Эффективность прогностических шкал в оценке риска впервые возникшей фибрилляции предсердий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после чрескожного коронарного вмешательства

Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) на электрокардиограмме (ЭКГ) является наиболее опасной клинической формой ишемической болезни сердца и занимает ведущее место в структуре смертности среди населения в большинстве стран мира. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) относится к одной из основных стратегий реваскуляризации миокарда, широкое применение которой увеличивает продолжительность и качество жизни пациентов. Несмотря на постоянное совершенствование технологий ЧКВ при его выполнении по экстренным показаниям госпитальная летальность (ГЛ) у больных ИМпST составляет 4-7%. Одной из причин ГЛ при ИМпST являются нарушения сердечного ритма, в т. ч. послеоперационная фибрилляция предсердий (ПоФП). По данным ряда исследований впервые возникшая или "новая" фибрилляция предсердий (ФП) фиксируется у 3-28% больных ИМпST, как до ЧКВ, так и после, широкая вариативность которой обусловлена различной степенью поражения коронарного русла, возрастом пациентов, активностью, профилем коморбидной патологии и другими факторами [1]. Около 70% всех случаев ФП у больных ИМпST определяются как "новые" [2]. Частота развития ПоФП, ассоциированной с ЧКВ, варьирует в диапазоне 6-21%, что чаще всего объясняется неуспешностью его выполнения или проявлениями реперфузионного синдрома [3]. ПоФП не только увеличивает продолжительность госпитализации больных ИМпST, но и значительно ухудшает их краткосрочные и долгосрочные прогнозы, что актуализирует необходимость своевременной оценки риска ее развития. Вместе с тем многофакторность и неоднородность патофизиологических механизмов ПоФП, ассоциированной с ЧКВ, в определенной мере сдерживает создание универсального рискометрического инструмента для прогнозирования данного осложнения. В настоящее время для оценки риска "новой" ФП у больных ИМпST рассматриваются такие шкалы, как: POAF, PAFAC, COM-AF, CHA₂DS₂-VASc, HATCH и mc2HEST, среди которых только первые три исходно были предназначены для прогнозирования ФП после кардиохирургических операций [4-6]. Шкала mc2HEST разработана для прогнозирования риска развития ФП у лиц восточно-азиатской этнической группы при различных формах хронических заболеваний: сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), хроническая болезнь почек, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и др., а шкала HATCH — для стратификации риска трансформации пароксизмальной ФП в персистирующую или постоянную форму [6][7]. Шкала CHA₂DS₂-VASc является классическим инструментом для прогнозирования острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) и тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной ФП [6]. Структура всех анализируемых шкал включает показатели возраста и хронической сердечной недостаточности (ХСН). В большинстве из них используются данные о наличии в анамнезе СД, АГ, ХОБЛ, ОНМК или транзиторной ишемической атаки (ТИА). В отдельных шкалах в качестве предикторов представлены женский пол, гипертиреоз, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и др. Использование этих шкал для стратификации риска "новой" ФП при ИМпST в ряде исследований демонстрировало недостаточную точность прогноза, о чем свидетельствовали значения площади под ROC-кривой (AUC) <0,7, не соответствующие уровню приемлемости [8]. Применение для прогностических исследований современных технологий машинного обучения (МО) позволяет анализировать большие объемы данных и выявлять неочевидные закономерности, которые могли быть упущены при использовании традиционных статистических методов.

Цель исследования состояла в оценке эффективности анализируемых шкал для стратификации риска впервые возникшей ФП у больных ИМпST после ЧКВ и разработке новых прогностических моделей на основе методов МО.

Материал и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное исследование, в рамках которого анализировали данные 3449 электронных историй болезни пациентов (2403 мужчин и 1046 женщин) с ИМпST в возрасте от 26 до 93 лет с медианой (МЕ) 63 года и 95% доверительным интервалом [ 61;69], поступивших в 2017-2023гг в Региональный сосудистый центр ГБУЗ "Приморская краевая клиническая больница № 1" г. Владивостока. Критерии включения в исследование: больные с диагнозом ИМпST, которым в 1-е сутки пребывания в стационаре выполнено ЧКВ со стентированием инфаркт-зависимых артерий. Критерии исключения: пациенты с ИМпST с любой формой ФП при поступлении в стационар или имеющей место в анамнезе. Было выделено 2 группы лиц, в первую из которых вошли 312 (9%) пациентов с впервые зарегистрированной ФП в послеоперационном периоде ЧКВ, а во вторую — 3139 (91%) больных без нарушения сердечного ритма. Наличие ФП после ЧКВ подтверждали посредством непрерывного мониторинга ЭКГ в отделении реанимации и интенсивной терапии и ежедневного ЭКГ-контроля в кардиологическом отделении.

Для анализа риска развития ПоФП использовали 17 предикторов, входящих в структуру шкал POAF, PAFAC, COM-AF, HATCH, mc2HEST и CHA₂DS₂-VASc (табл. 1). В связи с тем, что внутриаортальная баллонная контрпульсация, представленная в шкале POAF, в нашем исследовании не применялась, данный признак исключался из анализа как предиктор ФП. Конечная точка исследования была представлена впервые возникшей ФП у больных ИМпST после ЧКВ в форме категориального бинарного признака ("отсутствие" или "развитие").

Методы статистического анализа включали тесты Лиллиефорса, хи-квадрат, Фишера, Манна-Уитни и однофакторную логистическую регрессию (ОЛР). Показатели были представлены МЕ и квартильными диапазонами (Q1;Q3), т. к. их распределение не соответствовало нормальному. Статистическая значимость подтверждалась значением p-value<0,05. Методы МО включали многофакторную логистическую регрессию (МЛР), дерево решений (ДР) и искусственную нейронную сеть (ИНС). Архитектура полносвязной ИНС состояла из трёх скрытых слоев c функцией активации "Relu", включавших 6, 8 и 10 нейронов, соответственно. В связи с тем, что риск ФП исходно был стратифицирован только по шкале PAFAC, нами была категорирована вероятность ее развития для каждой шкалы отдельно путем расчета медианных значений суммы баллов в группах сравнения. При этом МЕ суммы баллов больных без ФП соответствовала верхней границе низкого риска, а МЕ суммы баллов пациентов с ФП — нижней границе высокого риска.

Качество прогностических моделей оценивали по 6 метрикам: AUC, чувствительность (Sen), специфичность (Sp), положительное прогностическое значение (PPV), отрицательное прогностическое значение (NPV), среднее значение точности измерений и отзыва (F1).

Дизайн исследования включал 3 этапа. На первом из них в группах сравнения был проведен статистический анализ значений 17 предикторов, используемых в анализируемых шкалах. На втором этапе стратифицировали риск ФП для каждой из шкал и определяли их способность оценивать вероятность развития ФП на исследуемой выборке. На третьем этапе разрабатывали прогностические модели ФП. В алгоритмах на основе ОЛР в качестве единственного предиктора использовали сумму баллов отдельных шкал. Структура моделей МЛР, ДР и ИНС включала комбинацию из 6 предикторов, представленных в форме балльных оценок каждой из шкал. Данные для обучения, кросс-валидации и заключительного тестирования были разделены следующим образом: 30% — для заключительного тестирования, 70% — для обучения и кросс-валидации, которая проводилась методом стратифицированного Монте-Карло на 50 выборках. Анализ данных и разработка моделей выполнялась на языке Python.

Результаты

Межгрупповой анализ предикторов ФП, входящих в структуру отдельных шкал, показал, что большинство из них имеют статистически значимые различия (табл. 2). Так, среди больных первой группы преобладали лица старшего возраста и женского пола, а в их анамнезе чаще фиксировались СД, АГ, ХОБЛ, ХСН. При этом распространенность предшествующего инфаркта миокарда, гипертиреоза, заболеваний аорты и периферических артерий не отличалась от группы сравнения. У больных с ПоФП значительно чаще регистрировались случаи выраженного снижения СКФ <15 мл/мин (отношение шансов (ОШ) 4,7; p-value=0,0024), потребности в заместительной почечной терапии (ОШ 12,7; p-value<0,000001), фракции выброса левого желудочка <30% (ОШ 5,5; p-value=0,000023), увеличение диаметра левого предсердия >4,5 см (ОШ 3,3; p-value<0,000001). Стратификация риска ПоФП с помощью анализируемых шкал на исследуемой когорте демонстрировала сопоставимую прогностическую ценность большинства из них (табл. 3). Так, расчет ОШ показал, что у категорий больных, сумма баллов которых соответствовала высокому риску ПоФП, вероятность развития последней увеличивалась в 4,1 раза по шкалам POAF и COM-AF, в 4,2 раза — по шкале HATCH, в 4,9 раза — по шкале CHA₂DS₂-VASc и в 5,5 раз — по шкале mc2HEST. Наименьшее значение этого показателя имело место у шкалы PAFAC (ОШ 1,9; p-value=0,000018). Необходимо отметить, что наибольшее количество пациентов с ПоФП, которые относились к высокому риску ее развития, было выделено с помощью шкал COM-AF — 213 (68,3%) и mc2HEST — 218 (69,9%), а наименьшее — при использовании шкалы PAFAC — 64 (20,2%). При этом анализ метрик PPV и NPV, характеризующих качество прогноза, демонстрировал, что использование PAFAC ассоциируется с максимальным количеством случаев истинно положительной идентификации ПоФП (PPV=0,3), а шкалы COM-AF — с наибольшей долей ложноположительных результатов прогнозирования (NPV=0,497). Важно также отметить, что значения ОШ при низком риске ПоФП варьировали в диапазоне от 0,18 (шкала CHA₂DS₂-VASc) до 0,24 (шкалы POAF, COM-AF и HATCH), что указывало на отсутствие взаимосвязи анализируемых факторов с конечной точкой исследования и подтверждало корректность стратификации риска у этой категории больных.

На третьем этапе исследования были разработаны 6 моделей ОЛР, в которых в качестве единственного предиктора использовались суммы баллов каждой из шкал (табл. 4). Сравнительный анализ индикаторов качества алгоритмов ОЛР демонстрировал, что модели на основе PAFAC и POAF имели недостаточную точность прогноза ПоФП (AUC=0,628 и 0,696, соответственно), а ее приемлемый уровень фиксировался в моделях HATCH (AUC=0,702), CHA₂DS₂-VASc (AUC=0,718), COM-AF (AUC=0,731) и mc2HEST (AUС=0,736). Для повышения точности прогноза ПоФП нами были разработаны интегративные модели на основе методов МО (МЛР, ДР и ИНС), где в качестве предикторов использовали комбинацию балльных оценок 6 анализируемых шкал. Модель ИНС превосходила по точности прогноза алгоритмы ОЛР, МЛР и ДР, что подтверждалось наибольшими значениями основных метрик качества (AUC=0,759, Sen=0,676, PPV=0,184, F1=0,281, p-value<0,00001). На основе данных этой модели была стратифицирована вероятность ПоФП с выделением групп низкого (<4,6%), среднего (4,7-8,5%), высокого (4,8-12,5%) и очень высокого риска (>12,6%). Корректность стратификации подтверждалась последовательным увеличением метрики PPV и снижением NPV при возрастании категории риска (табл. 5).

Обсуждение

Актуальность изучения "новой" ФП при ИМпST подтверждается результатами многочисленных исследований, указывающих на возрастание риска ГЛ при наличии данного осложнения. К патофизиологическим детерминантам ФП, развившейся в остром периоде ИМпST, относят ишемическое повреждение кардиомиоцитов левого предсердия и его перегрузку, нейрогуморальную дисрегуляцию системы кровообращения с преобладанием симпатоадреналовой активности, альтерирующее воздействие на миокард факторов системного воспаления, оксидативного стресса и др. [1]. В патогенезе ПоФП, ассоциированной с экстренным ЧКВ, помимо вышеперечисленных факторов важное значение принадлежит качеству восстановления коронарного кровотока, предикторы неуспешности которого представлены в ряде исследований [9]. Прогнозирование впервые возникшей ФП в остром периоде ИМпST относится к одной из наиболее сложных задач предиктивной аналитики в кардиологической практике, которая в нашей работе решалась путем комплексной оценки предсказательной ценности 6 шкал и разработки прогностических моделей МО на основе балльных критериев стратификации риска. Полученные результаты свидетельствовали о наличии линейных взаимосвязей с конечной точкой у 14 из 17 предикторов, входящих в структуру этих шкал, и их универсальной прогностической способности в отношении неблагоприятных клинических событий. Анализируемые шкалы демонстрировали относительно равноценные возможности в отношении стратификации риска ПоФП по критерию ОШ, но отличались более широкой вариабельностью метрик PPV и NPV при идентификации пациентов высокого риска. Для более точной оценки предиктивного ресурса "классических" инструментов рискометрии нами были разработаны прогностические модели на основе ОЛР и современных методов МО (МЛР, ДР и ИНС), предикторами которых были суммы баллов анализируемых шкал, что позволяло унифицировать систему измерения вероятностных оценок ПоФП и разработать интегрированные прогностические модели [10]. Результаты исследования показали более высокую прогностическую точность моделей ОЛР на основе суммы баллов шкал mc2HEST и COM-AF, что указывало на предиктивную ценность факторов, входящих в их структуру. Модели ОЛР на основе других шкал отличались меньшей точностью прогноза, минимальный уровень которой фиксировался в алгоритме PAFAC. Более низкие значения AUC в моделях POAF (0,696) и PAFAC (0,629) могут свидетельствовать о том, что их предикторы, исходно предназначенные для стратификации риска ФП после кардиохирургических операций, не соответствовали решению прогностической задачи, ассоциированной с ЧКВ. Важно отметить, что в отличие от шкал POAF и PAFAC структура предикторов шкалы COM-AF (AUC=0,731) включала факторы женского пола, СД, ОНМК или ТИА в анамнезе, АГ, что указывает на предсказательную ценность последних в отношении ПоФ П. В публикациях других авторов использование анализируемых шкал демонстрировало вариабельность точности прогнозирования по метрике AUC в диапазоне 0,63-0,71 — для шкалы POAF, 0,6 — для шкалы PAFAC, 0,67-0,74 — для шкалы HATCH, 0,6-0,75 — для шкалы CHA₂DS₂-VASc и 0,65-0,73 — для шкалы mc2HEST [5][8][11][12]. Эти данные свидетельствуют о значительной доле моделей с недостаточной точностью прогноза (AUC<0,7) и отсутствии инструментов рискометрии с хорошей (0,8≤ AUC <0,9) и отличной (AUC≥0,9) точностью, что подтверждает необходимость их совершенствования [9]. В нашем исследовании для решения этой задачи объединяли прогностический ресурс 6 анализируемых шкал путем разработки интегрированных моделей на основе методов МО, среди которых наибольшей точностью прогноза отличалась модель ИНС (AUC=0,759). Ее надежность подтверждалась результатами стратификации вероятности ПоФП и динамикой изменений метрик PPV и NPV, которые соответствовали категориям риска.

Ограничения исследования. Ограничения исследования связаны с его одноцентровым и ретроспективным характером, а также необходимостью валидации прогностических моделей на когортах больных ИМпST из других лечебных учреждений.

Заключение

Результаты исследования показали, что из 6 анализируемых шкал только 4 (mc2HEST, COM-AF, CHA₂DS₂-VASc и HATCH) обладают приемлемым прогностическим потенциалом в отношении "новой" ФП после ЧКВ, что документировалось значениями метрики AUC в моделях ОЛР, разработанных на основе предикторов, представленных суммой баллов каждой из шкал (AUC 0,736, 0,731, 0,718 и 0,702, соответственно). Интегративная модель ИНС, объединяющая прогностический ресурс 6 шкал, демонстрировала более высокую точность, чем модели ДР и МЛР (AUC 0,759 vs 0,745 и 0,755, p-value<0,0001). Повышение качества прогностических моделей ПоФП у больных ИМпST после ЧКВ может быть связано с выделением новых предикторов, характеризующих степень поражения коронарного русла и эффективность его восстановления, интенсивность воспалительного ответа, электрофизиологический статус миокарда и др.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках проекта FZNS-2023-0010 Госзадания ДВФУ.