Оценка эффективности затрат на предотвращение сердечно-сосудистой смерти и достижение целевого показателя "снижение смертности населения от болезней системы кровообращения" государственной программы "Развитие здравоохранения" при применении препаратов класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа в составе лекарственной терапии хронической болезни почек у пациентов с резистентной артериальной гипертензией

Хроническая болезнь почек (ХБП) является прогрессирующим заболеванием, для которого характерно снижение или полное прекращение выделительной функции почек на протяжении ≥3 месяцев ¹.

Распространенность ХБП составляет от 12% до 18% от всей популяции и сопоставима с такими заболеваниями, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность. В Российской Федерации (РФ) ХБП страдают ~19 млн человек (13,4% населения), при этом снижение функции почек наблюдается у 36% лиц в возрасте старше 60 лет, у лиц трудоспособного возраста снижение функции отмечается в 16% случаев, а при наличии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) его частота возрастает до 26%¹. В частности, артериальная гипертензия (АГ) является одной из частых причин развития ХБП¹. При этом отмечается и обратная связь — у пациентов с ХБП распространенность резистентной АГ может доходить до 30%, в то время как в общей популяции истинная резистентная АГ встречается не более, чем в 10% случаев [1].

Больные с ХБП в 10-20 раз чаще умирают от ССЗ [2]. ХБП часто приводит к полной потери функции почек, что требует дорогостоящей заместительной почечной терапии: диализа или пересадки почки. В настоящее время диализ проводится 60 тыс. российских пациентов, при общем числе нуждающихся — 100 тыс. в год. Ежегодно в РФ проводится 1500 операций по пересадке почки, при общей потребности в 20 тыс. операций в год. Социально-экономическое бремя ХБП, по оценке 2014г, составляет 451 млрд руб. [3]. В данной работе подчеркивается, что основой ущерб в разрезе всей популяции пациентов с ХБП связан с заболеваниями на ранних стадиях, причем значительный вклад в структуру высокого бремени ХБП вносит развитие осложнений — сопутствующих хронических заболеваний сердечно-сосудистой и нервной системы: инфаркта, АГ и инсульта [4].

Таким образом, только АГ и ХБП являются причиной суммарных экономических потерь от 1 до 1,3 триллион рублей ежегодно, вызывая взаимный отрицательный эффект на прогрессирование каждого из заболеваний и ускоренное развитие осложнений [5].

Пациенты с АГ и ХБП в настоящее время не обеспечиваются льготными лекарственными средствами на амбулаторном этапе. Но именно амбулаторное лечение обоих патологий имеет решающее значение с точки зрения предотвращения или значительного замедления развития осложнений.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2) хорошо зарекомендовали себя при лечении сахарного диабета 2 типа, у некоторых препаратов данного класса отмечены существенные положительные эффекты в отношении хронической сердечной недостаточности и ХБП [6-9]. Согласно результатам исследования DAPA-CKD, где 96% пациентов страдали АГ, дапаглифлозин снижал риски развития почечных и сердечно-сосудистых осложнений, а также снижал общую смертность среди пациентов с диабетической и недиабетической ХБП [6][10].

Таким образом, описанное выше бремя ХБП и АГ делает необходимым проведение клинико-экономической оценки влияния препаратов класса иНГЛТ2 для лечения ХБП на улучшение показателей смертности в коморбидной когорте с резистентной АГ в условиях РФ.

Цель исследования: оценка эффективности затрат на предотвращение сердечно-сосудистой смерти (ССС) и достижения целевого показателя "снижение смертности населения от болезней системы кровообращения (БСК)" государственной программы (ГП) "Развитие здравоохранения" при применении препаратов класса иНГЛТ2 для лечения ХБП у пациентов с резистентной АГ.

Методология исследования

Общая характеристика исследования и определение численности целевой популяции пациентов

Для оценки влияния применения препаратов группы иНГЛТ2 на сердечно-сосудистую смертность был проведен литературный поиск, в рамках которого был обнаружен ряд сетевых метаанализов, показавших сопоставимые данные по снижению риска ССС на терапии препаратами группы иНГЛТ2. Так, в сетевом метаанализе Reyes-Farias CI, et al. отношение рисков (ОР) наступления ССС в случае применения препаратов класса иНГЛТ2 составило 0,86 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,81-0,91) [11], в сетевых метаанализах Patel S, et al. и Chen X, et al. ОР наступления ССС также составило 0,86 (95% ДИ: 0,81-0,92) [7][8]. В настоящей работе был использован метаанализ Reyes-Farias CI, et al. [11], который отличался от прочих найденных источников информации о клинической эффективности тем, что включал в себя результаты применения иНГЛТ2 не только в клинических испытаниях, изучающих ХБП, но и другие исследования иНГЛТ2, где пациенты с ХБП также были представлены. Допускалось, что вышеописанный дизайн выполнения метаанализа является наиболее оптимальным для решаемых задач в рамках данного исследования.

Вероятность наступления ССС, равно как и смерти от любой причины, зависит от стадии ХБП [9][12]. В исследованиях, на основании которых была проведена оценка влияния препаратов группы иНГЛТ2 на показатели вероятности ССС, наиболее многочисленной популяцией являлись пациенты 3-4 стадии ХБП: DAPA CKD — 87%; EMPA KIDNEY — 78%; СREDENCE — 60% [6][13][14], поэтому в настоящей работе были исключены пациенты на 1-2-й и 5-й стадий ХБП, что являлось допущением исследования.

В качестве целевой популяции исследования были выбраны российские пациенты с коморбидной патологией, включающей ХБП и резистентную АГ. Согласно данным, представленным в исследовании Котенко О. Н. и др. [15], распространенность ХБП в зарегистрированной популяции РФ составляет 1,6%. Исходя из численности постоянного населения РФ на 1 января 2024г ², расчетное количество пациентов с ХБП достигает 2338413 человек.

Для анализа распределения пациентов по стадиям ХБП были использованы данные из работы Котенко О. Н. и др. (табл. 1) [15]. При этом пациенты с ХБП стадий 3а и 3b были объединены в одну группу — ХБП 3 стадии. В результате, численность пациентов с ХБП 3-4 стадии составила 1068655 человек.

Согласно исследованию Thomas G, et al. [16], доля пациентов с резистентной АГ среди больных ХБП варьируется в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ): при СКФ <30 мл/мин/1,73 м² она составляет 54,2%, а при СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м² — 39,4%. Применив эти показатели к рассчитанной численности пациентов с ХБП 3-4 стадии, было установлено, что количество пациентов с ХБП 3-4 стадии и резистентной АГ составляет 526606 человек.

В настоящей работе, принимая в расчет, что экстраполяция данных регистра может приводить к завышенной оценке численности пациентов в реальной практике, а также невозможность единомоментно включить всю популяцию пациентов в новую программу лекарственного обеспечения, было сделано консервативное допущение о том, что численность целевых пациентов с ХБП 3-й и 4-й стадии, которым назначение терапии препаратами иНГЛТ2 могло принести дополнительную пользу, составит половину от расчетной, а именно 205002 и 58301 человек, соответственно (суммарно — 263303).

Аналогичным образом в данной работе проводился расчет целевой популяций пациентов c ХБП 3-4 стадии, которым может быть показана терапия препаратами класса иНГЛТ2 в каждом отдельном регионе РФ. При этом количество пациентов вычислено исходя из общей популяции пациентов пропорционально населению региона на 1 января 2024г².

Расчет достижения целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" при применении различных видов терапии

На момент написания статьи в рамках ГП "Развитие здравоохранения" известен был только целевой показатель смертности населения от БСК к 2030г — 450 смертей от БСК на 100 тыс. населения ³. Для расчета целевых показателей национального проекта "Развитие здравоохранения" в промежуточные годы была использована методология, описанная в работе Журавлева М. В. и др. [17]. Основываясь на данных о численности постоянного населения в РФ на 1 января 2024г² и целевых показателей национального проекта "Развитие здравоохранения" "снижение смертности населения от БСК" на 2025г³, рассчитывались абсолютные значения целевых показателей по снижению смертности от БСК за 2025г.

Была разработана модель Маркова, позволяющая оценить вероятность наступления ССС, смерти от любой причины, а также понесенные затраты на лекарственную терапию среди пациентов с АГ и ХБП 3-4 стадии. Длительность цикла в модели составила 1/4 месяца (365,25/48=7,6 дня). Ввиду отсутствия релевантных российских данных, вероятности наступления ССС и смерти от любой причины в течение одного цикла модели Маркова в зависимости от стадии ХБП были рассчитаны на основании результатов обсервационного когортного исследования первичной медицинской помощи в Дании в 2001-2015гг, включавшего 171133 пациента [9]. В исследовании оценивалось количество случаев ССС и смерти от любой причины в зависимости от стадии ХБП за 100 пациенто-лет. Исходя из предположения равномерной смертности на всем временном промежутке было рассчитано количество смертей в течение 1 цикла модели Маркова. После чего была рассчитана вероятность наступления смерти в течение одного цикла по формуле:

p = 1 – e^-r (формула 1),

где p — вероятность наступления события за 1 цикл Маркова, r — частота наступления событий за 1 цикл Маркова.

Результаты расчетов вероятности наступления ССС и смерти от любой причины в течение 1 цикла модели Маркова для пациентов, получающих стандартную терапию (СТ), представлены в таблице 2.

Вероятность наступления ССС и смерти от любой причины среди пациентов с ХБП, получающих терапию препаратами группы иНГЛТ2, была рассчитана, как уже описывалось выше, на основании сетевого метаанализа Reyes-Farias CI, et al., согласно которому ОР для наступления ССС и смерти от любой причины составило 0,86 (95% ДИ: 0,81-0,91) и 0,87 (95% ДИ: 0,79-0,94) [11]. Вероятность наступления ССС и смерти от любой причины в течение 1 цикла модели Маркова для пациентов, получающих терапию препаратами класса иНГЛТ2 в добавлении к СТ, приведена в таблице 3.

Величина затрат на терапию препаратами класса иНГЛТ2 рассчитывалась только для препаратов, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, имеющих зарегистрированное показание ХБП и разрешенных к реализации на территории РФ на дату написания статьи (25.11.2024), это были только оригинальные дапаглифлозин и эмпаглифлозин. При этом отпускные цены на препараты дапаглифлозин и эмпаглифлозин рассчитывались с учетом НДС 10% (табл. 4). Допускалось, что оба препарата будут назначаться с одинаковой вероятностью. Средневзвешенные затраты на 1 цикл терапии препаратами класса иНГЛТ2 (7,6 дня) составили 645,37 руб. (табл. 4). Расчет затрат на СТ не производился, т. к. она присутствует и в текущей практике терапии пациентов с ХБП и в предполагаемой в случае применения препаратов иНГЛТ2 и не влияет на результаты исследования.

Количество ССС, которые возможно предотвратить при применении препаратов класса иНГЛТ2 в дополнение к СТ ХБП, а также необходимые для этого затраты на препараты иНГЛТ2, рассчитывали исходя из разности вероятностей наступления ССС и смерти от любой причины в конце цикла в случае применения СТ и СТ с применением иНГЛТ2 (СТ+иНГЛТ2).

Количество смертей, которые возможно дополнительно предотвратить при добавлении дапаглифлозина или эмпаглифлозина к СТ, рассчитывалось по формуле:

D = Ó^N_j=1 P*(HSt_j – HCd_j),

где D — количество дополнительно предотвращенных смертей, N — рассматриваемый временной горизонт моделирования в количестве циклов, P — количество взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом ХБП 3-4 стадии, которым показана терапия препаратами класса иНГЛТ2, HSt_j — вероятность наступления смерти от ССЗ при СТ в j-й цикл согласно параметрической модели, HCd_j — вероятность наступления смерти от ССЗ при терапии препаратами класса иНГЛТ2 в дополнение к СТ в j-й цикл согласно модели Маркова.

Влияние применения препаратов сравнения на достижение целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" рассчитывалось как доля смертей, которые возможно предотвратить при применении препаратов класса иНГЛТ2 в дополнение к СТ, по отношению к общему количеству смертей от БСК, которые необходимо предотвратить для выполнения целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" в отчетном году.

Далее рассчитывалась величина затрат, необходимая для предотвращения одной ССС, а также затраты, необходимые для достижения 1% целевого показателя по снижению смертности от БСК в целом по стране и отдельно в каждом регионе.

Исследование выполнено без участия пациентов, на основании литературных данных, практика информированного согласия пациентов в данном случае неприменима, одобрения этического комитета не требуется.

Результаты

Затраты, необходимые на обеспечение терапии ХБП у пациентов с резистентной АГ, которым показана терапия препаратами группы НГЛТ2 (263303 пациента), в 2025г оказались равными 7,6 млрд руб. При этом применение СТ с препаратами иНГЛТ2 у целевой группы пациентов позволит уже в первый год предотвратить 2258 случаев ССС, что обеспечит достижение целевого показателя "снижение смертности от БСК" ГП "Развитие здравоохранения" на 10,6% (табл. 5). Аналогично были рассчитаны необходимые затраты и влияние применения терапии препаратами класса иНГЛТ2 на достижение целевого показателя "снижение смертности от БСК" в каждом отдельном регионе РФ (табл. 6).

Исходя из затрат, необходимых для обеспечения всех пациентов с ХБП и коморбидной резистентной АГ, которым может быть показана терапия препаратами группы иНГЛТ2 в 2025г, а также количества предотвращённых случаев смерти, величина затрат, необходимых для предотвращения 1 случая ССС и смерти от любой причины, составила 3,36 млн руб. и 1,60 млн руб., соответственно.

Соотношение дополнительных затраты к добавленным годам жизни составило 2,49 млн руб., что не превышает 3-кратное значение ВВП на душу населения (3,51 млн руб.) ⁴ и говорит об экономической целесообразности расширения практики применения препаратов класса НГЛТ2 для терапии ХБП у пациентов с резистентной АГ. Полученные результаты одинаково применимы как в стране в целом, так и к отдельным регионам.

Полученные в данном исследовании результаты могут быть интересны в сравнительной перспективе с таковыми, полученными в анализе Мухротовой П. А. и др. [18], где оценивалась целесообразность включения препаратов группы ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9, алирокумаб, эволокумаб) в перечень для амбулаторного обеспечения пациентов после перенесенного сердечно-сосудистого события. Так, в их исследовании дополнительные затраты за 1 добавленный год жизни составили 5,47 млн руб., а затраты для предотвращения 1 случая ССС — 49,9 млн руб., что существенно превышает значения, полученные в нашем исследовании. Однако сравнительная трактовка результатов требует осторожности ввиду различий горизонтов анализа, структуры затрат и других методологических особенностей исследований.

Таким образом, учитывая вышесказанное, представляется целесообразным максимально широкое применение дапаглифлозина или эмпаглифлозина для терапии ХБП у коморбидных с резистентной АГ.

Ограничения исследования. В исследовании использовались результаты иностранных клинических исследований, потому в работе сделано допущение что российская популяция пациентов соответствует таковой в клинических исследованиях.

Во-вторых, в силу отсутствия в открытом доступе данных реальной клинической практики в РФ о ССС в зависимости от стадии ХБП в работе были использованы результаты данных реальной практики в Дании.

В-третьих, в работе было сделано допущение о равном ОР снижения смертности при назначении терапии препаратами класса иНГЛТ2 для различных стадий ХБП.

Также, исходя из отсутствия данных для пациентов с ХБП и коморбидной резистентной АГ, допускалось, что эффективность препаратов класса иНГЛТ2 в смешанной группе пациентов из используемого в качестве источника эффективности метаанализа является сопоставимой.

Данные допущения могут оказать определённое влияние на количественные результаты настоящего исследования, но качественные выводы находятся вне их влияния.

Заключение

Применение препаратов класса иНГЛТ2 (дапаглифлозин или эмпаглифлозин) для терапии коморбидных пациентов с ХБП и резистентной АГ работоспособного возраста в 2025г позволит предотвратить 2258 случаев ССС, что обеспечит достижение целевого показателя "снижение смертности от БСК" ГП "Развитие здравоохранения" на 10,6%. Кроме того, применение дапаглифлозина или эмпаглифлозина позволит дополнительно предотвратить 4748 случаев смерти от всех причин. Затраты на предотвращение 1 случая ССС и смерти от любой причины равны 3,36 млн руб. и 1,60 млн руб. Соотношение дополнительных затрат к добавленным годам жизни составило 2,49 млн руб., что не превышает 3-кратное значение ВВП на душу населения (3,51 млн руб.). Таким образом, применение дапаглифлозина или эмпаглифлозина для лечения пациентов с ХБП и резистентной АГ является экономически целесообразным и может быть рекомендовано для применения в условиях российской системы здравоохранения.

Отношения и деятельность. Публикация результатов исследования при поддержке компании АстраЗенека Фармасьютикалз. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.