Перспективы фармако-инвазивной стратегии при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST в Российской Федерации

В 2023г были опубликованы новые клинические рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по лечению острого коронарного синдрома [1]. В соответствии с ними в лечении пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) по-прежнему действует парадигма первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) как предпочтительной стратегии реперфузии при условии, что оно может быть выполнено в течение 120 мин после постановки диагноза. Своевременное проведение реваскуляризации способствует сохранению функции левого желудочка, минимизируя повреждение миокарда, что в последующем снижает инвалидизацию и смертность. При этом пЧКВ обладает несомненным преимуществом, поскольку осуществляется прямое воздействие на инфаркт-связанную артерию под контролем коронароангиографии. Однако существуют пациенты, у которых данный подход по ряду причин не может быть реализован в указанные сроки. В подобной ситуации рекомендуется фармако-инвазивная стратегия (ФИС), которая предполагает проведение тромболитической терапии (ТЛТ) и, соответственно, раннюю реперфузию на догоспитальном этапе, с последующим спасительным ЧКВ в случае неудачного фибринолиза или рутинную раннюю ангиографию с последующим ЧКВ (при необходимости) [2].

Поскольку время до реперфузии является определяющим моментом в прогнозе пациентов с ИМпST, насколько же в условиях Российской Федерации мы можем ориентироваться на пресловутые 120 мин? Настоящие и предшествующие рекомендации для определения стратегии пЧКВ с определением сроков проведения процедуры опираются на клинические исследования и метаанализы, выполненные >10 лет назад [3-8]. Более того, выбор приоритетного направления реваскуляризации базируется на сравнении либо инвазивного вмешательства, либо введения тромболитика [9][10]. Кроме того, медицинские работники должны руководствоваться так называемым временем первого медицинского контакта, а не временем начала боли, поскольку именно этот контакт сопровождается регистрацией электрокардиограммы (ЭКГ), которая и позволяет диагностировать ИМпST [1].

К настоящему времени концепция реперфузионного лечения претерпела в определенной степени "отрицательное развитие". Так, если обратиться к руководству ACC/AHA 2004г по ИМпST, то налицо инновационный на тот момент инструмент интегральной оценки соотношения пользы-риска от ТЛТ или ЧКВ: предлагалось оценивать риск смерти, связанной с ишемическими осложнениями, риск геморрагических осложнений, которые могут быть вызваны лечением, экспозицию клинических симптомов и доступность своевременного пЧКВ [11]. В клинических рекомендациях ACC/AHA 2013г подобный системный подход уже не рассматривался, внимание медицинского сообщества акцентировалось на давности клинических симптомов и времени задержки с пЧКВ для того, чтобы принять решение о выборе стратегии реперфузионного лечения [12]. В рекомендациях ESC 2012г предлагалось для больных с незначительной давностью ишемических симптомов (<3 ч) предпочитать ТЛТ как первый метод реперфузии в случаях, когда большая зона миокарда находится в зоне риска, а расчетное время "контакт-баллон" превышает 90 мин [13]. Однако уже в 2017г и далее в 2023г площадь миокарда в зоне риска и давность клинических симптомов, если она не превышает 12 ч, уже не рассматриваются экспертами как факторы, определяющие выбор стратегии реперфузии [1][14].

Доказательства эффективности ТЛТ как метода реперфузионной терапии наглядно представлены в метаанализе, продемонстрировавшем возможность предотвращения 30 (при проведении ТЛТ в первые 6 ч) или 20 (если ТЛТ проведена в сроки от 7 до 12 ч) летальных исходов на 1 тыс. пролеченных пациентов с ИМпST ценой четырёх дополнительных зарегистрированных инсультов на 1 тыс. пациентов (50% фатальных) [15]. С другой стороны, ранние исследования пЧКВ в сравнении с ТЛТ демонстрировали дополнительное снижение госпитальной летальности при ИМпST, ассоциированное с лучшим качеством восстановления кровотока в инфаркт-зависимой артерии. По сути дела, ФИС является попыткой объединить преимущества двух стратегий реперфузии, а именно раннее восстановление кровотока за счёт догоспитальной ТЛТ и его полноту за счёт последующего ЧКВ.

Попытки сравнить существующие стратегии пЧКВ и ФИС при ИМпST предпринимались неоднократно (CAPITAL-AMI, ASSENT-4 PCI, WEST, GRACIA-1, GRACIA-2, TRANSFER-AMI, NORDISTEMI, STREAM, STREAM-2) [16-24]. В каждом из этих исследований в качестве тромболитика использовалась тенектеплаза.

В ASSENT-4 PCI продемонстрированы наиболее разочаровывающие результаты: повышение госпитальной летальности, увеличение частоты первичной конечной точки в течение 90 дней и частоты инсультов в группе ФИС [17]. По современным представлениям исследование имеет много недостатков, в связи с чем его результаты неоднократно подвергались критике [25][26]. В частности, интервал между ТЛТ и ЧКВ оказался малым, поскольку большинству больных ТЛТ проводилась госпитально, нагрузочные дозы блокаторов P2Y_{12-рецепторов} использовались в обеих группах у 63% пациентов, ингибиторы GpIIb/IIIa в группе пЧКВ — 50%, в то время как в группе ФИС только в 10%, что могло послужить источником неудовлетворительных результатов ЧКВ и других ишемических событий. Самым важным на тот момент результатом этого исследования стал вывод, что в случае эффективности ТЛТ последующее ЧКВ должно выполняться не ранее, чем через 2 ч.

Наиболее масштабным проектом по сравнению пЧКВ и ФИС стало исследование STREAM [23]. Оно продемонстрировало сопоставимую эффективность двух стратегий у пациентов с ИМпST в первые 3 ч от начала клинической картины, у которых невозможно было выполнить пЧКВ в первые 60 мин после первого медицинского контакта. Суммарная частота смертей от любых причин, кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности (СН) и повторного инфаркта в течение 30 дней наблюдения составила 12,4% в фармакоинвазивной группе и 14,3% в группе пЧКВ (отношение рисков (ОР) 0,86; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,68-1,09; р=0,21). Кроме того, медиана времени до реперфузии составила 100 мин в группе тромболизиса и 178 мин в группе пЧКВ. При этом ранний тромболизис ассоциировался с незначительно повышенным риском внутричерепных кровотечений. Как в SТREAM, так в STREAM-2 была тенденция к меньшей частоте кардиогенного шока и СН в группе ФИС, что позволяет судить о сохранении миокарда [23][24].

Крупный метаанализ, включавший данные 31 рандомизированного клинического исследования (РКИ) (5006 пациентов, перенесших ТЛТ с последующим ранним рутинным ЧКВ), с помощью байесовской модели показал, что ФИС (интервал времени между ТЛТ и ЧКВ ≥2 ч) безопаснее и эффективнее, чем "облегченное" ЧКВ (интервал времени между ТЛТ и ЧКВ 2 ч) и ТЛТ. Любопытно, что число "больших" кровотечений при пЧКВ по данным метаанализа оказалось не меньше, чем при ТЛТ, а ФИС не ассоциировалась с увеличением числа инсультов и кровотечений в сравнении с ТЛТ [27]. Ещё один метаанализ исходов пЧКВ и ФИС (26597 пациентов из 5 РКИ и 12 наблюдательных исследований) не показал существенной разницы в краткосрочной смертности и частоте больших кровотечений в течение 30 дней [28]. Тем не менее пЧКВ снижало риск внутрибольничных крупных кровотечений, инсульта и внутричерепных кровотечений, однако увеличивало риск внутрибольничной и 30-дневной СН в комбинированном анализе РКИ и обсервационных исследований.

А что же происходит в реальной клинической практике? Авторы канадского регистра Vital Heart Response Registry исследовали 3287 из 5583 пациентов с ИМпST, участвовавших в Alberta Vital Heart Response Program, получивших фармакоинвазивное вмешательство с использованием тенектеплазы (апрель 2013г: половинная доза тенектеплазы применялась у догоспитальных пациентов ≥75 лет) или пЧКВ [29]. Первичной комбинированной конечной точкой считалась смерть от всех причин, застойная СН, кардиогенный шок и повторный ИМ в течение 1 года. ФИС была применена у 1805 пациентов (54,9%), пЧКВ выполнена 1482 пациентам (45,1%). Отмечалась более выраженная динамика сегмента ST после катетеризации/ЧКВ при ФИС по сравнению с пЧКВ (75,8% и 64,3%). Первичная комбинированная конечная точка была значительно ниже при ФИС (16,3% и 23,1%). Частота развития больших кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была сходной при ФИС и пЧКВ. На основании этих данных, в канадских рекомендациях 2019г по ведению пациентов с острым ИМпST указана возможность проведения ФИС как альтернативы пЧКВ при длительности симптомов <3 ч [30].

Анализ данных французского регистра FAST-MI показал, что у значительной части пациентов время проведения пЧКВ превышает рекомендованные сроки, в связи с чем эти пациенты имеют худшие результаты по сравнению с ФИС. В частности, пятилетняя выживаемость при ФИС (89,8%) была на 10% выше по сравнению с поздней пЧКВ (79,5%; скорректированное ОР 1,51; ДИ: 1,13-2,02) и аналогична своевременному пЧКВ (88,2%, скорректированное ОР 1,02; ДИ: 0,75-1,38) [31].

Интересные данные показали авторы Норвежского регистра инфаркта миокарда (NORMI) [32]. Среди пациентов, соответствующих критериям включения, 7238 (54%) подверглись своевременному пЧКВ, 1537 (11%) отсроченному пЧКВ (121-180 мин), 1012 (7%) позднему пЧКВ (>180 мин) и 2338 (17%) пациентов лечили с помощью ФИС. После медианного периода наблюдения в 2,5 года смертность оказалась выше в группе отсроченного пЧКВ (скорректированное ОР 1,3, 95% ДИ: 1,0-1,5) и в группе позднего пЧКВ (скорректированное ОР 1,4, 95% ДИ: 1,1-1,7) по сравнению с группой ФИС, но кровотечения были более частыми после ФИС. Таким образом, у пациентов с ИМпST, которым не было своевременно проведено ЧКВ, ФИС была связана с лучшей долгосрочной выживаемостью по сравнению с отсроченной/поздней пЧКВ.

Похожие результаты продемонстрировали авторы австралийского регистра [33]. Среди 2091 пациента с ИМпST 1077 (52%) перенесли пЧКВ (из них 68% своевременно, 32% поздно), а у 1014 (48%) была реализована ФИС (33% "спасительных" операций, 67% плановых). Смертность через 3 года составила 11,1% после пЧКВ (6,7% своевременная, 20,2% поздняя) и 6,2% после ФИС (9,4% при "спасительных" вмешательствах, 4,8% — при плановых) (р<0,01). Таким образом, показано преимущество ФИС по сравнению с пЧКВ в целом (поскольку концепция пЧКВ далеко не всегда реализуема в требуемые сроки), и даже при сравнении с пЧКВ, выполненным в правильные сроки, ФИС демонстрирует небольшой выигрыш.

Подобные пилотные исследования проводились и в нашей стране, однако интервал времени до проведения ЧКВ оказался слишком велик: 762 мин у пациентов с неэффективным тромболизисом и 1856 мин после эффективного тромболизиса (больные подвергались ЧКВ только при рецидивах болей и нестабильности состояния) [34]. В 2020-2022гг ФИС применялась в 20,9% случаев, при этом медиана времени от проведения догоспитальной ТЛТ до ЧКВ составила 190 мин [ 125; 393] [35].

Огромное значение для отдалённого прогноза имеет время проведения реваскуляризации. События после окклюзии артерии происходят драматически быстро. Через час погибает 50% миокарда в зоне ишемии, через 3 — почти 90%, таким образом, чтобы реперфузионная терапия была действительно эффективна, необходимо во что бы то ни стало стараться уложиться хотя бы в эти 3 ч [13]. Достичь желаемых 120 мин для проведения пЧКВ не всегда удаётся, учитывая обширность территории, сложности транспортировки в некоторых регионах в сосудистый центр, а также случаи несвоевременного обращения за медицинской помощью [35]. Так, по данным регистра РЕКОРД-3, медиана времени от начала симптомов до первого обращения составила 3,4 ч (1,0-16,8), от первого медицинского контакта до поступления в стационар — 1,5 ч (1,0-3,1) для обоих типов острого коронарного синдрома [36]. Более обнадёживающие результаты показало наблюдательное исследовании РЕГИОН-ИМ: медиана времени от появления первых симптомов до регистрации первой ЭКГ составила 150 мин [ 69; 519]. При этом, хотя 60,6% включенных пациентов получили пЧКВ, однако 42% из них было выполнено позднее пЧКВ [35]. Таким образом, данные реальной клинической практики подтверждают необходимость более широкого внедрения ФИС для лечения ИМпST.

В 2023г в рекомендациях ЕОК делается особый акцент на сокращение общего времени ишемии, однако практические алгоритмы принятия решения по выбору стратегии реперфузии не изменились [1]. Клинические рекомендации РКО, одобренные научно-практическим советом Минздрава России (2024г), также не претерпели в данном разделе существенных изменений [37]. Вместе с тем следует отметить, что учет времени начала болевого синдрома к моменту принятия решения о выборе реперфузионного лечения является критическим фактором общего времени ишемии и напрямую связан с результатами реперфузионной терапии. Опубликован консенсус Канадского сердечно-сосудистого общества с новой классификацией развития ИМ, согласно которой выделены 4 стадии: 1) абортивная; 2) стадия некроза без микрососудистой обструкции; 3) стадия некроза с микрососудистой обструкцией; 4) стадия геморрагического пропитывания некротической зоны. Особо подчеркивается, что переход от каждой более ранней стадии к следующей как минимум удваивает риск сердечно-сосудистых осложнений. Выделение абортивной фазы неслучайно. Предложены соответствующие критерии, особо подчеркивается, что в случае достижения минимального повреждения миокарда риск неблагоприятных событий остается минимальным на протяжении длительного времени [38].

Возникает вопрос, будет ли проведение догоспитальной ТЛТ полезным не только в случае, когда выполнение ЧКВ невозможно в течение 120 мин от постановки диагноза, но и в ситуации, когда есть реальный шанс уменьшить размер инфаркта, выполнив ТЛТ у пациентов с ультракороткой экспозицией клинических симптомов? Данный подход будет соответствовать концепции достижения абортивного (прерванного) течения ИМ, в т. ч. у пациентов, которым пЧКВ может быть проведена в течение 120 мин. Субанализ исследования CAPTIM [39] продемонстрировал неоспоримое преимущество ФИС над пЧКВ у пациентов с давностью симптомов <2 ч для снижения летальности, однако в данном протоколе выполнение ЧКВ после ТЛТ не было строго регламентировано, ургентная ангиопластика выполнена только 20% пациентов группы ТЛТ, общая частота ЧКВ в данной группе составила 42,6%. Субанализ исследования STREAM продемонстрировал значимо большую частоту прерванного течения ИМпST при использовании ФИС, при этом госпитальная летальность в группе пациентов с абортивным течением ИМ была существенно ниже [40]. В исследовании STREAM-2 при в целом нейтральном результате наблюдалось более чем 10-кратное снижение риска неблагоприятных событий в группе ФИС при давности симптомов <1 ч, однако уже в группе 1 — 2 ч наблюдались противоположные тенденции [24].

Как уже упоминалось, время начала терапии является одним из решающих факторов в дальнейшей судьбе пациента. Учитывая сложившиеся российские реалии, зачастую первый медицинский контакт осуществляется фельдшерской бригадой скорой помощи, поэтому важную роль для принятия решения о начале ТЛТ играет дистанционное консультирование специалистами [1]. На догоспитальном этапе было показано, что использование телемедицины для передачи ЭКГ сокращает время до реперфузии и, в конечном итоге, снижает смертность у пациентов с острым ИМ [41-43]. Очевидно, что до внедрения подобной практики сотрудники скорой помощи, к сожалению, совершали значительное количество ошибок по расшифровке ЭКГ, а следовательно, делали ТЛТ не по показаниям. Сейчас же любой специалист, находясь на вызове, может своевременно посоветоваться с квалифицированным врачом-кардиологом и принять правильное решение по началу реперфузии при остром ИМ.

Большие опасения вызывает риск кровотечений и необходимость намеренной задержки от проведения ТЛТ до выполнения ЧКВ в группе ФИС в случае, когда пЧКВ может быть проведена в относительно приемлемые сроки (от 60 до 120 мин), т. к. выполнение ЧКВ непосредственно после ТЛТ (концепция усиленного ЧКВ) после результатов ASSENT-4 считается неоправданным. Однако в данном исследовании, как уже было сказано выше, были допущены существенные ошибки в дизайне, кроме того, появление в арсенале врача новых тромболитических препаратов с коротким периодом полувыведения позволяет рассчитывать на существенно меньший риск как ишемических, так и геморрагических событий в группе ФИС [17][25][26]. Более того, в настоящее время в связи с тем, что лучевой доступ стал стандартом лечения, снизилась частота кровотечений из места пункции, возросла экономическая эффективность, а также снизился дискомфорт, испытываемый пациентом (по сравнению с трансфеморальным доступом) [44][45].

Результаты китайского исследования OPTIMA-5 (n=200) с применением оригинальной стафилокиназы показывают, что концепция выполнения ЧКВ в рамках не только ФИС, но и стратегии усиленного ЧКВ может рассматриваться как еще один инструмент уменьшения размера ИМ, дополнительного снижения риска развития СН и уменьшения летальности в сравнении со стандартным пЧКВ [46]. Заслуживает внимания наблюдаемая тенденция к снижению риска кровотечений в группе рекомбинантной стафилокиназы (1% vs 3%; p=0,62). Необходимо отметить, что авторы решили исследовать группу пациентов с давностью симптомов до 12 ч и ожидаемой задержкой ЧКВ <120 мин, при этом ТЛТ в данном РКИ выполнялась оригинальной рекомбинантной стафилокиназой в половинной дозе. Полученные результаты OPTIMA-5 позволили авторам запланировать крупное РКИ OPTIMA-6 (n=2260) с твердыми конечными точками в виде крупных сердечно-сосудистых событий (MACE) (смерть, реинфаркт, незапланированная реваскуляризация инфарктной артерии, СН или кардиогенный шок, желудочковая тахикардия) [47].

В связи со всем изложенным, возникает закономерный вопрос по выбору конкретного препарата для проведения ТЛТ. Учитывая долгий опыт клинических испытаний и практического использования, желательно, чтобы тромболитик позволял добиться быстрой и полной реперфузии, был удобен в применении, соответствовал всем требованиям по эффективности и безопасности, а также, учитывая современные реалии, был доступен и не зависел от экспорта [48]. При ФИС необходим временной интервал после ТЛТ до проведения ЧКВ. При этом средствами выбора в рекомендациях ЕОК значатся фибринспецифичные тенектеплаза, алтеплаза и ретеплаза [1]. Несомненным преимуществом нашей страны является наличие доступного отечественного препарата стафилокиназы, который обладает хорошим профилем эффективности и безопасности, отвечая требованиям о фибринспецифичности [49]. Так, в российском многоцентровом рандомизированном исследовании ФРИДОМ1 в рамках фармакоинвазивного подхода препарат стафилокиназы (Фортелизин^®) оказался не менее эффективным, чем тенектеплаза [49][50]. Несомненным достоинством терапии явилось отсутствие внутричерепных кровоизлияний в обеих группах, сопоставимое в каждой группе количество больших кровотечений, потребовавших переливания крови, в то время как малых кровотечений было достоверно меньше в группе Фортелизина^® — 3,7% и 10,5% (p<0,02).

С другой стороны, Фортелизин^® демонстрирует ряд очевидных преимуществ, в частности, возможность однократного болюсного использования и независимость дозы от массы тела [49]. Подобные особенности фармакодинамики и фармакокинетики исключительно удобны для ТЛТ на догоспитальном этапе, когда клинические рекомендации требуют начать введение препарата в течение 10 мин от постановки диагноза [1][2]. Кроме того, по данным анкетирования в одном из регионов Российской Федерации, хотя большинство пациентов (87,7%) и утверждали, что знают свою массу тела, однако только 58,9% смогли указать её точно [51]. В этой связи дозирование препарата по массе тела, как требуется при использовании тенектеплазы, чревато ошибками медицинского персонала при проведении догоспитального тромболизиса. Есть основания полагать, что применение Фортелизина® с ультракоротким периодом полувыведения и максимальной фибринселективностью позволит добиться восстановления коронарного кровотока без существенного дополнительного риска кровотечений.

Кроме того, благодаря высокой скорости нейтрализации комплекса стафилокиназы с плазмином в плазме по сравнению с тромбом, хороший фибринолитический эффект не связан со снижением уровня фибриногена крови, что позволяет проводить ЧКВ так быстро, как требуется, не выжидая требуемые в рекомендациях 2 ч, поскольку период полувыведения препарата составляет 5,77 мин [1][50][52].

Заключение

Таким образом, необходимо продолжать исследования, чтобы определить место ФИС в современных реалиях для оптимизации использования тромболизиса и улучшения прогноза у больных с ИМпST.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.