0% vs 9,6%, р=0,01). Таким образом, показатель МАССЕ у пациентов без реперфузии в зависимости от выполнения спасительного ЧКВ достоверно не различался за счет увеличения числа реперфузионных аритмий в группе спасительного ЧКВ (40% vs 41%, р=0,98).

Показатели МАССЕ и общей смертности (догоспитальной и госпитальной) были проанализированы по годам (рис. 2 А, Б). Отмечено, что в группе пациентов без реперфузии показатель МАССЕ в 2021г значимо превышает значения других лет: если среднее значение МАССЕ у таких пациентов составило 36±7% в год, то в 2021г оно достигло 93% (р<0,001), что, вероятно, могло быть обусловлено негативным влиянием пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). В свою очередь, значение МАССЕ в группе пациентов с реперфузией препаратом неиммуногенной стафилокиназы не имело выраженных колебаний по годам и в среднем составило 16±2% в год, что достоверно ниже МАССЕ в группе пациентов без реперфузии (р<0,001).

Среднегодовой уровень смертности пациентов с ОИМпST без реперфузии в период с 2019 по 2025гг составил 8,8±2,7%; с исключением 2021 года, когда он достиг 14% (р<0,01), его значение снижается до 7,7±0,6%. В группе пациентов с реперфузией уровень смертности был достоверно ниже и составил 2,3±0,8% в год (р<0,01). Это позволяет предположить, что у пациентов с реперфузией COVID-19 не влияет на развитие основных сердечно-сосудистых и церебральных нежелательных явлений.

Обсуждение

В статье представлены результаты применения неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с ОИМпST в реальной клинической практике у 51021 пациента. Установлено, что количество пациентов с реперфузией по данным ЭКГ во ФРИДОМ-регистре сопоставимо с данными предшествующего регистра 2013-2019гг (74% vs 76%, р=0,65). Уровень смертности от всех причин (4% vs 5%, р=0,68), а также больших кровотечений (1,3% vs 1,1%, р=0,72) при применении неиммуногенной стафилокиназы также достоверно не отличался в сравнении с результатами, полученными при анализе 19243 пациентов. Таким образом, высокая безопасность и эффективность неиммуногенной стафилокиназы, установленная ранее в рандомизированных и наблюдательных исследованиях [15][21], подтверждается на более широком круге пациентов в реальной клинической практике.

Ранее оценка безопасности реперфузионной терапии проводилась по показателям госпитальной летальности и больших кровотечений. Во ФРИДОМ-регистре впервые в отечественной литературе безопасность неиммуногенной стафилокиназы оценивалась с использованием интегрального показателя МАССЕ, учитывающего совокупность нежелательных сердечно-сосудистых и церебральных явлений. Установлено, что уровень МАССЕ в группе пациентов с реперфузией был сопоставим с данными предшествующих клинических исследований неиммуногенной стафилокиназы и не имел выраженных колебаний по годам. У пациентов без реперфузии количество МАССЕ было существенно выше (р=0,001). Максимальная смертность зарегистрирована в группе пациентов без реперфузии и без ЧКВ (10,4%). Стоит отметить, что только трети пациентов без реперфузии было выполнено спасительное ЧКВ. Выполнение спасительного ЧКВ позволило снизить смертность в подгруппе пациентов без реперфузии до 4,2% (р=0,02).

Анализ данных регистра по годам выявил существенное превышение уровня смертности и МАССЕ в 2021г у пациентов без реперфузии. Данное обстоятельство, вероятно, обусловлено пиком пандемии COVID-19. Негативное влияние COVID-19 на выживаемость и развитие осложнений у пациентов ОИМпST ранее оценивалось в ряде регистров. Сообщается о двукратном росте госпитальной летальности пациентов с ОИМпST с COVID-19 после реперфузионной терапии в сравнении с пациентами без COVID-19 (17,0% vs 9,5%, р=0,049) [28]. У пациентов с ОИМпST с пЧКВ, осложнённых COVID-19, зарегистрирован достоверно более высокий уровень госпитальной летальности (17,8% vs 9,1%, р<0,001), а также выявлена тенденция к увеличению частоты кардиогенного шока и прогрессирования дыхательной недостаточности [29].

Установлено, что у пациентов с ОИМпST и COVID-19 в сравнении с пациентами без COVID-19, которым выполнялось пЧКВ, достоверно выше уровень госпитальной летальности (23,8% vs 6,4%, p<0,001) и развития кардиогенного шока (14,2% vs 5,5%, p=0,023) [30]. Сообщается об увеличении количества больших кровотечений у пациентов с COVID-19 в сравнении с пациентами без COVID-19 (р=0,037) [31].

В 2025г были опубликованы результаты индийского регистра, в котором оценивалось влияние COVID-19 на ОИМпST у 41832 пациентов. Средний возраст пациентов составил 59,3±11,2 лет, 78% пациентов были мужского пола. ТЛТ с применением тенектеплазы была выполнена у 34% пациентов, первичное ЧКВ — у 31% пациентов. У 6% проводилось плановое ЧКВ после ТЛТ, у 7% пациентов выполнялось спасительное ЧКВ. Общая смертность составила 7,5% при том, что 35% пациентов получали только медикаментозное лечение [32]. Таким образом, влияние COVID-19 на прогноз лечения ОИМпST представляется многофакторной проблемой и требует дальнейшего изучения.

50% пациентов (19776/39282) в настоящем регистре получили препарат неиммуногенной стафилокиназы в течении первых трех часов от начала симптомов. По согласованному мнению экспертов, у пациентов с началом клиники ОИМпST <3 ч независимо от наличия или отсутствия ЧКВ, в качестве предпочтительной рекомендуется рассматривать именно фармакоинвазивную стратегию (Терещенко С. Н. и др., 2025). В этой связи, представляется целесообразным проведение дальнейшего исследования неиммуногенной стафилокиназы перед проведением ЧКВ в сравнении с первичным ЧКВ у пациентов с ОИМпST в течение 3 ч от начала симптомов.

В 2020г неиммуногенная стафилокиназа включена в одобренные научно-практическим советом Минздрава России Клинические рекомендации Российского кардиологического общества по ОИМпST и в Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. Приказом Минздрава России № 612п от 10.06.2021 неиммуногенная стафилокиназа включена в стандарты лечения пациентов с ОИМпST.

Приказом Минздрава России № 1165н от 28.10.2020 препарат неиммуногенной стафилокиназы включен в обязательные требования к комплектации лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания скорой медицинской помощи. С 2015г и по настоящее время неиммуногенная стафилокиназа входит в "Перечень жизненно-необходимых и важнейших лекарственных препаратов", утвержденный распоряжением Правительства РФ. По данным регистра ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России, в настоящее время 36% пациентов с ОИМпST получают реперфузионную терапию с использованием неиммуногенной стафилокиназы, а на догоспитальном этапе этот показатель достигает 42% [33].

С 2020г неиммуногенная стафилокиназа применяется у пациентов с ишемическим инсультом [34][35], с 2023г — для лечения массивной тромбоэмболии легочной артерии [36][37]. В 2024г неиммуногенная стафилокиназа включена в обновленные клинические рекомендации по лечению пациентов с ишемическим инсультом.

В настоящее время начато двойное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии промежуточно-высокого риска (разрешение Минздрава России № 106 от 21.03.2024, clinicaltrials.gov № NCT06362746) [38].

Проводится клиническое исследование неиммуногенной стафилокиназы при ее интраартериальном интратромбальном введении у пациентов с тромбозом артерий нижних конечностей в сравнении с хирургическими методами лечения ФОРАТ (разрешение Минздрава России № 184 от 18.03.2022, clinicaltrials.gov № NCT05372718) [39].

Ограничения исследования. К ограничениям представленных в настоящей статье результатов регистра можно отнести отсутствие регистрации заболеваемости COVID-19, что было связано с его запуском в 2019г до начала пандемии. Это затруднило анализ исходов реперфузионной терапии в данной подгруппе пациентов. Несмотря на то, что в соответствии с клиническими рекомендациями тромболизис является первым этапом оказания помощи пациентам с ОИМпST и далее все пациенты должны получать ЧКВ [5], в регистр могли быть не внесены все исходы по данным пациентам.

Заключение

Количество пациентов, добавляемых в регистр, прогрессивно растет: в период с 2013 по 2019гг было включено ~12 тыс. пациентов, в то время как с 2019 по 2025гг — >39 тыс. пациентов. Полученные в ходе настоящего регистра данные, несомненно, способствуют эффективному мониторингу проведения реперфузионной терапии ОИМпST с использованием неиммуногенной стафилокиназы, что повышает качество оказания медицинской помощи населению.

Благодарности. Авторы выражают благодарность персоналу медицинских организаций, принявшему участие в сборе данных и включении пациентов в регистр.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021-2030гг) (№ 122030100170-5).