Анализ предиктивной ценности электрокардиографических, эхокардиографических и гематологических показателей для прогнозирования "новой" фибрилляции предсердий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после чрескожного коронарного вмешательства

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее распространенных нарушений ритма сердца у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST). Впервые возникшая или "новая" ФП фиксируется у 6-21% больных ИМпST и ассоциируется прежде всего со значительным увеличением нежелательных сердечно-сосудистых событий и госпитальной летальности [1][2]. Широкая вариативность показателей распространенности этой формы ФП в различных исследованиях обусловлена клинико-демографическими особенностями анализируемых когорт, локализацией и тяжестью ИМпST, профилем и выраженностью коморбидной патологии, эффективностью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и другими факторами.

Развитие "новой" ФП в остром периоде ИМпST обусловлено реализацией комплекса патофизиологических механизмов, ключевыми из которых являются ишемия предсердий, их перегрузка, острое ремоделирование и нарушение электрической активности [3]. В ряде работ к электрокардиографическим (ЭКГ) предикторам этой формы ФП относили расширение зубца Р (>110 мс), его дисперсию, удлинение интервала PQ >200 мс или его укорочение <120 мс [4]. Прогностическими свойствами в отношении "новой" ФП обладают также эхокардиографические (ЭхоКГ) показатели дилатации левого предсердия, сниженной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), клапанной патологии [5]. В последние годы в качестве индикаторов воспалительного ответа, демонстрирующих его интенсивность, помимо изолированных показателей клинического анализа крови, все чаще используют различные варианты их соотношений, наиболее известными из которых являются нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (NLR), индексы системного иммунного воспаления (SII), системного воспалительного ответа (SIRI), совокупный системный индекс воспаления (AISI) и др. Некоторые из них в ряде исследований были представлены как предикторы жизнеугрожающих аритмий после ЧКВ, что подтверждает важную роль провоспалительных факторов в патогенезе данного осложнения [6]. ЧКВ является доминирующей стратегией реваскуляризации миокарда, эффективность которой оценивают по шкале TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). В патогенезе ФП, возникшей после ЧКВ, важное значение принадлежит ишемическим и реперфузионным факторам, интенсивность влияния которых на аритмогенез зависит от сроков и качества выполненной реваскуляризации [7]. Необходимо также отметить, что в настоящее время не разработаны общепринятые инструменты стратификации риска "новой" ФП у больных ИМпST, в т.ч. после ЧКВ [8]. Это обусловлено отсутствием надежных предикторов этого осложнения, что является поводом для более детальной оценки прогностической ценности инструментальных и лабораторных показателей, используемых в повседневной клинической практике.

Цель исследования состояла в сравнительной оценке предиктивного потенциала ЭКГ, ЭхоКГ и гематологических показателей для прогнозирования "новой" ФП у больных с ИМпST после ЧКВ.

Материал и методы

Данные. Проведено одноцентровое проспективное когортное исследование, в рамках которого анализировали данные 733 больных ИМпST (499 мужчин и 234 женщины) в возрасте от 23 до 97 лет с медианой (Me) 63 года и 95% доверительным интервалом (ДИ) [ 55; 71], поступивших в Региональный сосудистый центр ГБУЗ "Приморская краевая клиническая больница № 1" г. Владивостока с апреля 2024 по февраль 2025 гг. Критерии включения: пациенты с диагнозом ИМпST, которым было выполнено ЧКВ. Критерии исключения: пациенты с ИМпST, у которых фиксировалась любая форма ФП при поступлении в стационар или имеющая место в анамнезе. Было выделено 2 группы лиц, в первую из которых вошли 57 (7,8%) пациентов с впервые зарегистрированной ФП после выполнения ЧКВ, а во вторую — 676 (92,2%) больных без нарушения сердечного ритма. Наличие ФП подтверждали посредством непрерывного мониторинга ЭКГ в отделении реанимации и интенсивной терапии и ежедневного ЭКГ-контроля в кардиологическом отделении. Всем пациентам в первые сутки нахождения в стационаре проведен забор венозной крови, выполнена ЭхоКГ.

Конечная точка исследования была представлена впервые возникшей ФП у больных ИМпST в форме категориального бинарного признака ("отсутствие" или "развитие"). Входные признаки — подгруппа потенциальных предикторов выражалась в форме непрерывных и категориальных переменных.

Статистический анализ. Для обработки и анализа данных использовали методы статистического анализа и машинного обучения. Первые включали тесты хи-квадрат, Фишера, Манна-Уитни, однофакторную логистическую регрессию (ОЛР). Вторые — многофакторную логистическую регрессию (МЛР), градиентный бустинг CatBoost и деревья решений, с по- мощью которых разрабатывали прогностические модели "новой" ФП. Показатели были представлены Me и их 95% ДИ, т.к. их распределение не соответствовало нормальному. Статистическая значимость подтверждалась значением p-value<0,05. Качество моделей оценивали по 3 метрикам: площадь под ROC-кривой (AUC), чувствительность (Sen) и специфичность (Sp). Метрики Sen и Sp определялись с учетом несбалансированности выборки по критерию равенства Sen и Sp (Sen ≈ Sp).

При построении моделей данные были разделены следующим образом: 80% — для обучения и кросс-валидации, которая проводилась методом стратифицированного KFold по 10 выборкам, и 20% — для заключительного тестирования. Разделение данных для обучения и заключительного тестирования повторялось случайным образом 100 раз, все метрики качества усредняли с вычислением 95% ДИ.

Дизайн исследования. Дизайн исследования включал 4 этапа. На первом из них проведен статистический анализ 38 показателей в группах сравнения. На втором этапе с помощью метода CatBoost разрабатывали прогностические модели ФП, используя показатели в непрерывной или дискретной форме. Отбор предикторов выполнялся пошаговым включением отдельных признаков в структуру моделей с последующей оценкой их метрик качества. При увеличении последних, включенный в модель показатель рассматривали как предиктор ФП. На третьем шаге с по- мощью деревьев решений определяли пороговые значения предикторов, выделенных на втором этапе, критериями отбора которых были максимальные уровни AUC при итоговом тестировании.

Показатели, значения которых отклонялись за пределы пороговых границ, относили к факторам риска ФП. Последние валидировали методом ОЛР, максимально увеличивая AUC. На четвертом этапе на основе МЛР были разработаны прогностические модели "новой" ФП с использованием предикторов в дихотомической форме. Анализ данных и разработка моделей выполнялись на языке Python.

Результаты

Межгрупповой анализ клинико-функциональных параметров показал, что статистически значимые различия имеют место у 19 из 38 показателей (табл. 1). Так, пациенты первой группы отличались более старшим возрастом, преобладанием лиц женского пола, значительным (в 2,75 раза) ростом госпитальной летальности и 2-кратным увеличением случаев тяжелой сердечной недостаточности (класс острой сердечной недостаточности (ОСН) по Т. Killip >2). При этом медианные значения индекса массы тела, систолического артериального давления, диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений и всех показателей ЭКГ не отличались между собой. По данным ЭхоКГ у больных ИМпST с впервые возникшей ФП после ЧКВ чаще фиксировались признаки митральной недостаточности 1-2 степени, более высокий уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА), конечно-систолический размер, увеличение медиально-латерального (La1) и верхне-нижнего (La2) размеров левого предсердия, медиально-латерального (Ra2) размера правого предсердия, более низкое значение ФВ ЛЖ. Среди 9 гематологических показателей, характеризующих выраженность системного воспалительного ответа на острую ишемию и некроз кардиомиоцитов, только тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (PLR) не имел линейной взаимосвязи с "новой" ФП (p-value=0,72). Остальные параметры этого пула демонстрировали статистически значимые различия в группах сравнения.

Предварительный анализ предиктивной ценности гематологических показателей, проведенный на 1 этапе исследования, показал, что более высокая статистическая значимость ассоциируется с нейтрофильно-эозинофильным индексом (NER) (p-value=0,000002), скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) (p-value=0,00023), нейтрофильно-базофильным индексом (NBR) (p-value=0,00093), SIRI (p-value=0,0013), моноцитарно-лимфоцитарным индексом (МLR) (p-value=0,0092), совокупным системным индексом воспаления (AISI) (p-value=0,023). Анализ качества реваскуляризации миокарда по критерию TIMI показал, что у пациентов с "новой" ФП признак неполного восстановления коронарной перфузии после ЧКВ (TIMI <3) фиксировался значительно чаще, чем у лиц без нарушения сердечного ритма (23% vs 9%, p-value=0,0013).

На втором этапе исследования предиктивный потенциал анализируемых факторов уточняли в процессе разработки прогностических моделей ФП, где все показатели использовались в непрерывной форме (табл. 2). Структура базовой модели включала комбинацию только гематологических показателей (NER, MLR, SIRI и СОЭ), т.к. при тестировании предсказательной ценности изолированных параметров ЭКГ, ЭхоКГ или их комплексов прогностическая точность моделей на их основе не соответствовала приемлемому уровню (AUC<0,7). Наилучшие показатели метрик качества были у модели 5, включающей помимо гематологических индикаторов показатели СДЛА, RR, PQ, возраст, TIMI и класс ОСН по Т. Killip (AUC=0,763; Sen=0,719; Sp=0,708).

На третьем этапе исследования с помощью деревьев решений и ОЛР у ранее отобранных предикторов, входящих в структуру лучшей модели (5), выделяли и валидировали пороговые значения, отклонение от которых повышало их прогностическую ценность и позволяло отнести к факторам риска ФП, развившейся после ЧКВ (табл. 3, рис. 1). Установлено, что наибольшая вероятность возникновения последней ассоциировалась с NER >48,7 усл.ед. (отношение шансов (ОШ) 7,1), класс ОСН по T. Killip >2 (ОШ 4,44), СОЭ >36 (ОШ 4), SIRI >5 усл.ед. (ОШ 3,8), MLR усл.ед. >0,256 (ОШ 3,2) и TIMI <3 (ОШ 3,1), СДЛА >33,5 мм рт.ст. (ОШ 2,96), длительностью RR <600 мс или RR >1200 мс (ОШ 2,7). Более чем 2-кратное увеличение риска послеоперационной ФП было связано с возрастом пациентов старше 66 лет (ОШ 2,56), верхне-нижними размерами правого (>5,2 см) и левого (>5,5 см) предсердий (ОШ 2,17).

На четвертом этапе исследования на основе МЛР были разработаны прогностические модели "новой" ФП, структура которых была представлена предикторами в категориальной форме (факторами риска) (табл. 4). Базовая модель (1), включающая только гематологические параметры (NER, SIRI и СОЭ), имела приемлемую точность прогноза (AUC=0,757). Последовательное расширение состава предикторов этой модели за счет показателей ЭхоКГ (СДЛА >33,5 мм рт.ст.), ЭКГ (PQ >200 мс, RR <600 мс или RR >1200 мс) позволило увеличить метрику AUC до 0,783 (модель 3). Наиболее высокий уровень AUC, соответствующий хорошей точности прогноза (AUC=0,806 — на тестовой выборке и 0,809 — на выборке для валидации), был достигнут в модели (6), при включении в ее структуру показателя возраста больных >66 лет, ангиографического критерия TIMI <3 и класса ОСН по Т. Killip >2 (рис. 2).

Обсуждение

ФП относится к наиболее распространенным вариантам нарушений сердечного ритма при ИМ. Её клиническое значение определяется ухудшением прогноза ближайших и отдаленных результатов реваскуляризации миокарда и возрастающим риском госпитальной летальности [9]. Выделяют две основных формы ФП, ассоциированные с ИМ: хроническую, предшествующую его развитию и впервые возникшую или "новую" ФП, доля которой может достигать 70% [3]. К подтипам "новой" ФП относят варианты ее развития в периоды до или после реваскуляризации миокарда, выделение которых может быть полезным для более точной оценки инициирующих ее факторов и патофизиологических механизмов [10]. Реперфузионные аритмии, связанные с ЧКВ, имеют место у 11% больных ИМпST и могут быть проявлениями как успешного восстановления коронарного кровотока, так и продолжающегося ишемического повреждения кардиомиоцитов [11]. Многообразие и сложность причинно-следственных взаимосвязей различных патогенетических факторов "новой" ФП являются препятствием для разработки универсального прогностического инструмента, позволяющего стратифицировать риск развития данного осложнения после ЧКВ [9]. Вместе с тем интерес к решению данной задачи иллюстрируется многочисленными публикациями, связанными с поиском надежных предикторов ФП [5][8][9]. К последним чаще всего относят высокий класс ОСН по Т. Killip, пожилой или старческий возраст больных, увеличение размеров левого предсердия, ИМ в анамнезе, низкую ФВ ЛЖ, неуспешность реваскуляризации миокарда [8]. Одной из проблем этих исследований является недостаточная точность разработанных прогностических моделей, на что указывали значения AUC<0,7 [6]. В ряде работ авторы добивались приемлемой точности прогноза (AUC в диапазоне 0,7-0,79) [6][12]. В нашем исследовании сопоставимый результат (AUC=0,726-0,763) был получен уже при разработке моделей машинного обучения методом CatBoost на основе предикторов в непрерывной форме (табл. 2, модели 1-5). В ряде работ было показано, что категоризация непрерывных переменных с определением их пороговых значений повышает качество прогноза за счет клинического обоснования предсказанной вероятности неблагоприятных событий [13]. Результаты настоящего исследования демонстрировали взаимо-связь "новой" ФП после ЧКВ с комплексом клинико-инструментальных и лабораторных показателей в категориальной форме, а построение на их основе моделей МЛР позволило не только повысить точность прогноза (AUC=0,806), но и расширить возможности для интерпретации генерируемых заключений. Необходимо отметить, что несмотря на невысокий уровень AUC изолированных факторов риска, их комбинация в многофакторной модели обеспечивала хорошее качество прогноза за счет взаимосвязанного и модифицирующего влияния на конечную точку.

Сравнительный анализ предиктивной ценности показателей ЭКГ, ЭхоКГ и индикаторов воспалительного ответа показал, что приемлемый результат прогноза могла обеспечить только комбинация гематологических маркеров как в непрерывной (AUC=0,726), так и в категориальной (AUC=0,757) формах. При этом более заметными предсказательными свойствами обладали NER >48,7 усл.ед. (ОШ 7,1), СОЭ >36 мм/ч (ОШ 4) и SIRI >5 (ОШ 3,8). В ряде исследований была доказана информативность SIRI как индикатора воспалительного ответа, обладающего предиктивным потенциалом для решения прогностических задач при различных заболеваниях, в т.ч. инфаркта миокарда [14]. При этом NER в качестве прогностического маркера упоминается значительно реже, несмотря на доказанное значение эозинопении и нейтрофильного лейкоцитоза как маркеров неблагоприятных клинических событий [6]. Установлено, что качество восстановления коронарного кровотока после ЧКВ тесно связано с вероятностью развития ФП. Неуспешность ЧКВ или проявления реперфузионного синдрома миокарда усиливают процессы его повреждения, стимулируя ремоделирование и электрическую нестабильность предсердий [15]. В нашем исследовании включение в структуру модели (5) критерия TIMI <3 повышало точность прогноза (табл. 4). Клинические признаки нарастающей левожелудочковой недостаточности при ИМпST являются классическим предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, риск развития которых чаще всего стратифицируется по шкале GRACE. В нашей работе на этапе категоризации анализируемых факторов класс ОСН по Т. Killip >2 ассоциировался с высокой вероятностью "новой" ФП после ЧКВ (ОШ 4,44). Расширение спектра предикторов модели (6) за счет этого показателя увеличивало метрику AUC. Среди ЭКГ параметров прогностическими свойствами в отношении "новой" ФП после ЧКВ обладали только два показателя: PQ >200 мс и 600 мс< RR >1200 мс. Реализация их предиктивного потенциала обеспечивалась при комбинации с гематологическими показателями и СДЛА >33,5 мм рт.ст. в модели (3) (AUC=0,783). Категориальный признак СДЛА был единственным ЭхоКГ-параметром, имеющим прогностический ресурс для оценки вероятности развития "новой" ФП.

Ограничения исследования. Ограничения исследования связаны с его одноцентровым характером, необходимостью увеличения выборки больных, валидации моделей на когортах больных ИМпST из других лечебных учреждений.

Заключение

Прогнозирование "новой ФП" у больных ИМпSТ после ЧКВ остается актуальной задачей кардиологической практики ввиду ее высокой распространенности и возрастающего риска госпитальной летальности. В нашем исследовании "новая ФП" фиксировалась у 7,8% больных, а госпитальная летальность в этой группе была почти в 3 раза выше, чем среди больных без нарушений сердечного ритма. Сравнительный анализ ЭКГ, ЭхоКГ, гематологических и клинических показателей демонстрировал, что наиболее высоким предиктивным потенциалом обладают NER >48,7 усл.ед. (ОШ 7,1), класс ОСН по Killip >2 (ОШ 4,44), СОЭ >36 мм/ч (ОШ 4) и SIRI >5 усл.ед. (ОШ 3,8). Лучшая прогностическая модель "новой" ФП после ЧКВ (AUC=0,806) имела в своей структуре 9 предикторов: NER >48,7 усл.ед., SIRI >5 усл.ед., СОЭ >36 мм/ч, PQ >200 мс, 600 мс< RR >1200 мс, СДЛА >33,5 мм рт.ст., возраст >66 лет, TIMI <3 и класс ОСН Т. Killip >2.