Индикаторы системного воспалительного ответа и их взаимосвязь с фибрилляцией предсердий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после чрескожного коронарного вмешательства

Фибрилляция предсердий (ФП) остается одной из важных проблем клинической медицины, что обусловлено ее высокой распространенностью, которая составляет в общей популяции взрослого населения 2-4%, а среди больных инфарктом миокарда (ИМ) — 4-28% [1]. Показано, что ФП чаще фиксируется при ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), чем при ИМ без подъема ST [2]. Выделяют 2 формы ФП, ассоциированной с ИМ: хроническую, предшествующую развитию ИМ, и впервые возникшую или "новую" ФП, доля которой достигает 70% [1]. Негативные последствия ФП в остром периоде ИМпST связаны прежде всего с возрастающим риском асистолии, ишемического инсульта, кровотечений и смертности на различных горизонтах наблюдения. Исследования по проблемам аритмогенеза при ИМпST чаще всего включают оценку влияния на его инициацию отдельных факторов риска или их комбинаций без учета ангиографических критериев реваскуляризации миокарда. При этом реперфузионные аритмии обычно развиваются на фоне успешной реваскуляризации, выполненной чаще всего посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), результаты которого документируются восстановлением коронарного кровотока по шкале The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) на уровне 3. Сочетание реперфузионных и ишемических факторов в патогенезе аритмий может быть более характерным для больных ИМпST, у которых результативность ЧКВ ограничилась феноменом slow-reflow (TIMI 1-2). У пациентов с феноменом no-reflow (TIMI 0) ключевым фактором аритмогенеза является продолжающееся ишемическое повреждение миокарда.

Системный воспалительный ответ (ВО) — типовой патологический процесс, участие которого в реперфузионном и ишемическом повреждении миокарда доказано в ряде исследований. В последние годы в качестве индикаторов ВО (ИВО), демонстрирующих его интенсивность, помимо изолированных показателей клинического анализа крови, все чаще используют различные варианты их соотношений, наиболее известными из которых являются нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (NLR), индексы системного иммунного воспаления (SII), системного ВО (SIRI), совокупный системный индекс воспаления (AISI) и др. Некоторые из них в ряде исследований были представлены как предикторы жизнеугрожающих аритмий после ЧКВ [3][4]. Вместе с тем имеются лишь единичные публикации, в которых анализ взаимосвязей ИВО с "новой" ФП у больных ИМпST после ЧКВ проводился с учетом эффективности выполненной реваскуляризации миокарда (TIMI 0-3) [4-6]. Детализация этих отношений позволит повысить точность стратификации риска ФП и качество реализуемых профилактических стратегий.

Цель исследования состояла в оценке предиктивного потенциала ИВО для стратификации риска впервые резвившейся ФП у больных ИМпST после ЧКВ с различным уровнем восстановления коронарного кровотока.

Материал и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное исследование, в рамках которого анализировали данные 4152 электронных историй болезни пациентов с ИМпST (2858 мужчин и 1294 женщины), поступивших в 2017-2023гг в Региональный сосудистый центр ГБУЗ "Приморская краевая клиническая больница № 1" г. Владивостока. Критерии включения в исследование: больные с диагнозом ИМпST, которым выполнено ЧКВ со стентированием инфаркт-зависимых артерий. Критерии исключения: пациенты с ИМпST, у которых фиксировалась любая форма ФП при поступлении в стационар или имеющая место в анамнезе. Было выделено 2 группы лиц, первая из которых была представлена 3781 (91,1%) больным без нарушения сердечного ритма, а во вторую — 371 (8,9%) — с впервые зарегистрированной ФП после ЧКВ (ПоФП). Наличие ПоФП подтверждали посредством непрерывного мониторинга электрокардиограммы в отделении реанимации и интенсивной терапии и ежедневного электрокардиографического контроля в кардиологическом отделении.

В первые сутки всем пациентам проводился забор венозной крови. Анализировали содержание лейкоцитов (WBC), нейтрофилов (NEUT), лимфоцитов (LYM), моноцитов (MON), эозинофилов (EOS), базофилов (BAS), тромбоцитов (PLT) и рассчитывали следующие ИВО: NLR=NEUT/LYM, отношение нейтрофилов к эозинофилам (NER)=NEUT/EOS, отношение нейтрофилов к базофилам (NBR)=NEUT/BAS, моноцитарно-лимфоцитарный индекс (MLR)=MON/LYM, тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (PLR)=PLT/LYM, SII=(PLT×NEUT)/LYM, SIRI=(NEUT×MON)/LYM, AISI=(NEUT×MON×PLT)/LYM. По результатам коронарографии выделяли больных с однососудистым, двухсосудистым и трехсосудистым поражением коронарных артерий (КА). Оценку качества восстановления коронарного кровотока после ЧКВ проводили с использованием шкалы TIMI по данным ангиографической съемки, полученной сразу после имплантации коронарного стента. TIMI 3 соответствует оптимальной перфузии КА, TIMI 1-2 — ограниченной перфузии (феномен "slow-reflow"), TIMI 0 — указывает на отсутствие ангиографических признаков восстановления коронарного кровотока (феномен "no-reflow").

Конечная точка исследования была представлена впервые возникшей ФП у больных ИМпST после ЧКВ в форме категориального бинарного признака ("отсутствие" или "развитие"). Непрерывные переменные были представлены Me и межквартильными интервалами (Q1; Q3), категориальные — частотой встречаемости. Методы статистической обработки данных включали тесты хи-квадрат, Фишера, Манна-Уитни и ROC-анализ, с помощью которого выделяли пороговые значения ИВО. Статистическая значимость подтверждалась значением p-value <0,05.

Результаты

Межгрупповой анализ клинико-функциональных показателей и ИВО демонстрировал статистически значимые различия у большинства из них (табл. 1). Больные второй группы отличались более старшим возрастом, преобладанием лиц женского пола, значительным ростом госпитальной летальности, менее заметной распространенностью однососудистого поражения КА и большей частотой трехсосудистого поражения, а также меньшей долей больных с догоспитальной тромболитической терапией и полным восстановлением коронарного кровотока после ЧКВ. У больных второй группы уровень WBC и NEUT был достоверно выше, а LYM, EOS и BAS — ниже, чем в первой. Для этих лиц были характерны более высокие значения всех анализируемых ИВО, включая классические лабораторные признаки воспаления (С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ)), что может свидетельствовать о более интенсивном системном ВО на повреждение кардиомиоцитов у больных ИМпST с ПоФ П. Сопоставление ИВО у больных ИМпST с различной степенью восстановления коронарного кровотока после ЧКВ указывало на более высокий уровень большинства из них среди лиц с TIMI <3 (табл. 2). Исключение в этой группе составило статистически значимое снижение EOS и LYM. Анализ ИВО у пациентов с TlMI 0 и TIMI 1-2 демонстрировал отсутствие достоверных различий LYM, ВАS, NLR, PLR, NBR, SIRI и СОЭ в группах сравнения (табл. 3). При этом показатели MLR, SII и СРБ были статистически значимо выше при ТIMI 1-2, а NER, AISI, WBC, NEUT — при TIMI 0. Для последней группы было характерным также более низкое медианное значение ЕOS, указывающее на нарастающую эозинопению. Разнонаправленные изменения ИВО среди обследованных с TIMI 0 и TIMI 1-2 могут свидетельствовать об отсутствии универсальной реакции клеточных элементов на патогенный стимул, различающей эти категории больных. Оценка ИВО у больных ИМпST с ФП и без ФП после ЧКВ с различным уровнем TIMI свидетельствовала о более выраженных изменениях этих показателей при сочетании признаков ПоФП и TIMI <3 (табл. 4). В данной когорте больных имел место более значительный прирост уровня WBC, NEUT, NER, NBR, SII, SIRI, AISI и более заметное снижение LYM, EOS, BAS, чем у лиц с полным восстановлением коронарного кровотока.

По результатам ROC-анализа были установлены пороговые значения для ИВО, отклонение от которых ассоциировалось с возрастающим риском ПоФП (табл. 5). Было установлено, что вероятность ее развития увеличивается более, чем в 2 раза при EOS <0,21% (отношение шансов (ОШ) =2,74), NLR >6,29 (ОШ =2,61), NEUT >75% (ОШ =2,57), SIRI >5 (ОШ =2,5), NER >223 (ОШ =2,49), NBR >415 (ОШ =2,29). Менее заметный риск ПоФП был связан с уровнем СРБ >73 мг/л (ОШ =1,91), PLR >168 (ОШ =1,88) и CОЭ >33,6 мм/час (ОШ =1,58). По данным показателя площади под ROC-кривой (AUC) более высокий предиктивный потенциал фиксировался у NEUT >75% (AUC — 0,779), NLR >6,29 (AUC — 0,757), EOS <0,21% (AUC — 0,739), AISI >1012 (AUC — 0,737), NBR >415 (AUC — 0,727), NER >223 (AUC — 0,725) и SII >1130 (AUC — 0,721). Меньшая прогностическая ценность в отношении ПоФП была у показателей MLR >0,546 (AUC — 0,692), PLR >168 (AUC — 0,621) и СОЭ >33,6 мм/ч (AUC — 0,562).

Обсуждение

В последние годы отмечен возрастающий интерес к исследованию различных клинико-патогенетических аспектов впервые возникшей ФП у больных ИМпST, что обусловлено ее влиянием на развитие неблагоприятных исходов заболевания [1]. В нашем исследовании среди больных с "новой" ФП госпитальная летальность была почти в 3,5 раза выше, чем у лиц без нарушения сердечного ритма, что подчеркивает актуальность изучения данной проблемы. Особое внимание при этом фиксируется на ПоФП, ассоциированной с ЧКВ, частота регистрации которой по некоторым источникам составляет 3,0-13,7% [7], что соответствует результатам нашего исследования. Патофизиологические механизмы ПоФП реализуются как за счет усиления ишемического повреждения миокарда из-за неуспешности ЧКВ, так и реперфузионного синдрома, ключевым фактором которых является системный ВО [8]. В ряде работ показано, что его интенсивность зависит от распространенности и локализации ИМпST, активности и профиля коморбидной патологии, многососудистого поражения КА, старческого возраста больных и других факторов [9]. К гематологическим ИВО помимо WBC и их подтипов относят комбинированные биомаркеры (NLR, MLR, PLR, SII, SIRI, AISI и др.), прогностическое значение которых для оценки сердечно-сосудистых рисков представлено в ряде публикаций [10][11]. В настоящем исследовании помимо известных ИВО в качестве потенциальных предикторов ПоФП нами впервые апробированы индикаторы NER и NBR. Основанием для их использования было статистически значимое увеличение содержания в крови нейтрофилов, снижение эозинофилов и базофилов у больных ИМпST с ПоФП по сравнению с группой пациентов без нарушения сердечного ритма (табл. 1). Ранее было показано, что предиктивная ценность эозинопении для стратификации риска инфекционных осложнений у больных, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии, сопоставима по точности с СРБ и прокальцитонином [12]. Развитие эозинопении при критических состояниях связывают с транслокацией EOS из сосудистого русла в ткани, в т. ч. в миокард, с последующей инфильтрацией очагов некроза и воспаления, что было доказано на когортах больных с ИМпST и острой сердечной недостаточностью [13][14]. В нашем исследовании при содержании в крови EOS <0,21% и BAS <0,113% вероятность ПоФП возрастает в 2,74 и 2,15 раза, соответственно, что подтверждает данные о прогностическом ресурсе этих показателей. Ранее были представлены данные об активном вовлечении базофилов в процессы ВО и репарации при ИМ [15]. Результаты ROC-анализа свидетельствовали о том, что прогностическая ценность NER и NBR в отношении ПоФП была выше, чем у PLR и MLR, но сопоставимой с NLR, SII, SIRI и AISI. Полученные данные указывают на целесообразность дальнейшего тестирования показателей NER и NBR не только в качестве ИВО, но и как предикторов сердечно-сосудистого риска. Интенсификация ВО у больных ИМпST с невосстановленным коронарным кровотоком (TIMI <3) документировалась в нашем исследовании статистически значимым подъёмом большинства его индикаторов и эозинопенией. В ряде исследований было показано, что ИВО являются предикторами феноменов slow-reflow и no-reflow [10]. В работе Yoon GS, et al. (2021) было установлено, что при значении NLR >4,9 вероятность развития феномена slow-reflow увеличивалась в 2 раза, а no-reflow — в 1,5 раза [16]. По данным нашего исследования ПоФП чаще фиксировалась у больных ИМпST с TIMI <3, чем с TIMI 3 (12,73% и 8,49%, соответственно), что может косвенно свидетельствовать о более заметном вкладе в аритмогенез ишемического фактора по сравнению с реперфузионным. Вместе с тем одним из проявлений реперфузионного синдрома миокарда является невосстановление коронарного кровотока, которое в этих случаях развивается в результате эндотелиальной дисфункции и микроэмболизации КА, накопления NEUT и PLT в сосудистой стенке, отека и сдавления перикапиллярных тканей [9]. Эти данные указывают на возможность комбинации указанных факторов в патогенезе ПоФП, ассоциированной с ЧКВ. В нашем исследовании наиболее высокий уровень ИВО фиксировался при сочетании ПоФП и TIMI <3. При этом большинство гематологических индикаторов обладало приемлемой прогностической ценностью для стратификации риска ПоФП (AUC: 0,705-0,779).

Ограничения исследования. Ограничения исследования связаны с его ретроспективным и одноцентровым характером, вероятностью наличия у части больных бессимптомных эпизодов ФП до развития ИМпST, необходимостью использования методов машинного обучения для построения прогностических моделей, позволяющих стратифицировать риск развития ФП у больных ИМпSТ после ЧКВ.

Заключение

У больных ИМпST с ПоФП интенсивность системного ВО существенно выше, чем у лиц без нарушения сердечного ритма, что документируется статистически значимым повышением большинства его индикаторов и снижением содержания в крови LYM, ЕOS и BAS. Наиболее высокий уровень ИВО фиксировался у больных с "новой" ФП при невосстановленном коронарном кровотоке после ЧКВ (TIMI <3). По результатам ROC-анализа выделены пороговые значения ИВО, отклонение от которых позволяет отнести их к потенциальным предикторам ПоФП (AUC: 0,705-0,779). Прогностический ресурс предложенных авторами индикаторов NER и NBR (AUC: 0,721 и 0,727) был сопоставим с классическими ИВО: NLR, SII, SIRI, AISI. Предиктивная ценность PLR и MLR была заметно ниже (AUC: 0,621 и 0,691, соответственно; p<0,0001).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.