Микрокальциноз в атеросклеротической бляшке сонной артерии - признак нестабильности?

Нестабильные атеросклеротические бляшки (АСБ) в каротидном бассейне являются непосредственной причиной острых ишемических и коронарных событий у пациентов с атеросклерозом. Выявление признаков высокого риска АСБ сонных артерий (СА) имеет важные клинические последствия для точной стратификации риска. Согласно концепции "нестабильный пациент — нестабильная бляшка" у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) АСБ с признаками нестабильности обнаруживают на разных участках артерий [1]. С помощью ультразвуковых методов визуализации можно выявить следующие критерии нестабильной АСБ: гипоэхогенная и анэхогенная структура АСБ, неоднородная структура АСБ, особенно с прилежащим к просвету гипоэхогенным компонентом, неровная поверхность АСБ, наличие неоваскуляризации АСБ, наличие точечной кальцификации [2]. Локальный кальциноз в АСБ СА рассматривают как один из дополнительных признаков (ancillary features) нестабильной АСБ при стратификации риска инсульта в классификации АСБ PlaqueRADS 2024г наряду c положительным ремоделированием, воспалительными изменениями в периваскулярной жировой ткани СА, выраженностью АСБ СА и прогрессированием процента стеноза [3]. Показано в ряде исследований, что кальцификация бляшек развивается в результате зависимых от воспаления механизмов и участвует в прогрессировании и регрессии атеросклероза. При прогрессировании АСБ преобладающие провоспалительные макрофаги способствуют начальному отложению кальция в некротическом ядре, что называется микрокальцификацией [4]. В результате разрешения хронического воспаления происходит макроскопическое отложение кальция в АСБ, что называется макрокальцинозом, что говорит о стабильности АСБ. Известно, что сосудистая кальцификация является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, изучается клиническое применение биохимических маркеров в качестве значимых предикторов сердечно-сосудистых заболеваний и событий [5].

В настоящее время выявить кальциноз СА можно с помощью различных методов визуализации: магнитно-резонансной, позитронно-эмиссионной, компьютерной томографии (КТ) и ультразвукового исследования (УЗИ). Новые ультразвуковые технологии позволяют по-новому посмотреть на визуализацию кальциноза в АСБ. Литературные данные о применении ультразвуковой технологии MicroPure для визуализации микрокальциноза в АСБ СА малочисленны.

Целью нашего исследования было определить возможности ультразвуковой технологии MicroPure для выявления микрокальциноза в АСБ СА у пациентов с ОКС.

Материал и методы

Исследование было проведено в лаборатории ультразвуковых методов исследования сосудов Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ Кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России. В исследование включено 50 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (средний возраст 65,62±11,12, 34 мужчины). Первую группу составили 25 пациентов, перенесшие ОКС (средний возраст 64,0±11,5 года, 19 мужчин). Вторую группу — 25 пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) (средний возраст 67,2±10,7 лет, 15 мужчин).

Пациенты прошли стандартное обследование с применением клинико-лабораторных методов исследования в зависимости от диагноза и сопутствующей патологии и УЗИ экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий по описанной ранее методике [6].

УЗИ экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий проводили на ультразвуковом сканере Canon Aplio a550 (Япония), с линейным датчиком с частотой 14,0 МГц. АСБ считали локальное образование, выступающее в просвет артерии как минимум на 0,5 мм от величины окружающей толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), или на величину, равную 50% от величины окружающей ТИМ, или образование с увеличением ТИМ >1,5 мм. Степень стенозирования СА определяли по критериям ECST (European Carotid Surgery Trial) (исходный диаметр артерии в месте стеноза/диаметр просвета артерии в месте стеноза × 100%). Визуализацию выявленных АСБ проводили в В-режиме и режиме MicroPure, где оценивалось наличие микрокальцинатов (МК), отображаемых в виде точечных флуоресцентных сигналов на синем фоне (рис. 1). Оценивали факт наличия МК в АСБ, количество МК (единичные или множественные), локализацию МК в АСБ (в покрышке, в теле, в основании, сочетанная локализация). Множественные МК определяли при наличии ≥3 флуоресцентных сигналов в АСБ [7]. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, наличию факта курения, основным факторам риска атеросклероза. В группе пациентов с ОКС уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности были достоверно выше, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности достоверно ниже, чем в группе пациентов с ИБС. Выраженность атеросклероза СА в обеих группах была сопоставима. Стенозы СА составили от 20 до 85% в обеих группах.

Статистический анализ проведен при помощи программы Statistica 6.0. Количественные переменные описаны медианой и интерквартильным размахом (Me) [ Q25; Q75] или средним и стандартным отклонением (M±SD). Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Оценка различий между независимыми группами для непрерывных показателей проводится при помощи критерия Манна-Уитни, для дискретных — при помощи точного теста Фишера. Значимость различий для всех проверяемых гипотез устанавливали на уровне р<0,05.

Результаты

Нами было проанализировано 74 АСБ пациентов группы ОКС и 82 АСБ пациентов группы с ИБС. МК в АСБ были выявлены у всех пациентов с ОКС, тогда как в группе пациентов с ИБС в 2 раза реже (100% vs 48%, p=0,0001) (рис. 2 А).

В группе пациентов с ОКС достоверно чаще выявлялись АСБ с наличием МК (77% vs 39%, р=0,047) (рис. 2 Б). Также МК достоверно чаще выявлялись в покрышке и в теле АСБ у пациентов группы ОКС, чем в АСБ пациентов группы ИБС (43% vs 23%, р=0,0125 и 55,4% vs 14,6%, р<0,001, соответственно) (табл. 2).

В обеих группах равно выявлялись как единичные, так и множественные МК, в группе ОКС 26,3% и 73,7%, в группе ИБС 28,12% и 71,8%, соответственно (р>0,05).

Обсуждение

Распределение и характер кальцификации бляшек СА играют важную роль в определении стабильности бляшек [8]. Некоторые формы кальциноза, такие как "кольцевидное усиление" в гиподенсных АСБ (по данным КТ-ангиографии), указывают на наличие воспалительной активности и внутрибляшечного кровоизлияния. Другие формы, такие как распространенные узловатые кальцинаты, могут придавать большую механическую стабильность АСБ, и соответствуют меньшему риску эмболизации. Показано, что мелкие и фрагментированные кальцинаты коронарных бляшек ассоциируются с более высокой степенью нестабильности АСБ [9]. Поверхностные и множественные кальцинаты ассоциированы с внутрибляшечными кровоизлияниями и как следствие повышенным риском инсульта [10]. Локальный кальциноз СА может быть предиктором неблагоприятных цереброваскулярных событий [3].

Современные методы визуализации позволяют использовать различные подходы для оценки геометрии, характера распределения, размера и состава кальцификации СА. В данном пилотном исследовании мы попытались оценить возможности ультразвуковой технологии MicroPure для выявления микрокальциноза в АСБ СА у пациентов с ОКС, у которых выявляют нестабильные АСБ в коронарных артериях и в других сосудистых бассейнах [1].

Технология MicroPure состоит в оптимизации ультразвукового изображения, разработанной для улучшения визуализации МК. По сравнению с изображением в В-режиме изображение MicroPure позволяет выделить изолированные точки и улучшить очертания микрокальцификаций относительно окружающей ткани. При ультразвуковом сканировании МК видны точечными флуоресцентными сигналами белого цвета на синем фоне и хорошо заметны для наблюдения.

Применение MicroPure позволяет определить точечный кальциноз в АСБ с хорошей чувствительностью и специфичностью по сравнению с позитронно-эмиссионной КТ (ПЭТ КТ). ПЭТ КТ с 18F-NaF в настоящее время является единственным неинвазивным методом определения микрокальцификации в АСБ [11]. В исследовании Ruan W, et al. (2021) авторы оценивали возможности метода MicroPure в определении МК в АСБ СА по сравнению с ПЭТ КТ [8]. УЗИ с технологией MicroPure показало чувствительность 81,08% и специфичность 71,43% в выявлении МК при сравнении с ПЭТ КТ. Не было существенных различий по частоте выявления МК (р=0,180) при применении двух методов.

Выявление МК с помощью ультразвуковой технологии MicroPure может быть новым маркером для оценки стабильности АСБ в дополнение к традиционным ультразвуковым признакам нестабильных АСБ. Yang S, et al. (2021) провели исследование, целью которого был анализ эффективности использования метода MicroPure для оценки нестабильности АСБ СА [12]. Было проанализировано 142 АСБ у 72 пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения и транзиторной ишемической атаке, в возрасте 65 лет, с ≥1 фактором риска атеросклероза. МК с помощью MicroPure были выявлены в 62% бляшек. АСБ с наличием МК характеризовались большей длиной, высотой АСБ и склонностью к разрыву АСБ. 78,4% бляшек с МК были определены как нестабильные и только 37,0% из АСБ без МК (p<0,001). При проведении ROC-анализа чувствительность и специфичность в выявлении нестабильных бляшек составила 71,9 и 73,6%, соответственно.

В исследовании Forsberg F, et al. изучали возможности двух методов обработки ультразвукового изображения АСБ (MicroPure и SMI — superb microvascular imaging), позволяющих оценить такие биомаркеры нестабильных АСБ, как микрокальцификация и неоваскуляризация у пациентов перед каротидной эндартерэктомией [13]. MicroPure и SMI сравнивались с обычным УЗИ, КТ-ангиографией и патоморфологическим исследованием. МК с помощью MicroPure были обнаружены во всех АСБ и это было подтверждено патоморфологическим исследованием. Однако результаты, полученные с помощью MicroPure, статистически значимо не были связаны с другими показателями оценки неоваскуляризации в АСБ (p>0,13). Авторами был сделан вывод, что метод SMI имеет потенциал для оценки нестабильности бляшек, тогда как метод MicroPure представляется менее эффективным применительно к оценке состояния СА.

Признаки нестабильности АСБ СА у пациентов ОКС были изучены с помощью традиционного УЗИ [6][14]. В исследовании, проведенном ранее, мы рассматривали локальный кальциноз как небольшие гиперэхогенные участки в теле АСБ с ультразвуковой тенью и без нее (размерами до 2,0 мм) при визуальной оценке изображения в В-режиме [6]. У больных ОКС при УЗИ СА чаще встречались такие признаки нестабильной АСБ, как гетерогенная структура, гипоэхогенный компонент, неровная поверхность, муральный рост и "слоистая" структура АСБ по сравнению с больными стабильной ИБС. Нами не было выявлено статистически значимых отличий по параметру локального кальциноза АСБ в каротидном бассейне у больных ОКС и стабильной ИБС — 23,2 и 23,4%, соответственно. При исследовании пациентов с ОКС старческого возраста признаки нестабильности АСБ по данным УЗИ были выявлены в 85,2% случаев, локальный кальциноз в АСБ СА выявлен в 19,4% случаев, показана высокая сопоставимость УЗИ и КТ (К=0,864, р<0,001) [14].

Применение новой ультразвуковой технологии MicroPure в настоящем исследовании выявило МК в АСБ СА у всех пациентов с ОКС по сравнению с ИБС (100% vs 48%, p=0,0001). У пациентов ОКС достоверно чаще выявлялись АСБ с наличием МК (77% vs 39%, р=0,047) по сравнению с ИБС. Эти данные сопоставимы с данными Yang S, et al. (2021), в которых большинство нестабильных бляшек имели МК по данным MicroPure [10]. В нашем исследовании МК у пациентов с ОКС чаще встречались в покрышке АСБ, в теле АСБ, но не в основании (рис. 3-5). В исследовании Yang S, et al. процент нестабильных АСБ был выше в случае расположения множественных и единичных МК на поверхности АСБ, по сравнению с АСБ без МК по данным MicroPure (p<0,001 и p=0,007, соответственно). Связь поверхностного распределения кальцификации с низкой плотностью кальцинатов по данным мультиспиральной КТ может свидетельствовать о потенциальной нестабильности АСБ. Так, при сопоставлении данных мультиспиральной КТ о плотности кальциевых депозитов и локализации их в АСБ отмечено статистически достоверное преобладание низкой эквивалентной плотности кальциевых депозитов при поверхностном кальцинозе АСБ (р=0,002) [15]. Vengrenyuk Y, et al. с помощью математических моделей показали, что МК, внедренные в фиброзную покрышку, могут вызывать локальные концентрации напряжений, которые могут отрицательно влиять на биомеханическую стабильность покрышки АСБ [16]. По данным Yang S, et al. (2018), поверхностные и множественные кальцификаты в АСБ СА связаны с внутрибляшечными кровоизлияниями СА, и они могут служить суррогатным маркером АСБ высокого риска [10]. Выявление МК в покрышке АСБ с помощью новых ультразвуковых технологий может быть важным признаком нестабильности АСБ.

Ограничения исследования. Не было сделано сравнения частоты выявления МК, определяемых с помощью режима MicroPure и традиционного В-режима.

Заключение

Обсуждаемые в литературе фенотипы кальциноза АСБ, в т.ч. микрокальциноз, представляют собой актуальную проблему диагностики и могут определять клиническую значимость АСБ. У пациентов с ОКС выявлено статистически значимое преобладание МК АСБ СА по сравнению с пациентами с ИБС. МК в покрышке и теле АСБ чаще встречались у пациентов с ОКС по сравнению с ИБС. Выявление МК в покрышке АСБ с помощью новых ультразвуковых технологий может быть важным признаком нестабильности АСБ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.