Антикоагулянтная терапия у пациентов с ишемическим инсультом и фибрилляцией предсердий (данные регистра отделений терапевтического профиля многопрофильных стационаров Северо-Кавказского Федерального округа)

Фибрилляция предсердий (ФП) одно из наиболее часто встречающихся заболеваний сердца в клинической практике. Считается, что распространенность ФП удвоится в течение следующих нескольких десятилетий вследствие старения населения, увеличения числа пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ФП (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение, сердечная недостаточность, синдром обструктивного апноэ сна, употребление алкоголя), активной диагностики ФП, а также в связи с появлением новых технологий для регистрации пароксизмов ФП [1].

Пациенты с ФП могут быть как полностью бессимптомными, так и страдать от множества проявлений заболевания и снижения качества жизни. К хорошо известным последствиям ФП относятся инсульт и сердечная недостаточность. Наличие ФП увеличивает риск развития ишемического инсульта (ИИ) пятикратно [2]. Тем не менее ФП может проявляться различными тромбоэмболическими событиями, в т. ч. субклиническим поражением головного мозга (возможная причина сосудистой деменции).

Назначение антикоагулянтной терапии (АКТ) является единственным подходом, который снижает риск тромбоэмболических событий у пациентов с ФП. Таким образом, АКТ должна быть назначена всем пациентам с риском тромбозов выше 0,6-1,0% в год (≥2 баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc). Следует принимать во внимание то, что АКТ снижает вероятность развития инсульта у пациентов с ФП, а не предотвращает его. Так, при анализе Швейцарского регистра ИИ у пациентов с ФП из 8179 пациентов, включенных в регистр, 18% (n=1486) принимали антагонисты витамина К и 20% (n=1634) прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) [3]. Подобные данные получены и в отечественном исследовании, из 516 пациентов с ИИ и ФП, госпитализированных в стационар, 101 больному (27%) проводилась АКТ [4].

Несмотря на доказанную эффективность АКТ в профилактике ИИ у пациентов с ФП, не все больные получают этот вид лечения. Согласно данным зарубежных регистров среди пациентов с высоким риском по шкале CHA₂DS₂-VASс (>2 баллов) антикоагулянты получали: 82,2% в регистре GLORIA-AF (2011-2014гг), 69% в GARFIELD-AF (2010-2016гг), 87% в ORBIT-AF (2010-2011гг и 2013-2016гг), 84,5% в EORP-AF (2013-2016гг) и 82,3% в PREFER in AF (2012-2013гг). По данным серии госпитальных регистров РЕКВАЗА (Курск, Тула, Москва), в которые было включено 2235 пациентов с ФП, АКТ была назначена 54% пациентов при выписке из стационара (набор в регистры происходил в 2012-2014гг, 20% больных был назначен варфарин) [5]. По данным нашего регистра (набор осуществлялся в 2018г) из 435 пациентов с показаниями к назначению АКТ, проходивших лечение в отделениях терапевтического профиля стационаров Северо-Кавказского федерального округа (СКФО), антикоагулянты были назначены 75,7% (n=331), а в соответствии с действующими клиническими рекомендациями 55,7% (n=243). В связи с тем, что в нашем регистре были пациенты из неврологических отделений (в т. ч. с геморрагической трансформацией ИИ) и небольшое количество данных об этой группе пациентов в отечественных публикация принято решение о выполнении данного субанализа.

Следует отметить, что подобные исследования населения, проживающего в СКФО, ранее не проводились, а исследуемая нами популяция обладает рядом особенностей. Во-первых, среди населения СКФО самая низкая в Российской Федерации (РФ) смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — 86,3 на 100 тыс. населения (2016г), подобные показатели характерны для высокоразвитых стран Европы и Азии (Испания — 98, Бельгия и Дания — 99, Франция — 84, Сингапур — 82, Южная Корея — 90 на 100 тыс. населения, соответственно). Во-вторых, ожидаемая продолжительность жизни в СКФО выше, чем в целом по РФ, 75,78 vs 72,73 лет, и сравнима с ожидаемой продолжительностью жизни в крупных городах РФ (Москва, Санкт-Петербург, Севастополь).

Материал и методы

Проведено открытое многоцентровое проспективное наблюдательное исследование применения антикоагулянтов у пациентов с неклапанной ФП, которые были госпитализированы в отделения терапевтического профиля многопрофильного стационара. Набор пациентов производился в период с января 2018г по декабрь 2018г в ГБУЗ Ставропольского края "Ставропольская краевая клиническая больница" и РКБ "Карачаево-Черкесская республиканская клиническая больница". Исследование одобрено локальным комитетом по этике. Подробности набора пациентов приведены в предыдущих публикациях по этому исследованию.

В данный субанализ выделены пациенты с диагнозом ФП, госпитализированные в неврологические отделения с ИИ. В историях болезни и выписках пациентов с ФП анализировались клинико-демографические показатели, сопутствующие заболевания, выполненное обследование, а также назначенная терапия. Отдельно оценивались показания к АКТ, исходы текущей госпитализации и рекомендации по антикоагулянтам при выписке из стационара.

Статистический анализ результатов проводился с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 23.0. Для оценки нормальности распределения данных был проведен тест Колмогорова-Смирнова. Для переменных с нормальным распределением данные представлены как среднее и стандартное отклонение, для переменных с непараметрическим распределением — в виде медианы с указанием интерквартильного интервала (значения 25 и 75 процентилей указаны в скобках). Основные характеристики групп сравнивались с использованием критерия χ² для порядковых переменных. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты

Было проанализировано 2667 историй болезни пациентов, госпитализированных в неврологическое отделение РКБ "Карачаево-Черкесская республиканская клиническая больница" в течение 2018г. В проанализированных историях болезни выявлено 169 пациентов с ФП, из них ИИ был причиной госпитализации у 118 пациентов.

В таблице 1 приведены клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование. Из 118 пациентов с острым инсультом, включенных в субанализ, у 18 (15,3%) произошла геморрагическая трансформация ИИ. Следует отметить, что у большей части больных (89,8% (n=106)) произошло повторное событие. При этом среди пациентов с повторным инсультом у 30,8% (n=28) ФП была зарегистрирована впервые.

На рисунках 1, 2 приведено распределение включенных в исследование пациентов по баллам по шкалам CHA₂DS₂VASс и HAS-BLED. У всех пациентов с ИИ и ФП были показания к назначению антикоагулянтов. Высокий риск кровотечений (HAS-BLED ≥3 баллов) был у 12 пациентов (10,2%), различий в течение инсульта (появление геморрагической трансформации ИИ) среди этих больных не было (рис. 3).

Лечение антикоагулянтами было назначено 78% пациентов с ИИ (n=92). Среди пациентов с ИИ без геморрагической трансформации АКТ была назначена в 80% (n=80) случаев. Чаще всего (92,5%) назначали ПОАК: из них 87,5% ингибиторы Xa фактора (n=70), только 6 пациентам был рекомендован варфарин. На рисунке 4 представлены антикоагулянты, которые назначались пациентам с ИИ без геморрагической трансформации и ФП. При анализе доз антикоагулянтов обращало на себя внимание, что половине пациентов были рекомендованы редуцированные дозы ПОАК (51,2%, n=41), преимущественно апиксабан в дозе 5 мг/сут. (85,4%, n=35). У 20 (48,8%) пациентов снижение дозы антикоагулянта было обоснованным, причинами были совместный приём этих препаратов с антиагрегантами (21,3%, n=17), анемия с уровнем гемоглобина <90 г/л (n=2) и возраст >80 лет для терапии дабигатраном (n=1). Двоим пациентам были назначены антикоагулянты в дозах, не используемых для лечения ФП (дабигатран 110 мг 1 раз/сут.; апиксабан 5 мг 1 раз/сут.). Таким образом, АКТ в соответствии с клиническими рекомендациями получали только 57 пациентов (57%) с ИИ и показаниями к АКТ.

Геморрагическая трансформация ИИ произошла у 18 пациентов, включенных в исследование. У 15 (83,3%) из них данный инсульт был повторным. Трети пациентов (n=6, 30%) с геморрагической трансформацией в течение года до острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) проводилась чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома, и эти пациенты получали тройную антитромботическую терапию на момент госпитализации по поводу ОНМК. Различий в частоте тройной антитромбоцитарной терапии между пациентами с геморрагической трансформацией ИИ и без неё не выявлено (p=0,21). В таблице 2 приведена характеристика пациентов с геморрагической трансформацией ИИ. АКТ назначена 66,7% (n=12) пациентов с геморрагической трансформацией ИИ. Чаще всего (91,7%) назначали ПОАК: из них 75% ингибиторы Xa фактора (n=9). На рисунке 5 представлены антикоагулянты, которые назначались пациентам с геморрагической трансформацией ИИ и ФП. При анализе доз антикоагулянтов обращало на себя внимание, что половине пациентов были рекомендованы редуцированные дозы ПОАК (50%, n=6). Одному пациенту назначен антикоагулянт в дозе, не используемой для лечения ФП (дабигатран 110 мг 1 раз/сут.).

В течение госпитализации умерло 5 пациентов (4,2%). Все пациенты умерли от ОНМК.

Обсуждение

АКТ является одним из краеугольных камней лечения ФП. В настоящее время в арсенале врачей есть достаточное количество препаратов для профилактики тромбоэмболических событий, что дает возможность персонализировать данный вид терапии. ИИ (кардиоэмболический подтип) является одним из главных осложнений ФП, на частоту развития которого можно воздействовать с помощью АКТ. По данным федеральной службы государственной статистики за последние 20 лет смертность от цереброваскулярных заболеваний в РФ снизилась с 318,6 на 100 тыс. населения (2000г) до 169,7 на 100 тыс. населения (2022г). В работе Муравьёвой А. А. и др. [6] показано, что с 2015 по 2022гг заболеваемость ИИ в РФ снизилась с 103,3 до 88,9 на 100 тыс. населения. Возможно, данная динамика хотя бы отчасти связана со снижением заболеваемости кардиоэмболическим инсультом у пациентов с ФП на фоне внедрения в клиническую практику ПОАК (с 2011г).

Важной находкой в нашем исследовании стало то, что у 30,8% пациентов с повторным ИИ была выявлена впервые ФП, что объясняет проведенный субанализ данного регистра. В нескольких российских исследованиях показано, что доля пациентов с впервые выявленной ФП составляет от 23,3% [7] до 33,1% [8] у пациентов с кардиоэмболическим подтипом ИИ. Среди пациентов с ИИ доля впервые выявленной ФП примерно такая же 23% [9]. В данных исследованиях не уточнялось был ли референсный инсульт первым или повторным. Нельзя утверждать, что среди 30% пациентов с повторным инсультом и впервые зарегистрированной ФП в нашем исследовании первый инсульт был кардиоэмболическим. Тем не менее в работах, посвященных поиску причины криптогенного ИИ, показано, что длительное мониторирование электрокардиограммы или использование устройств для записи электрокардиограммы позволяет выявить ФП у части больных [10].

В нашем исследовании все пациенты имели высокий риск тромбоэмболических осложнений ФП (оценка по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥3 балла) и показания к терапии антикоагулянтами. Риск кровотечений по шкале HAS-BLED был умеренным среди пациентов, включенных в исследование. У 15,3% произошла геморрагическая трансформация ИИ. Мы не выявили различий в риске кровотечений между пациентами с развившейся геморрагической трансформацией ИИ и без неё (p=0,652). Следует отметить, что в работе Ботовой С. Н. и др. [4] не было показано взаимосвязи между предшествующим приёмом антикоагулянтов и развитием геморрагической трансформации ИИ. Мы также не выявили различий в частоте приёма тройной антитромботической терапии (аспирин + клопидогрел + антикоагулянт) между пациентами с и без геморрагической трансформации ИИ.

В нашем исследовании всем пациентам было показано назначение АКТ, однако в условиях реальной клинической практики эти препараты были назначены только в 78% случаев. При анализе конкретных лекарственных средств и их доз было показано, что АКТ в соответствии с действующими клиническими рекомендациями была назначена только 57% пациентов с ИИ. Эти данные практически совпадают с регистрами РЕКВАЗА [5], и значительно ниже, чем в зарубежных регистрах. Изучая выбор препаратов и его дозу, мы обратили внимание, что в неврологических отделениях отдается явное предпочтение ингибиторам Xa фактора в редуцированной дозе (34,7%, n=41), наиболее часто, апиксабан 2,5 мг 2 раза/сут. Только у части больных редукция дозы обоснована (16,9%). Подобные данные можно выделить и в некоторых клинических исследованиях, так, в работе с Fischer U, et al. [11], посвященной сравнению ранней и поздней стратегии инициации терапии антикоагулянтами, 372 пациента из 2016 (18%) получили редуцированную дозу АКТ. А ретроспективное исследование, посвященное сравнению ривароксабана и апиксабана у пациентов с ФП по частоте развития ишемических и геморрагических событий, в которое было включено >580 тыс. пациентов из базы данных страховой компании (Medicare), показало, что лечение ривароксабаном по сравнению с апиксабаном сопряжено с повышением риска ишемических (8,6 vs 7,6 на 1000 пациенто-лет; отношение рисков 1,12 (95% доверительный интервал: 1,04-1,20)) и геморрагических (7,5 vs 5,9 на 1000 пациенто-лет; отношение рисков 1,26 (95% доверительный интервал: 1,16-1,36)) событий [12].

Также нами были выделены пациенты с геморрагической трансформацией ИИ, доказательная база по срокам назначения антикоагулянтов у таких больных практически отсутствует. Тем не менее 2/3 больных антикоагулянты были назначены, преимущественно в редуцированных дозах.

Заключение

ИИ у пациентов с ФП остается важной проблемой современной медицины, учитывая влияние ИИ на показатели трудоспособности и инвалидизации населения. Профилактика ИИ у пациентов с ФП хорошо изучена. Тем не менее несмотря на внедрение в широкую практику клинических рекомендаций, большое освещение данной проблемы в научной медицинской литературе, огромное количество образовательных мероприятий для врачей, частота назначения АКТ у пациентов с ИИ и ФП недостаточна. Нередко препараты назначаются в необоснованно редуцированных дозах. Всё это отражает необходимость в дальнейшей работе по популяризации этой терапии среди врачей лечебных специальностей.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.