Факторы риска неприверженности терапии пероральными антикоагулянтами и возможности их коррекции у пациентов с фибрилляцией предсердий (нарративный обзор литературы)

Высокая приверженность лечению (комплаентность) является одним из ключевых условий эффективности профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), получающих терапию оральными антикоагулянтами. При этом с течением времени комплаентность пациентов может значительно снижаться, что приводит к повышению риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО). В ряде исследований показано, что большое количество пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, недостаточно привержены ей (по данным различных источников до 50% пациентов не соблюдают предписанный режим лечения, либо прерывают терапию), что может приводить к возрастающему риску тромбоэмболических событий [1][2].

Отдельные исследования показали, что телемониторинг, обучение пациентов и календарь напоминаний могут улучшать приверженность пациентов назначенной врачом терапии оральными антикоагулянтами [3][4].

Данный литературный обзор описывает факторы риска (ФР) неприверженности терапии пациентов с ФП, получающих прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), что может помочь выявлению потенциально некомплаентных пациентов и коррекции модифицируемых ФР. Это может повысить приверженность этих пациентов и снизить у них риски ТЭО.

Актуальность проблемы

Исследований, изучающих приверженность пациентов назначенной терапии оральными антикоагулянтами, в т. ч. её количественное измерение, выполняется недостаточно. Для изучения приверженности используются различные, часто плохо сопоставимые способы, инструменты и шкалы, которые обладают разной чувствительностью, специфичностью и валидностью для конкретных когорт пациентов.

До настоящего времени отсутствуют общемировые рекомендации по изучению комплаентности, её классификация и общепринятые способы валидации. При этом появляется всё больше данных, что приверженность является ключевым фактором эффективности терапии и профилактики кардиоваскулярных заболеваний [5-10].

Среди пациентов с ФП, получающих ПОАК, по данным разных исследований оптимальная приверженность встречается лишь в 47-77% случаев [1][11]. При этом было показано, что недостаточная приверженность увеличивает риск ТЭО и связана с неблагоприятным прогнозом [1]. Так, риск инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА) при низкой комплаентности возрастает в 2-6 раз [12][13]. Также было показано увеличение стоимости лечения ТЭО у неприверженных терапии ПОАК пациентов с ФП [12].

Целью данного литературного обзора является изучение ФР неприверженности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с ФП и возможные меры её профилактики.

Терминология, классификация

Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения, под приверженностью (комплаентностью) лечению принято понимать степень соответствия поведения пациента относительно рекомендаций, полученных от врача в отношении приема лекарственных препаратов, соблюдения диеты, осуществления других мер изменения образа жизни, а также медицинского сопровождения [14].

Также под приверженностью лекарственной терапии понимается способность пациента к неопределённо долгому приёму лекарственных препаратов в соответствии с рекомендациями врача.

Авторы проекта методического руководства по приверженности лечению Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) оценивают уровень приверженности как "высокий" при значении показателя приверженности ≥75% (уровень убедительности рекомендаций (УУР) А, уровень достоверности доказательств (УДД) 2), как "средний" при показателях приверженности от 50 до 75% (УУР В, УДД 2), как "низкий" при показателях приверженности <50% (УУР В, УДД 2)¹. При этом принято считать, что при оценке приверженности лекарственной терапии оптимальным может считаться уровень не менее 80% [15].

Выделяют два варианта приверженности лекарственной терапии: adherence — отражает точность, аккуратность и своевременность приёма лекарственных средств и persistence — соблюдение рекомендаций о продолжении лечения в течение предписанного периода времени. При длительной терапии ПОАК у пациентов с ФП со временем приверженность может снижаться (non-persistence) [12][16].

Методы оценки приверженности лечению

В настоящее время принято разделять методы оценки комплаентности на прямые и непрямые.

К прямым методам относятся определение концентраций препаратов и их метаболитов в биологических жидкостях и контроль за приёмом препарата медперсоналом. Прямые методы достаточно объективны, более чувствительны и специфичны, чем непрямые, однако применение их в реальной клинической практике затруднено в связи с их сложностью и дороговизной.

К непрямым методам относятся опрос пациентов, ведение дневника самоконтроля пациента, подсчёт использованных препаратов, оценка клинических показателей, которые могут изменяться в связи с приёмом препарата (уровень артериального давления, биохимические показатели крови и пр.), телемониторинговые системы. Также к непрямым методам относится учёт выписанных и реализованных препаратов (proportion of days covered (PDC); medication possession ratio (MPR)), однако эти методы трудно реализовать в условиях российской практики, поскольку страховые компании не отслеживают полученную пациентом на амбулаторном этапе терапию.

Наиболее распространённым методом оценки приверженности в исследованиях является анкетирование пациентов с использованием различных опросников и шкал. Известными и чаще всего используемыми являются 4- и 8-вопросные шкалы Мориски (Morisky Medication Adherence Scale, MMAS-4 и MMAS-8), BMQ, ARMS. Все эти методы обладают в определённой мере субъективизмом и могут завышать показатели приверженности. Так, даже валидированные шкалы в разных странах демонстрируют различные показатели чувствительности, специфичности и надёжности, в связи с чем к результатам, полученным при помощи данных шкал, необходимо относиться с известной степенью осторожности [17].

MMAS-4 включает в себя четыре вопроса с вариантами ответов "да" или "нет". Вопросы касаются пропуска приёма препаратов в связи с улучшением/ухудшением самочувствия, забывчивости либо небрежности. Изначально она была разработана для англоязычных пациентов с артериальной гипертензией (АГ), однако в дальнейшем была переведена на множество языков, включая русский, и валидирована для различных нозологий. Несомненными достоинствами шкалы являются простота и универсальность. К недостаткам стоит отнести низкую чувствительность (44%) и специфичность (47%), а также относительно невысокую внутреннюю согласованность теста (альфа Кронбаха 0,61) по данным авторов шкалы, что может приводить к завышению показателей комплаентности [18].

В связи с этим в 2008г шкала была дополнена четырьмя вопросами относительно осведомлённости о заболевании и лечении, удовлетворённости лечением, соблюдения режима лечения. MMAS-8 также была валидирована для различных нозологий и переведена, по заявлению авторов, на 80 языков. Авторами было заявлено, что шкала обладает высокими показателями чувствительности (93%) и специфичности (53%). Однако результаты ряда исследований показали, что показатели чувствительности могут быть не столь велики (43-51%). Показатели внутренней согласованности также были умеренными (альфа Кронбаха 0,61-0,77) [19][20].

Отдельно стоит отметить, что применение шкал Мориски является платным и компания, разработавшая шкалы, тщательно отслеживает публикации, в которых были использованы шкалы.

Краткий лекарственный опросник BMQ (Brief Medication Questionnaire) был разработан для оценки приверженности приёма конкретных лекарственных препаратов. Он позволяет оценить как потенциальные, так и фактические причины неприверженности. Важно отметить, что данный тест позволяет оценить не только пропуск назначенных препаратов, но и чрезмерный их приём (приверженность >100%). Изначально опросник был разработан для пациентов с АГ, а затем валидирован для других хронических заболеваний.

Опросник состоит из 11 вопросов: 5 вопросов о режиме приёма препарата, 2 вопроса об удовлетворённости лечением, 2 вопроса о необходимости помнить о регулярном приёме препаратов, 2 вопроса о сложности получения рецептов и покупки препаратов. Авторами отмечается высокая чувствительность теста (80-100%) в отношении повторяющихся эпизодов неприверженности, что подтверждено исследованием с использованием таблетниц с электронными чипами, которые позволяют независимо и объективно оценить истинную комплаентность [21].

Недостатком данного опросника является большое количество вопросов, что может вызывать затруднения в реальной клинической практике, особенно, в амбулаторном звене, поскольку заполнение анкеты отнимает большое количество времени.

ARMS (Adherence to Refills and Medications Scale), опросник восполнения лекарств и приверженности к ним, состоит из 12 вопросов, разделённых на два блока: приверженность терапии и часть, относящаяся к восполнению лекарств. Опросник показал высокие результаты внутренней согласованности (альфа Кронбаха 0,814). При сопоставлении со шкалой были получены высокие показатели корреляционного анализа Спирмена (коэффициент корреляции 0,61, р<0,01) и превосходящая согласованность результатов с эффективностью контроля артериального давления в сравнении со шкалой Мориски. Изначально тест был разработан для пациентов с ишемической болезнью сердца, однако в дальнейшем был валидирован для различных хронических заболеваний [22].

Из российских шкал в контексте обсуждаемой темы наибольший интерес представляют опросник КОП-25 (количественной оценки приверженности) и шкала НОДФ (Национального общества доказательной фармакотерапии под руководством проф. С. Ю. Марцевича).

Опросник КОП-25 одобрен Российским научным медицинским обществом терапевтов [23]. Он состоит из 25 вопросов, на которые предусмотрено три типа ответов: 1) ранжирующиеся по важности — от "совершенно не важно" до "очень важно"; 2) ранжирующиеся по сложности — от "очень сложно" до "совершенно не сложно"; 3) ранжирующиеся по намерению пациента соблюдать рекомендации — от "ни за что не буду" до "обязательно буду". Все ответы оцениваются от 1 до 6 баллов. Опросник позволяет оценить приверженность к лекарственной терапии, изменению образа жизни, медицинскому сопровождению и лечению в целом. Следует отметить, что применение данного опросника в реальной клинической практике может быть затруднено в связи с большой затратностью времени. Помимо этого, авторы не приводят показатели валидности, надёжности и универсальности теста.

Шкала НОДФ была валидирована для приверженности пациентов с неклапанной ФП к приёму пероральных антикоагулянтов. Шкала включает в себя четыре вопроса и позволяет оценить несколько видов приверженности: потенциальной и фактической, преднамеренной и непреднамеренной, приверженности на различных фазах лечения (инициация терапии и длительное лечение). Также полуколичественная шкала НОДФ позволяет оценить степень приверженности — абсолютную, когда пациент принимает препарат в полном соответствии с назначением врача, частичную (изменение дозы, кратности и пр.) и абсолютную неприверженность (изначальный отказ в приёме препарата). Также есть возможность оценки причин неприверженности (забывчивость, возникновение побочных эффектов, отсутствие эффекта от лечения и пр.). Альфа Кронбаха шкалы составляет 0,77. Авторы отмечают, что результаты шкалы НОДФ у пациентов с ФП, принимающих пероральные антикоагулянты, полностью совпадают с прямым врачебным опросом [24].

Таким образом, все использующиеся в настоящее время шкалы оценки приверженности имеют ряд ограничений и их использование в реальной клинической практике может быть затруднительно.

Немодифицируемые и модифицируемые ФР, возможности коррекции

Все ФР неприверженности можно разделить на немодифицируемые, потенциально модифицируемые и модифицируемые.

Немодифицируемые

Мужской пол. Недавно опубликованное van der Horst SF, et al. когортное исследование, проведённое в Нидерландах и затронувшее 65% выписанных рецептов в период с 2014 по 2019гг, показало, что мужской пол был независимым ФР некомплаентности (отношение рисков (ОР) 1,30, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,21-1,4), что подтверждается авторами других исследований [25][26].

Молодой возраст. В том же исследовании было показано, что пациенты более молодых возрастных групп имели выше риск неприверженности: в группе 60-70 лет риск возрастал на 14% (ОР 1,14, 95% ДИ: 1,0-1,3), в группе моложе 60 лет риск неприверженности возрастал более, чем в 2 раза (ОР 2,20, 95% ДИ: 1,92-2,51) в сравнении с пациентами старше 85 лет, чья группа была определена как референсная. Различий в группах 70-85 лет и старше 85 лет получено не было. Схожие данные представлены и в других исследованиях [25-28].

Высокий риск инсульта/инсульт в анамнезе. В публикации Perreault S, et al. было показано, что пациенты, которые перенесли инсульт или ТИА, имеют, в сравнении с пациентами без инсульта в анамнезе, меньший риск неприверженности на 21-45% в зависимости от препарата (45% для апиксабана, 42% для дабигатрана, 21% для ривароксабана) [26].

Пациенты более высокого риска тромбоэмболических событий (большее количество баллов по CHA₂DS₂-VASc) имеют меньший риск неприверженности, причём чем выше риск по этой шкале, тем меньший риск неприверженности. Так, для CHA₂DS₂-VASc 2-3 ОР неприверженности было 0,66 (95% ДИ: 0,56-0,79), для CHA₂DS₂-VASc 4 — 0,60 (95% ДИ: 0,50-0,72), для CHA₂DS₂-VASc ≥5 — 0,59 (95% ДИ: 0,50-0,71). За референсное значение была принята группа пациентов с CHA₂DS₂-VASc 0-1. Похожие данные были показаны в других публикациях [29].

Сопутствующие заболевания. Те пациенты, у которых диагностированы сопутствующие заболевания, имеют меньший риск некомплаентности в сравнении с пациентами без соответствующих патологий. Как уже было сказано выше, меньший риск неприверженности у пациентов с инсультом/ТИА в анамнезе, однако пациенты с АГ и сахарным диабетом также реже оказывались неприверженными. У пациентов без данных патологий ОР составило 1,19 (95% ДИ: 1,09-1,29) и 1,29 (95% ДИ: 1,15-1,45), соответственно, что подтверждалось и другими авторами. В другом исследовании показано снижение риска неприверженности у пациентов с сопутствующей анемией [26][28][29].

Очевидно, что пациенты пожилого возраста, с большим уровнем коморбидности и высоким риском ТЭО, а особенно пациенты с перенесённым инсультом требуют более пристального внимания со стороны медицинского персонала и своих родственников. Следует также предположить, что эти пациенты чаще попадают на приём врача, либо госпитализируются в связи с ухудшением течения хронических заболеваний, что в итоге может приводить к более высокому уровню приверженности.

Потенциально модифицируемые ФР низкой приверженности терапии ПОАК

Редуцированная доза ПОАК. Снижение дозы ПОАК было еще одним предиктором несоблюдения режима лечения. Вероятно, это в т. ч. пациенты после кровотечений, которым доза была уменьшена. Разумно предположить, что такие пациенты лучше осведомлены о риске кровотечений, связанных с антикоагулянтной терапией, и даже незначительные кровотечения могут приводить к пропуску дозы или отмене ПОАК. Кроме того, пациенты, которым назначают уменьшенную или более низкую дозу, в основном из-за высокого геморрагического риска, могут чаще подвергаться госпитализациям с отменой антикоагулянтной терапии, что может привести к перебоям в приеме лекарств и непреднамеренно более высокому несоблюдению режима лечения [25].

Важно отметить, что прерывание терапии ПОАК не приводит к снижению риска кровотечений, однако повышает риск инсульта/ТИА в 4,5 раза [1].

Депрессия. Ещё одним немаловажным фактором, влияющим на приверженность, является депрессия [30]. Несмотря на более тяжелую коморбидность и риски ТЭО, пациенты с депрессией оставались менее приверженными в сравнении с теми, кто не страдал депрессией — ОР 0,77 (95% ДИ: 0,74-0,80) для адекватной терапии, определяемую авторами как PDC 80-90, ОР 0,76 (95% ДИ: 0,73-0,80), для оптимальной терапии, PDC ≥90. После коррекции по коморбидностям сохранялись статистически достоверные различия: 0,89 (95% ДИ: 0,85-0,93) для адекватной терапии и 0,88 (95% ДИ: 0,84-0,92) для оптимальной терапии. Таким образом, было показано, что депрессия является независимым ФР некомплаентности. Без сомнения, необходимо уделять пристальное внимание своевременному выявлению и коррекции депрессивных расстройств у пациентов с ФП, особенно, пожилого возраста.

Выбор препарата ПОАК. Проведён ряд исследований, сравнивающих приверженность у пациентов, получающих различные ПОАК. Так, всё в том же исследовании, проведённом в Нидерландах, было показано, что пациенты принимавшие апиксабан и дабигатран, имели выше риск неприверженности в сравнении с ривароксабаном: ОР 1,25 (95% ДИ: 1,14-1,37) для дабигатрана, ОР 1,16 (95% ДИ: 1,06-1,36) для апиксабана [25]. Эти результаты подтверждаются данными ещё одного исследования, где была показана большая приверженность среди пациентов, получавших ривароксабан (приверженность >80% в течение 6 мес. — 80,1%), в сравнении с пациентами, получавшими апиксабан (75,8%) и дабигатран (69,2%) [31]. Авторы этих исследований предполагают, что более высокая приверженность пациентов, получавших ривароксабан, связана с однократным режимом дозирования препарата, что было показано в ранее опубликованных исследованиях [32-35]. Эти результаты могут быть важными для выбора конкретного препарата среди ПОАК у пациентов с наиболее высоким риском низкой комплаентности лечению антикоагулянтами.

Имеется исследование, показавшее преимущество апиксабана и ривароксабана перед дабигатраном: количество приверженных пациентов в течение 3, 6 и 9 мес. терапии составило 76%, 64% и 57% для дабигатрана, 83%, 73% и 66% для ривароксабана и 82%, 72% и 66% для апиксабана, соответственно [28]. Схожие данные были получены в ещё одном когортном исследовании: 65% пациентов, получавших дабигатран, были привержены в течение первого года терапии. Для апиксабана и ривароксабана была показана высокая приверженность в первый год лечения у 75% пациентов [16].

Можно предположить, что это связано с размером капсулы дабигатрана, что могло приводить к затруднению глотания, особенно, у пациентов с дисфагией. Ещё одно предположение основано на том, что в состав капсулы дабигатрана входит винная кислота, что может приводить к диспепсическим явлениям у ряда пациентов и может вынудить прекратить терапию.

В исследовании Pham PN, et al. была продемонстрирована более высокая комплаентность среди пациентов, получавших апиксабан. Количество пациентов, сохранявших высокую приверженность в течение года, составило 56% для апиксабана, 50% для ривароксабана и 41% для дабигатрана. В данной публикации обращают на себя внимание меньшие, в сравнении с подобными исследованиями, показатели приверженности. Авторы отмечают, что причина этого неизвестна и делают предположение, что разница заключается в методологии проведения исследований [36].

Следует отметить, что все вышеописанные исследования, которые касаются выбора препарата, являются ретроспективными, что накладывает определённые ограничения для оформления выводов. Эти исследования основаны на анализе страховых заявок — финансовых документах, а не историях болезни, в них отсутствует оценка данных, способных повлиять на исход (например, кровотечение в анамнезе, сопутствующая терапия и пр.), также отсутствует независимая оценка клинических исходов, что может приводить к высокому риску систематической ошибки, а следовательно, требует более осторожной интерпретации.

Кратность приёма препарата. Преимущества в отношении приверженности однократного приёма препарата перед двукратным были продемонстрированы в различных терапевтических областях, включая кардиологию, что нашло отражение во многих рекомендательных документах [25][32][37-40]. Так, однократно принимаемая фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента/блокатора ренин-ангиотензиновых рецепторов с диуретиком или бета-адреноблокатором является терапией первой линии у пациентов с АГ во всех современных рекомендациях.

Это также может быть справедливым в отношении ПОАК у пациентов с ФП, однако такая точка зрения в настоящее время разделяется не всеми экспертами, которые отмечают, что ПОАК — особая группа лекарственных препаратов, мотивирующая пациентов вследствие возможных осложнений при нарушении режима приема к более высокой ответственности, независимо от частоты приема. Тем не менее исследование van der Horst SF, et al., упомянутое выше, показало, что двукратный режим приёма ПОАК повышает риск неприверженности в сравнении с однократным — ОР 1,21 (95% ДИ: 1,12-1,30). В другом исследовании было показано снижение риска инсульта при двукратном приёме ПОАК в сравнении с отсутствием лечения на 56,5% и дополнительное снижение риска инсульта на 34% при однократном приёме [41].

Опубликованы данные исследования, выполненного Туровым А. Н. и др., которое носило проспективный характер и в котором было показано, что нарушение режима приёма, дозы и схемы чаще происходило у пациентов с ФП старше 75 лет, получавших ПОАК с двукратным режимом дозирования (63,9% для дабигатрана и 59,8% для апиксабана) в сравнении с пациентами, получавшими ПОАК один раз в сутки (45,5% для ривароксабана). Лидирующими причинами нарушения приверженности приему являлись пропуск очередного планового приема (43,6%) и изменение кратности приема препарата (16,9%). Для ПОАК с двукратным приемом (дабигатран и апиксабан) частота приема нарушалась в 27,7% и 28,7%, соответственно, а при однократном приеме (ривароксабан) — в 1,1% [42]. В данном случае риск снижения комплаентности при приеме ПОАК реализовался у пациентов с ФП старшей возрастной группы для всех препаратов, независимо от частоты приема в сутки, но наименьшим он был при однократном приеме, что важно учитывать при ведении такой сложной категории пациентов.

Заключение

Приверженность является ключевым фактором в профилактике инсульта у пациентов с ФП, получающих терапию ПОАК. Низкая комплаентность грозит увеличением риска ТЭО и инсульта. Современные шкалы, предназначенные для оценки истинной приверженности в клинической практике, не всегда находят широкое применение из-за значительных трудозатрат, сложности внедрения и зачастую высокой стоимости. Поэтому выявление ФР некомплаентности пациентов может помочь обратить особое внимание на уязвимых в плане неприверженности пациентов. К этим факторам относятся мужской пол, более молодой возраст, меньшая коморбидность, меньший риск ТЭО, отсутствие инсульта/ТИА в анамнезе. Потенциально модифицируемыми ФР неприверженности являются сниженная доза ПОАК и депрессия. Если пациент по какой-либо причине принимает ПОАК в уменьшенной дозе, необходимо выяснение причины и коррекция дозы при необходимости. Назначение необоснованно низких доз ПОАК не способствует снижению риска кровотечений, однако может значительно повышать риск ТЭО. Для контроля геморрагических рисков необходимо тщательно диагностировать и корректировать модифицируемые ФР, а также устранять источники возможных кровотечений. Выбор дозы ПОАК должен производиться в соответствии с критериями, регламентированными инструкцией по применению соответствующего препарата. Также выявление и коррекция депрессивных состояний, в т. ч. с привлечением профильных специалистов, может снизить риск некомплаентности.

При выявлении высокого риска некомплаентности к лечению ПОАК у пациентов с ФП рекомендуется применять комплексный подход, включающий следующие меры:

1. Коррекция модифицируемых ФР низкой приверженности.

2. Образовательные интервенции:

— детальное информирование пациента о механизме действия ПОАК;

— разъяснение рисков ТЭО при нерегулярном приеме препарата.

3. Мотивационные стратегии:

— акцентирование внимания на важности долгосрочной приверженности к терапии;

— регулярная оценка и поддержка мотивации пациента.

4. Внедрение систем напоминаний:

— использование бумажных календарей приема препаратов;

— применение электронных приложений и устройств для напоминаний.

5. Оптимизация упаковки препарата:

— маркировка упаковок ПОАК четкими указателями времени приема.

6. Назначение препаратов с наименьшей кратностью приема в сутки, как возможный вариант повышения их приверженности для профилактики осложнений ФП.

Данный многокомпонентный подход направлен на минимизацию риска некомплаентности и обеспечение оптимальной антикоагулянтной защиты пациентов с ФП, получающих терапию ПОАК.

Отношения и деятельность. Публикация подготовлена при поддержке АО "Байер". MA-M_RIV-RU-0530-1.