Сравнительный анализ стандартных индексов перфузионной сцинтиграфии миокарда и количественных показателей динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда у пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — это заболевание миокарда, развивающееся в результате органического или функционального нарушения кровотока в коронарных артериях (КА). На протяжении долгого периода времени медицинское сообщество считало необструктивное атеросклеротическое поражение КА (НАПКА) относительно благоприятным признаком с точки зрения тяжести течения заболевания, его возможных рисков и прогностической значимости. Однако за последние несколько лет ряд клинических исследований подтвердили, что данная группа пациентов может иметь высокую вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, по сравнению с пациентами без атеросклероза КА [1].

Рабочей группой Европейского общества кардиологов выдвинуто предложение, что у 2/3 пациентов с симптомами или признаками ИБС и НАПКА, прогрессирование заболевания и развитие осложнений может быть обусловлено наличием коронарной микроваскулярной дисфункции (МД) [2]. Более того, в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2024г пациенты с ишемией или стенокардией на фоне НАПКА были выделены в отдельную группу хронических коронарных синдромов [3]. В связи с этим появляется необходимость уделять внимание не только анатомической оценке коронарного русла, но и углубленному изучению микроциркуляции миокарда.

В настоящее время радионуклидные исследования (позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) перфузионная сцинтиграфия миокарда (ПСМ)) хорошо зарекомендовали себя для идентификации ишемии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и позволяют кроме визуальных и полуколичественных данных о состоянии миокардиальной перфузии получить и количественные значения миокардиального кровотока (МК) и резерва МК (РМК) [3][4].

Однако в научной литературе имеется ограниченное количество исследований, посвященных оценке МК и РМК с помощью динамической ОФЭКТ миокарда, выполненной на гамма-камере с высокочувствительными полупроводниковыми кадмий-цинк-теллуровыми детекторами (CZT-детекторы), в аспекте сравнения с данными стандартной ПСМ у пациентов с НАПКА. Ранее было установлено, что пациенты с обструктивным атеросклеротическим поражением КА имеют более низкие значения МК и РМК [5], получены данные о высокой ассоциации показателей МК и РМК с фракционным резервом кровотока [6], результатами ПЭТ миокарда [7], а также с биомаркерами дислипидемии и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [8]. Стоит учесть, что в вышеперечисленных работах проводился анализ состояния микроциркуляции у пациентов с обструктивным атеросклеротическим поражением КА, которое само по себе может влиять на показатели МК и РМК. В пилотном исследовании пациентов с семейной гиперхолестеринемией и НАПКА (n=12) определили, что начальный уровень РМК не был снижен в обеих группах пациентов, однако стресс-МК имел тенденцию к снижению, по данным динамической ОФЭКТ миокарда [9]. Поэтому остается актуальным изучение применения неинвазивных методов оценки МД у пациентов с НАПКА. В будущем дополнительные сцинтиграфические признаки МД могут привести к оптимизации медикаментозной терапии и более точной стратификации рисков развития осложнений в данной группе пациентов.

Целью исследования являлось проведение сравнительного анализа стандартных индексов ПЭТ миокарда и количественных показателей динамической ОФЭКТ миокарда у пациентов с НАПКА.

Материал и методы

Дизайн исследования. В период с 2021 по 2023гг 2400 пациентам с симптомами или признаками ишемии миокарда и показаниями к проведению неинвазивных визуализирующих методов диагностики, согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации по стабильной ИБС, была выполнена мультиспиральная компьютерная томография сердца — коронарная ангиография (МСКТ-КГ). По результатам исследования 155 пациентов с НАПКА (<50%) были рассмотрены для участия в данном наблюдательном проспективном исследовании. Блок-схема, отражающая включение пациентов в исследование, представлена на рисунке 1.

Критерии включения: наличие картины типичной или атипичной стенокардии и/или ее эквивалента — одышки при физической нагрузке; НАПКА (<50%) по данным МСКТ-КГ. Критерии исключения: обструктивное атеросклеротическое поражение КА (≥50%); фракция выброса ЛЖ <50%; КТ-признаки гипертрофии или дилатации ЛЖ; перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда; состояние после реваскуляризации миокарда; неконтролируемая/резистентная артериальная гипертензия; сахарный диабет в стадии декомпенсации; морбидное ожирение (индекс массы тела ≥40 кг/м²); хроническая болезнь почек >2 стадии; наличие клапанной патологии; кардиомиопатии; воспалительные заболевания миокарда.

Исследование было проведено в соответствии с положением Хельсинкской декларации и одобрено локальным комитетом по биомедицинской этике (протокол № 204 от 18.11.2020). Все пациенты дали письменное информированное согласие для участия в исследовании.

В соответствии с дизайном и протоколом научного исследования всем пациентам было выполнено комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, которое включало в себя сбор жалоб и анамнеза, опросники, оценивающие качество жизни и состояние здоровья "EQ-5D-5L" и "Seattle Angina Questionnaire" ("SAQ"), определение лабораторных показателей крови — общий и биохимический анализ крови, липидограмма, коагулограмма, инструментальные исследования — МСКТ-КГ (на этапе отбора) и динамическая ОФЭКТ ПСМ. Исследование выполнили с использованием научно-исследовательского оборудования "Медицинская геномика" на базе Центра коллективного пользования.

Динамическая ОФЭКТ ПСМ. Подготовка и протокол исследования, описание технических характеристик записи, обработки стандартных и динамических сцинтиграфических данных подробно нами были изложены в предыдущих работах [10][11]. Временной интервал между МСКТ-КГ и динамической ОФЭКТ ПСМ составил 11,1±8,2 дней.

Динамическая ОФЭКТ ПСМ включала в себя два этапа обследования: 1. Динамическая запись первого прохождения болюса радиофармацевтического препарата по камерам сердца для определения количественных показателей МК и РМК; 2. ПСМ — через 60 мин после первого этапа для оценки стандартных индексов нарушения перфузии.

Исследование проводили в утренние часы натощак, на фоне синусового ритма сердца, по двухдневному протоколу "покой-нагрузка" с радиофармацевтическим препаратом ^99mTc-метокси-изобутил-изонитрил, для проведения фармакологического стресс-теста использовали инфузию аденозинтрифосфата в дозировке 160 мкг/кг/мин в течение 4 мин. Общая эффективная лучевая нагрузка исследования составила 4,4 до 7,5 мЗв.

Все исследования выполнили на гибридном компьютерном томографе Discovery NM/CT 570с (GE Healthcare, США), оснащенном КТ-частью с 64 рядами детекторов и ОФЭКТ-частью с CZT-детекторами. Для получения данных о МК и РМК использовали модель Net Retention с коррекцией аттенюации (NRAC) и однокомпартментную (односоставную) модель (1CAC) с коррекцией аттенюации.

В результате постпроцессинговой обработки получили количественные сцинтиграфические показатели: стресс-МК — миокардиальный кровоток при нагрузке, покой-МК — миокардиальный кровоток в покое, РМК, ΔМК — разница стресс-МК и покой-МК, а также стандартные индексы нарушения миокардиальной перфузии: Summed Stress Score (SSS) — суммарный индекс нарушения перфузии при выполнении нагрузочной пробы, Summed Rest Score (SRS) — суммарный индекс нарушения перфузии в покое, Summed Difference Score (SDS) — разница между SSS и SRS.

Нарушение миокардиальной перфузии определяли при значении SSS ≥2,0 в одном или в двух смежных сегментах полярной карты при значении SSS ≥1,0 [12], РМК относили к сниженному при его значении <2,0, основываясь на работах, проведенных при помощи ПЭТ [13].

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку полученных результатов выполнили в программах STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc, США) и Jamovi version 2.2.5.0 (The Jamovi project, Австралия). Графические изображения формировали в программах Jamovi version 2.2.5.0. Для проверки нормальности выборочных значений количественных показателей использовали критерий Шапиро-Уилка (распределение считалось нормальным при p>0,05). При статистическом описании количественных показателей использовали среднее арифметическое значение (M) и стандартное отклонение (SD) для выборок, подчиняющихся нормальному закону распределения, и медиана (Me) и межквартильные интервалы (25-й и 75-й процентиль) для выборок, не подчиняющихся закону нормального распределения. Качественные данные представляли абсолютными и относительными (в %) частотами. Для анализа корреляционных связей количественных показателей, не имеющих нормального распределения выборочных данных, использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Для сопоставления двух моделей обработки динамических сцинтиграфических данных применяли анализ Бланда-Альтмана с определением среднего значения разницы и пределов согласия. Все статистические решения считали значимыми при уровне значимости p<0,05.

Результаты

В исследование включено 58 пациентов (37 мужчин, возраст 55,9±9,9 лет), соответствующих критериям. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Все пациенты, вошедшие в исследование, имели хотя бы одну жалобу, характерную для ИБС, в соответствии с современными клиническими рекомендациями [3, 4]. По данным анамнеза, практически все пациенты имели более двух факторов риска ССЗ, чаще регистрировались следующие: артериальная гипертензия, отягощенная наследственность по ССЗ, дислипидемия и ожирение.

В аспекте получаемой медикаментозной терапии пациенты данной группы чаще всего принимали липидснижающую терапию, бета-адреноблокаторы, антиагреганты и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Пациенты, вошедшие в исследование, характеризовались повышенными уровнями маркеров дислипидемии в сыворотке крови, в остальном показатели общего и биохимического анализа крови, коагулограммы были в пределах целевых значений (табл. 2).

В день проведения динамической ОФЭКТ миокарда пациенты заполняли опросники "EQ-5D-5L" и "SAQ", результаты которых приведены в таблице 3. В среднем, пациенты в данной выборке имели незначительные и умеренные жалобы со стороны субъективной оценки состояния своего здоровья, согласно опроснику "EQ-5D-5L". По данным опросника "SAQ", качество жизни пациентов было снижено, в большинстве за счет наличия ограничений при выполнении физических нагрузок и общего отношения к болезни, обусловленного наличием боли в грудной клетке и одышки. Корреляционный анализ показателей динамической ОФЭКТ ПСМ не выявил наличия значимых взаимосвязей с данными опросников.

Сцинтиграфическая характеристика показателей стандартной и динамической ОФЭКТ ПСМ представлена в таблице 4. Признаки нарушения миокардиальной перфузии (SSS ≥2) имели 15 (26%) пациентов. При анализе количественных данных динамической ОФЭКТ миокарда было установлено, что более трети пациентов имели сниженный РМК (<2,0) — 22 (38%) и 24 (41%) по NRAC и 1CAC моделям обработки, соответственно.

Графики распределения значений сцинтиграфических показателей динамической ОФЭКТ ПСМ представлены на рисунках 2 и 3. При сопоставлении данных ПСМ с динамической ОФЭКТ миокарда (NRAC) установлено, что у 7 (12%) пациентов наличие ишемических изменений миокарда (SSS ≥2,0) ассоциировалось со сниженным РКМ <2,0, а у 28 (48%) без признаков ишемии (SSS <2,0) показатель РМК был в пределах нормальных значений ≥2,0. Однако 15 (26%) имели нормальный характер распределения радиофармацевтического препарата и сниженный РМК, что может говорить о начальных этапах развития МД, которая не привела к ишемическим изменениям миокарда. Учитывая тот факт, что у 8 (14%) пациентов имели место SSS ≥2,0 и сохраненный РМК, можно предположить, что причиной такого результата является глобальный характер оценки РМК, который нивелирует сниженный РМК в одном из сегментов ЛЖ за счет сохраненного значения в других сегментах. При использовании модели 1CAC получили схожие результаты (табл. 4). Диаграммы сопоставления данных ПСМ и динамической ОФЭКТ миокарда представлены на рисунке 4.

Данные динамической ОФЭКТ миокарда рассчитывали с использованием двух моделей — NRAC и 1CAC. Значительная часть пациентов 50 (86%) были классифицированы в одну и ту же группу по значению РМК при использовании разных моделей обработки. Все количественные сцинтиграфические показатели, рассчитанные по моделям NRAC и 1CAC, имели сильные положительные корреляционные взаимосвязи между собой: стресс-МК (ρ=0,79, p<0,001), покой-МК (ρ=0,80, p<0,001), РМК (ρ=0,79, p<0,001) и ΔМК (ρ=0,83, p<0,001). Анализ Бланда-Альтмана показал, что обе модели сопоставимы друг с другом (p=0,73) со средним значением разницы РМК 0,03 (доверительный интервал: -0,15-0,23), что допускает использование любой из двух моделей обработки количественных показателей МК и РМК в группе пациентов с НАПКА.

Обсуждение

В данной работе впервые был выполнен сравнительный анализ стандартных индексов нарушения миокардиальной перфузии и количественных показателей МК и РМК, показана частота встречаемости сниженного РМК, по данным динамической ОФЭКТ миокарда, выполненной на гамма-камере с CZT-детекторами, у пациентов с НАПКА. В частности, было продемонстрировано, что практически 2/3 пациентов демонстрируют фенотип согласованного результата визуальной оценки миокардиальной перфузии и количественного определения РМК; из них практически у половины встречается согласованная норма, а у наименьшей части (не >15%) — согласованное нарушение. У 40% пациентов отмечаются несогласованные результаты ПСМ и показателя РМК — в большинстве случаев за счет отсутствия видимого дефекта миокардиальной перфузии и сниженного РМК. Данный фенотип можно интерпретировать как начальные этапы развития МД и ИБС, что позволяет стратифицировать таких пациентов в группу повышенного риска.

Ранее на небольшой выборке пациентов (n=12) было показано, что 7 из них (58%) имеют сниженный РМК, по данным ПЭТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой, на фоне НАПКА [14]. По данным других авторов, пациенты с НАПКА имеют значения МК и РМК выше, по сравнению с пациентами с обструктивным поражением КА, при этом показатель РМК может варьировать от 1,5 до 3,5 по данным динамической ОФЭКТ миокарда [5][8][14] и от 1,5 до 3,0 по данным ПЭТ миокарда [15][16].

Результаты опросников "EQ-5D-5L" и "SAQ" подтверждают, что данная выборка пациентов имеет сниженное качество жизни ввиду отрицательной оценки состояния своего здоровья, обусловленной имеющимися жалобами. Однако данные опросников не показали значимых корреляционных взаимосвязей со сцинтиграфическими показателями, вероятно, за счет малого размера выборки или из-за того, что у пациентов с НАПКА отсутствует классическая стресс-индуцированная ишемия (с высокими значениями SSS и SDS), и, соответственно, стенокардия, обусловленная ограничением МК по эпикардиальным КА. Если придерживаться данной логики, то можно предположить, что выявленные нарушения РМК представляют собой наиболее ранние (доклинические) проявления ИБС. При направлении пациентов на МСКТ-КГ у 22 (38%) был установлен диагноз ИБС, у 50 (86%) — гипертоническая болезнь, у 21 (36%) сочетание ИБС и гипертонической болезни. После проведения ПСМ у 33 (57%) пациентов установлен диагноз ИБС (у 11 (19%) пациентов впервые), остальные продолжили наблюдение с основным диагнозом "Гипертоническая болезнь", что, несомненно, показывает, что пациенты на начальных этапах развития ИБС в виде МД остаются без должного внимания с точки зрения профилактики и лечения ИБС.

Ранее нашей научной группой было показано, что показатели динамической ОФЭКТ миокарда ассоциированы с маркерами дислипидемии, в т. ч. уровни общего холестерина и холестерин липопротеинов низкой плотности являются независимым предикторами снижения РМК, а стресс-МК и РМК обратно пропорциональны значению кальциевого индекса [17][18]. Перспективы дальнейших исследований заключаются в использовании метода динамической ОФЭКТ миокарда для ранней неинвазивной диагностики МД до развития умеренной и выраженной ишемии миокарда у пациентов с НАПКА, а также для стратификации рисков и прогностической оценки в аспекте развития и прогрессирования ИБС.

Ограничения исследования. Одним из ключевых ограничений данной работы является относительно небольшой объем выборки. На момент проведения исследования пациентам не отменяли липидснижающие и антигипертензивные препараты, которые могут влиять на показатели МК и РМК, а также пациенты имели различные комбинации факторов риска ССЗ, однако это максимально приближает данное исследование к реальной клинической практике, в которой часто пациенты начинают принимать кардиологические препараты до момента проведения рентгеновских и радионуклидных методов исследования.

Заключение

Пациенты с НАПКА характеризуются большей вариабельностью значений МК и РМК по сравнению со стандартными индексами нарушения миокардиальной перфузии. Метод динамической ОФЭКТ позволяет в ~30% случаев идентифицировать нарушение МК и РМК у пациентов с нормальными результатами стандартной ПСМ на фоне НАПКА, что может явиться основанием для назначения или коррекции медикаментозной терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.