Гипертриглицеридемии — современное состояние вопроса. Часть I: риски, физиология и патофизиологические аспекты, классификация и проблемы диагностики

Традиционно дислипидемии ассоциируются с холестерином липопротеидов низкой плотности (ЛНП), атеросклерозом и сердечно-сосудистым риском (ССР). В последние годы растет интерес к проблеме гипертриглицеридемий (ГТГ), распростаненность которой в популяции по данным эпидемиологических исследований составляет ~30% [1-4]. Широко обсуждаются ее прогностические аспекты, необходимость и возможности терапии.

Во многих исследованиях продемонстрирована связь между ССР и повышением уровней триглицеридов (ТГ) даже при нормальных значениях холестерина ЛНП и у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих терапию статинами, с достигнутым уровнем холестерина ЛНП 1,0-2,6 ммоль/л [5-8]. Однако по данным большого когортного исследования было показано, что после коррекции по другим факторам риска (возраст, пол, индекс массы тела, потребление алкоголя, сахарный диабет, и др.) небольшое, но значимое повышение риска инфаркта миокарда (в 1,1-1,2 раза) сохраняется только при умеренной и тяжелой (1,7-10,0 ммоль/л) ГТГ и отсутствует при экстремальных значениях ТГ (>10 ммоль/л) [9].

В свою очередь, ГТГ существенно повышает риск развития острого и хронического панкреатита. В структуре причин острого панкреатита ГТГ может занимать до 15% [10]. По данным выше приведенного когортного исследования риск острого панкреатита увеличивается в 1,3, 2,1, 4,3 и 13,6 раза при уровнях ТГ, соответственно, 1,7-4,5 ммоль/л, 4,5-10,0 ммоль/л, 10,0-20,0 ммоль/л и ≥20 ммоль/л, в сравнении с уровнями <1,7 ммоль/л независимо от других факторов [9]. Риск острого панкреатита составляет ~5% и 10-20% при уровнях ТГ >11,3 ммоль/л и >22,6 ммоль/л, соответственно [11]. Таким образом, риск острого панкреатита в отличие от ССР неуклонно увеличивается при любых значениях ТГ, начиная с нормальных, значительно повышается при значениях >10 ммоль/л и становится экстремальным при уровнях ≥20 ммоль/л. Острый панкреатит при ГТГ является потенциально летальным осложнением. Так, в исследовании Gaudet D, et al. смертность, связанная с острым панкреатитом, составила 6,0% при семейной хиломикронемии и 0,55% при многофакторной хиломикронемии [12]. Риск хронического панкреатита, как и острого, значимо повышается при значениях ТГ выше нормальных и возрастает более чем в 6 и 25 раз при уровнях 10-20 ммоль/л и ≥20 ммоль/л, соответственно, в сравнении с лицами, у которых ТГ не превышают 1,7 ммоль/л [9].

На сегодняшний день очевидно, что ГТГ представляют собой неоднородную группу патологий, существенно различающихся по липидным нарушениям и потенциальным рискам, что, несомненно, требует дифференцированных подходов к диагностике и лечению.

Богатые ТГ липопротеиды

ТГ и эфиры холестерина нерастворимы в воде, поэтому циркулируют в кровотоке только в составе липропротеидов, которые представлены амфипатической оболочкой из фосфолипидов с встроенными в нее белками (аполипопротеинами) и свободным холестерином и ядром, содержащим гидрофобные ТГ и эфиры холестерина [13][14].

В определенном количестве ТГ содержатся во всех липопротеидах. Однако основными транспортерами ТГ (богатыми ТГ липопротеидами (БТГЛП)) являются хиломикроны, липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП), продукты их делипидации — ремнанты хиломикронов и ЛОНП и липопротеиды промежуточной плотности (ЛПП) [14-16]. Структурным аполипопротеином БТГЛП и ЛНП является апоB (апоB48 в случае хиломикронов и их ремнантов и апоB100 во всех остальных БТГЛП и ЛНП) [17][18]. Другие аполипопротеины играют существенную роль в их метаболизме и взаимодействии между собой и периферическими тканями [19].

Ключевые моменты метаболизма БТГЛП представлены на рисунке 1. Основной функцией БТГЛП является транспорт ТГ к периферическим тканям. Они имеют двойное происхождение. Экзогенные липиды, поступающие с пищей, транспортируются в составе хиломикронов. Липиды, синтезирующиеся в печени, попадают в кровоток в составе ЛОНП. Сборка хиломикронов происходит в эндоплазматическом ретикулюме энтероцитов на аполипопротеине апоB48 [20]. Наполнение молекулы апоB ТГ катализирует микросомальный белок транспортер ТГ [18][21]. Остальные аполипопротеины хиломикроны получают в процессе сборки (апоAIV и апоAI), либо при взаимодействии с липопротеидами высокой плотности (ЛВП) в плазме крови (апоCII, апоAV, апоCIII, апоCI, апоE, апоAI и апоAII) [18][21][22]. Зрелые хиломикроны попадают в циркуляцию через лимфатическую систему [22]. Сборка ЛОНП в печеночных клетках происходит сходным образом, как и хиломикронов в энтероцитах, с апоB100 и микросомальный белок транспортер ТГ в роли основных участников [23-25]. Остальные аполипопротеины ЛОНП также получают либо в процессе сборки (апоCIII, апоE, апоAV), либо при циркуляции в кровотоке [21][24]. Печеночные клетки могут секретировать два вида ЛОНП: относительно бедные липидами ЛОНП2 и более крупные и богатые ТГ ЛОНП1 [25][26]. Основным стимулятором сборки и секреции хиломикронов и ЛОНП является повышение количества субстрата — свободных жирных кислот, поступающих в процессе пищеварения, при липолизе ТГ в адипоцитах, ремнантах и de novo синтеза в энтероцитах и гепатоцитах [18][27].

Внутрисосудистый гидролиз ТГ до жирных кислот, содержащихся в хиломикронах и ЛОНП, обусловливающий их делипидацию и конверсию в ремнантные частицы и ЛПП осуществляется липопротеин липазой (ЛПЛ), фиксированной на поверхности эндотелиальных клеток, синтезирующейся в основном адипоцитами, мышечными клетками и макрофагами [28]. АпоB48 и апоB100-содержащие липопротеиды являются конкурентами по взаимодействию с ЛПЛ. В приобретении функциональной структуры ЛПЛ участвует белок — фактор созревания ЛПЛ 1 (LMF1), а гликозилфосфатидилинозитол-прикрепленный белок, связываюший ЛВП 1 (GPIHBP1), отвечает за транслокацию ЛПЛ в просвет капилляра, фиксацию на эндотелии и стабилизацию ее структуры [29]. Снижение активности или дефицит LMF1 и GPIHBP1 вследствие мутаций генов, отвечающих за их синтез, связаны с тяжелой хиломикронемией [30][31]. Имеется ряд регуляторов активности ЛПЛ. АпоCII является основным активатором ЛПЛ, тогда как апоCIII, апоCI, апоE и ангиопоэтин подобные протеины 3, 4 и 8 (ANGPTLP3, ANGPTLP4 и ANGPTLP8) ингибируют ее активность [28][32][33]. АпоAV усиливает липолиз, способствуя прикреплению липопротеидов к эндотелиальным клеткам при взаимодействии с гепарансульфат протеогликанами и GPIHBP1 и подавляет ингибирование ЛПЛ ангиопоэтин подобными протеинами [34-37]. В процессе липолиза ТГ ядро БТГЛП уменьшается на 80-90%, тогда как доля холестерина увеличивается, составляя ~50%, и они превращаются в ремнантные частицы размером <70 нм для хиломикронов и 30-35 нм для ЛОНП [25][38]. Ремнанты хиломикронов элиминируются печенью [24][39]. Ремнантные частицы ЛОНП и ЛПП обладают двумя потенциальными путями метаболизма: дальнейшая делипидация под действием ЛПЛ и печеночной липазы с превращением в ЛНП или прямой клиренс из циркуляции при взаимодействии с рецепторами преимущественно в печени [39-41].

Удаление ремнантов из кровотока осуществляется при взаимодействии лигандов на липопротеидах (апоE, апоB100) со специфическими белками на гепатоцитах (рецептор ЛНП — ЛНП-Р, белок подобный рецептору ЛНП 1 — LRP1, гепарансульфат протеогликаны) [39][42]. Из-за особенностей структуры АпоB48 не способен связываться с ЛНП-Р [43]. Возможность АпоB100 на поверхности ремнантов ЛОНП, являющимся основным лигандом, ответственным за элиминацию ЛНП, взаимодействовать с ЛНП-Р значительно снижена, что связывают с неоптимальной конфигурацией молекулы апоB100 вследствие большего размера частиц ремнантов ЛОНП [44][45]. Таким образом, наличие функционально активных молекул апоE на поверхности ремнантных частиц, которые могут соединяться со всеми тремя видами рецепторов, необходимо для их эффективного клиренса [46]. Взаимодействие ремнантных частиц с гепатоцитами происходит в пространстве Диссе, куда они попадают из печеночных синусоидов через фенестрации в эндотелии [42]. После связывания АпоE со специфическими рецепторами ремнантные частицы подвергаются дальнейшей липолитической трансформации, либо интернализируются гепатоцитами с последующей деградацией в лизосомах [39][42][47].

Важным регулятором обмена липидов является инсулин. В жировых клетках он ингибирует гормон-чувствительную липазу (оказывает антилиполитический эффект), снижая высвобождение свободных жирных кислот в кровеносное русло [48]. В энтероцитах и клетках печени инсулин снижает количество апоB, MТTP и ингибирует продукцию хиломикронов и ЛОНП [18][49][50]. Инсулин ингибирует продукцию апоCIII (ингибитора ЛПЛ) в печени, стимулирует транслокацию печеночного LRP1 на мембрану гепатоцита из внутриклеточных везикул и активирует ЛПЛ в жировой ткани, тем самым ускоряя элиминацию из кровотока БТГЛП [51-53].

Патофизиологические аспекты рисков, связанных с ГТГ

Механизмы повышения ССР при ГТГ. На сегодняшний день нет убедительных доказательств, что ТГ сами по себе могут участвовать в процессе атерогенеза [39][54]. Липопротеиды размером <70 нм могут проникать в субэндотелий посредством активного трансцитоза [55]. Соответственно в эту категорию могут попадать все апоB100 содержащие липопротеиды (ЛОНП, ремнанты ЛОНП, ЛПП и ЛНП) и ремнанты хиломикронов, содержащие АпоB48 [39]. Попадая в субэндотелий, БТГЛП могут в неизмененном виде поглощаться макрофагами, запуская процесс образования пенистых клеток — основы формирования атеросклеротической бляшки [56-58]. Другим возможным механизмом ускоренного атерогенеза и дестабилизации покрышки уже имеющейся атеросклеротической бляшки является активизация воспалительного процесса в сосудистой стенке с развитем эндотелиальной дисфункции вследствие высвобождения токсичных свободных жирных кислот при липолизе ТГ БТГЛП, фиксированных в субэндотелии, под действием ЛПЛ макрофагов [39][54].

Считается, что хиломикроны не могут преодолеть эндотелиальный барьер в силу своего размера, потому чистая хиломикронемия (семейная хиломикронемия, I тип дислипидемии по Фридериксону) потенциально не атерогенна [39]. В исследованиях по хиломикронемиям основные сердечно-сосудистые события и наличие ишемической болезни сердца не регистрировались или были минимальными при семейной хиломикронемии в отличие от многофакторной хиломикронемии (V тип дислипидемии по Фридериксону), при которой в крови кроме хиломикронов повышаются другие потенциально атерогенные БТГЛП [59-61].

Дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений при ГТГ является формирование особого липидного профиля — атерогенной дислипидемии, который характеризуется повышением в крови уровня БТГЛП в сочетании с низким уровнем ЛВП и накоплением ЛНП с измененой структурой (мелких плотных ЛНП) [62]. В определенной мере атерогенная дислипидемия является универсальным следствием ГТГ [39]. При высоком уровне в кровотоке БТГЛП под воздействием белка переносчика эфиров холестерина происходит обмен ТГ и холестерина между ЛОНП, ремнантными частицами, ЛНП и ЛВП с увеличением содержания холестерина в ЛОНП и ремнантных частицах и ТГ в ЛНП и ЛВП [63-65]. Обогащенные ТГ ЛНП и ЛВП проходят ускоренную делипидацию в печени под действием печеночной липазы уменьшаясь в размерах [63-65]. Изменение структуры ЛВП нарушает их функцию по обратному транспорту холестерина, способствует их ускоренной элиминации и снижению уровня в кровотоке [66]. Мелкие плотные ЛНП хуже удаляются из кровотока, более подвержены окислению, легче проникают в сосудистую стенку, ускоряя процесс атерогенеза [63][67].

Механизмы повышения риска панкреатита при ГТГ. Точные патофизиологические механизмы, связывающие ГТГ и панкреатит до конца не уточнены. Наиболее распространенная теория развития панкреатита при ГТГ предполагает избыточный гидролиз ТГ БТГЛП до свободных жирных кислот в поджелудочной железе под действием панкреатических липаз, которые в высоких концентрациях могут повреждать панкреатические клетки и капилляры, провоцируя воспалительный процесс [68]. Согласно другой теории, повышение вязкости крови при высоких уровнях крупных БТГЛП (преимущественно хиломикронов) в сыворотке крови приводит к нарушениям микроциркуляции в поджелудочной железе и ишемии с последующим некрозом [68].

Классификация ГТГ

С клинической точки зрения актуальны несколько вариантов классификации ГТГ: по уровням ТГ, по спектру липопротеидов крови (по фенотипу), по этиологии.

Для диагностики ГТГ и определения степени ее выраженности, а, соответственно, и потенциальных рисков (сердечно-сосудистая патология или панкреатит) предлагаются классификации, основанные на простом определении уровня ТГ крови натощак. Имеется общий консенсус, что повышенными считаются значения ТГ ≥1,7 ммоль/л, а значения ≥5,7 ммоль/л соответствуют тяжелой ГТГ [39][69]. Европейские эксперты дополнительно предлагают выделять экстремальную ГТГ при значениях >10 ммоль/л [39].

Сохраняет свою актуальность классификация Фридериксона, основанная на составе липопротеидов крови (фенотипе дислипидемии) [70]. Модифицированная классификация, адаптированная к современным реалиям, представлена в таблице 1. В большинстве случаев за исключением IIa типа, при котором повышены только ЛНП, стандартная липидограмма не позволяет определить состав липопротеидов крови и провести точное фенотипирование дислипидемии, что требует проведения электрофореза липопротеидов, либо использования специальных алгоритмов [38, 71]. Так, например, и комбинированная гиперлипидемия (IIb тип) и дисбеталипопротеинемия (III тип) будут проявляться повышением холестерина и ТГ крови, однако состав липопротеидов и патогенез этих нарушений принципиально отличаются. Тем не менее выделение дислипидемий в соответствии с данной классификацией имеет важное практическое значение, т. к. позволяет предположить патогенез имеющихся нарушений, потенциальные риски, обосновать проведение генетических исследований и выбрать оптимальный вариант лечения.

Этиологическая классификация подразумевает деление ГТГ на первичные (генетически опосредованные) и вторичные формы.

Вопросы диагностики

Диагностика ГТГ. Для диагностики ГТГ как таковой достаточно рутинного определения ТГ в крови. Одним из диагностических аспектов при ГТГ является правильное определение холестерина ЛНП, особенно при значительно повышенных уровнях ТГ. Имеются непрямые расчетные методы определения холестерина ЛНП на основании определения общего холестерина, холестерина ЛВП и ТГ, использующие различные формулы: Фридвальда, Мартина-Хопкинса и Сэмпсона, которые могут быть использованы при уровнях ТГ <4,5 ммоль/л (для первых двух) и <9,0 ммоль/л (для формулы Сэмпсона) [72-74]. При более высоких значениях ТГ должен использоваться прямой метод определения холестерина ЛНП.

Холестерин не-ЛВП, апоB. Учитывая роль других (помимо ЛНП) апоB100 содержащих липопротеидов в процессе атерогенеза и развитии сердечно-сосудистых осложнений, при наличии ГТГ для определения ССР, резидуального риска на фоне гиполипидемической терапии и выбора тактики лечения необходимо ориентироваться не только на общий холестерин и холестерин ЛНП, но и на холестерин не-ЛВП, определяющийся вычитанием холестерина ЛВП из общего холестерина, отражающий содержание холестерина во всех потенциально атерогенных липопротеидах, или на показатель апоB [75][76]. Принимая во внимание, что апоB-содержащие липопротеиды имеют в составе только одну молекулу этого белка, и на пике их концентрации в постпрандиальном периоде количество апoB100 содержащих липопротеидов, а соответственно, и молекул апoB100, в 9-10 раз превышает количество апoB48 содержащих частиц, и даже при семейной хиломикронемии отношение апoB/апoB48 составляет 7/1, суммарный показатель апoB в большей мере соответствует количеству частиц потенциально атерогенных липопротеидов отличных от хиломикронов [76-78]. Имеются данные, проспективного наблюдения 302430 участников, согласно которым холестерин не-ЛВП и апоB практически идентично предсказывают риск будущих сердечно-сосудистых событий [79]. Более того, потенциально атерогенные (многофакторная хиломикронемия, семейная ГТГ) и атерогенные (дисбеталипопротеинемия) ГТГ обычно не сопровождаются значительным повышением апоB (<120 мг/дл), и использование этого показателя в данных случаях может привести к недооценке риска [38]. В связи с этим рутинная оценка суммарного апоB для определения ССР при наличии ГТГ, особенно при экстремальных значениях ТГ, учитывая дополнительные расходы, представляется менее целесообразной, чем расчет холестерина не-ЛВП.

Диагностика фенотипов ГТГ. Методом диагностики фенотипов ГТГ в клинической практике является электрофорез липопротеидов цельной плазмы крови, который позволяет получить следующую последовательность полосок: хиломикроны; β-полоску, обычно представленную только ЛНП; пре-β-полоску, соответствующую ЛОНП и ремнантным частицам (при дисбеталипопротеинемии) и α-полоску, соответствующую ЛВП. Электрофорез в полиакриламидном геле помимо возможности оценки стандартного спектра липопротеидов позволяет выявлять наличие мелких плотных ЛНП и Лп(а) и проводить количественную оценку [80].

Наличие хиломикронов при выраженной ГТГ подтверждается появлением поверхностного сливкообразного слоя или пленки после выдерживания плазмы крови в холодильнике в течение 18-24 ч при температуре 0-4 ºC [70].

Имеются алгоритмы скрининговой диагностики фенотипов ГТГ, использующие показатели холестерина не-ЛВП и апоB. Так, Sampson M, et al. (2021) предлагают калькулятор (https://figshare.com/articles/software/Sampson_Phenotype_Calculator/16617490), основанный на определении холестерина не-ЛВП [81]. Недостатком метода является невозможность определения дисбеталипопротеинемии (III тип), что подразумевает необходимость оценки клинической симптоматики при использовании данного калькулятора, либо определения дополнительного параметра — отношения холестерин не-ЛВП/апоB, при значениях которого >4,91 дисбеталипопротеинемия подтверждается с чувствительностью 96,8% и специфичностью 95,0% [82]. Скрининговый алгоритм Sniderman A, et al., использующий показатель апоB, позволяет предположить не только фенотип дислипидемии, но и ее этиологию [38]. Алгоритм можно найти по ссылке https://apob.app в виде удобной программы.

Балльная система дифференциальной диагностики экстремальных ГТГ (I и V тип), предполагающая применение лабораторных и клинических данных, предложенная Moulin P, et al., представлена в таблице 2 [83]. При ее использовании диагноз семейной хиломикронемии подтверждается при 10 баллах и выше с чувствительностью 88% и специфичностью 85%, приводимыми авторами, и 96% и 75%, соответственно, по результатам валидации на британской кагорте пациентов с генетически подтвержденным диагнозом семейная хиломикронемия или многофакторная хиломикронемия [83][84].

Заключение

Гиперхолестеринемии без ГТГ представляют собой относительно однородную группу патологий, ССР которых связаны с высокими уровнями холестерина ЛНП. ГТГ являются следствием избытка в крови различных БТГЛП, приводящих к вариабельному повышеннию ССР или риска панкреатита, что требует внедрения углубленных диагностических методов для более точного определения характера липидных нарушений. Понимание физиологии метаболизма БТГЛП и патофизиологических аспектов ГТГ позволит врачу взвешенно подходить к выбору тактики обследования пациентов и определению наиболее оптимальных вариантов терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.