Долгосрочный прогноз у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка, фибрилляцией предсердий и имплантированными модуляторами сердечной сократимости

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это сложный клинический синдром, характеризующийся гетерогенной патофизиологией и полиэтиологичностью. Распространенность сердечной недостаточности (СН) составляет >64 млн человек во всем мире [1]. СН представляет собой огромное глобальное бремя для здоровья, связанное с нарушением качества жизни, частыми повторными госпитализациями, увеличением расходов на здравоохранение и высоким уровнем преждевременной смерти [2]. Несмотря на значительные достижения в области терапевтических способов лечения, 5-летняя выживаемость после постановки диагноза СН составляет 50% [3]. В последние десятилетия среди современных методов лечения СН стоит выделить различные виды имплантируемых устройств, которые оказывают влияние на качество жизни и прогноз пациентов. Одним из таких способов лечения является имплантация модуляции сердечной сократимости (МСС) пациентам с ХСН [4-6]. Данный вид лечения в клинических исследованиях доказал значимое улучшение качества жизни и функционального статуса пациентов с ХСН, а также положительное влияние на краткосрочный прогноз [4]. Кроме того, было показано, что имплантация устройства МСС улучшает долгосрочный прогноз у пациентов с ХСН по сравнению с прогностическими шкалами MAGGIC и SHFM [7-10]. В настоящее время в литературе опубликована только одна работа, посвященная влиянию МСС на долгосрочный прогноз в сравнительном исследовании, состоящем из 41 пациента, которым были имплантированы трехэлектродные устройства МСС [11].

В связи с этим проведение исследования о влиянии на прогноз МСС у пациентов с ХСН и фибрилляцией предсердий (ФП) с группой только медикаментозной терапии в течение 5 лет наблюдения представляет особый клинический и научный интерес.

Материал и методы

В клиническое исследование было включено 200 пациентов в ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России. Данное исследование зарегистрировано в системе ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05550792. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Минздрава России, протокол № 4, 15 мая 2018г. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации. Все пациенты подписали информированное согласие и соответствовали следующим критериям включения: подтвержденная ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (20-40%); II-III функциональный класс (ФК) ХСН по NYHA в течение как минимум 3 мес. до скрининга в сочетании с ФП; оптимальная медикаментозная терапия (ОМТ) ХСН в соответствии с текущими рекомендациями; стабильное состояние ≥1 мес.; пациенты с пароксизмальной или постоянной/персистирующей формой ФП; пациенты, у которых рассматривался вопрос проведения катетерной аблации ФП, в исследование не включались.

Пациентам была назначена терапия согласно действующим клиническим рекомендациям по СН [12]. Пациенты были последовательно включены в две группы. В первую группу вошли пациенты с ХСН, находящиеся на ОМТ в сочетании с имплантированными устройствами МСС (n=100). Во вторую — группу сравнения — включены пациенты с ХСН, получающие только ОМТ (n=100).

В качестве первичной конечной точки оценивали сердечно-сосудистую смертность, за вторичную конечную точку был принят показатель смерти от всех причин.

Имплантация системы МСС во многом аналогична имплантации других имплантируемых в сердце электрических устройств (имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, электрокардиостимуляторы). Оперативное вмешательство производилось в стерильных условиях в рентгеноперационной. Всем пациентам в исследовании система МСС была имплантирована в правой дельта-пекторальной области. После выполнения местной анестезии в правой дельта-пекторальной области выполняли разрез кожи по дельтовидной борозде и создавали ложе для имплантируемого генератора импульсов в подкожной клетчатке (тупым путем и коагулятором). Затем выполняли пункцию подключичной вены из раны и устанавливали проводники для каждого электрода, устанавливали разрывные интродьюсеры. Проводили электроды в полость правого желудочка через трикуспидальный клапан. Электроды позиционировались в межжелудочковой перегородке на расстоянии 2 см друг от друга (в прямой проекции) и активно фиксировали кончики в миокард (2-3 мм в миокард). Далее осуществлялось послойное ушивание раны и накладывалась асептическая повязка.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 26 и Microsoft Excel 2010.

Описательная статистика непрерывных количественных данных после анализа нормальности распределения представлена в виде среднего значения (M) и 95% доверительного интервала (ДИ) при нормальном распределении, в виде медианы (Me) и значений 25% и 75% (Q 25-75%) при ненормальном распределении.

Аналитическая статистика выполнялась с использованием парного и непарного t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Вилкоксона, Манна-Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Качественные и порядковые переменные сравнивались с помощью теста χ² (кси-квадрат) или критерия суммы рангов/знаков Вилкоксона, Манна-Уитни. Числовое значение вероятности (р) <0,05 (двухсторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость различий.

Вероятность выживания оценивали методом построения кривых выживаемости Каплана-Майера, сравнение производили с помощью лог-рангового критерия.

Результаты

Из 200 пациентов, включенных в исследование, 82% были мужского пола. Медиана возраста составила 60 [ 53,0; 67,0] лет. Продолжительность анамнеза ХСН на момент включения у всех больных была >1 года. 52,5% пациентов имели ишемическую болезнь сердца, у 30,5% пациентов причиной развития ХСН послужила дилатационная кардиомиопатия, и гипертоническая болезнь была диагностирована у 17% больных. Исходно 42% всех пациентов имели II ФК ХСН, 58% — III ФК. Средний период наблюдения составил 40,5±20,4 мес. Всего за весь период наблюдения было зарегистрировано 35% (n=70) летальных исходов от различных причин.

В таблице 1 представлена сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов.

Все пациенты до имплантации МСС находились на ОМТ ХСН и были в состоянии компенсации ХСН как минимум 30 дней. Включение пациентов в исследование проводилось при действующих клинических рекомендациях, включавших в ОМТ назначение 3 групп препаратов, включая блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов [12], все пациенты с сахарным диабетом получали ингибиторы натрий-глюкозного транспортера 2 типа. Данные представлены в таблице 2.

В 2020г согласно современным рекомендациям по ХСН была проведена коррекция ОМТ в обеих группах наблюдения [13]. Были добавлены препараты ингибиторов натрий-глюкозного транспортера 2 типа пациентам в группе МСС — 84% больных, в группе ОМТ — 82% (р=0,707), также проведена коррекция терапии ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторами: в группе МСС 60%, в группе ОМТ — 54% (р=0,391).

В группе МСС в долгосрочном наблюдении зарегистрировано всего летальных исходов 24 (24%), в группе ОМТ 46 (46%). Частота первичной конечной точки — сердечно-сосудистой смерти (ССС) через 5 лет наблюдения оказалась статистически значимо выше в группе ОМТ по сравнению с группой пациентов, которым имплантировали устройства МСС, и составила 38% и 19%, соответственно (критерий Log Rank <0,003) (рис. 1 А).

В группе МСС вторичная конечная точка — смерть от всех причин была достигнута в 26% случаев (n=26), в группе ОМТ — в 44% случаев. При сравнении выживаемости пациентов в группе МСС и группе сравнения с применением лог-ранг теста были выявлены статистически значимые различия (рис. 1 Б).

Первичная конечная точка. При оценке ССС пациентов в зависимости от этиологии ХСН анализ Каплана-Майера показал значимое расхождение кривых у пациентов как с ишемической (рис. 2 А), так и с неишемической этиологией ХСН (рис. 2 Б) при сравнении группы МСС и ОМТ в пользу МСС.

При оценке ССС пациентов в зависимости от формы ФП анализ Каплана-Майера показал значимое расхождение кривых у пациентов с пароксизмальной формой ФП при сравнении группы МСС и ОМТ в пользу МСС (рис. 3 А), в то время как у пациентов с постоянной формой ФП кривые не достигли статистически значимого расхождения (рис. 3 Б).

Сердечно-сосудистая смертность пациентов с ишемической и неишемической этиологией ХСН (рис. 4 А), а также с пароксизмальной и постоянной формами ФП (рис. 4 Б) внутри группы МСС в течение 5 лет наблюдения была сопоставимой.

Оценка первичной конечной точки — ССС показала статистически значимо более высокую вероятность ее наступления в группе ОМТ как ишемической, так и неишемической этиологии в сравнении с группой МСС. При анализе влияния МСС на ССС в зависимости от формы ФП, у пациентов с пароксизмальной формой ФП риск развития первичной конечной точки был значимо выше в группе без МСС. При постоянной ФП частота наступления ССС была ниже в группе МСС, однако разница не была статистически значимой (табл. 3).

Вторичная конечная точка. При оценке вторичной конечной точки — смерти от всех причин — в зависимости от этиологии ХСН анализ Каплана-Майера показал значимое расхождение кривых у пациентов с неишемической этиологией ХСН при сравнении группы МСС и ОМТ в пользу МСС (рис. 5 А), у больных с ишемической этиологией ХСН отмечалась тенденция в расхождении кривых выживаемости, которая однако не достигла значимой разницы (рис. 5 Б).

Пациенты с пароксизмальной формой ФП в группе МСС имели значимо лучший прогноз в отношении смерти от всех причин по сравнению с группой ОМТ (рис. 6 А). У пациентов с постоянной формой ФП в группах МСС и ОМТ кривые выживаемости расходились, но не достигли статистически значимой разницы (рис. 6 Б).

Выживаемость пациентов с ишемической и неишемической этиологией ХСН (рис. 7 А), а также с пароксизмальной и постоянной формами ФП внутри группы МСС в течение 5 лет наблюдения была сопоставимой (рис. 7 Б).

Структура причин летальных исходов в процентном соотношении в течение 5 лет наблюдения в группах МСС и ОМТ представлена на рисунке 8.

В структуре сердечно-сосудистой смертности необходимо выделить две основные причины — это внезапная сердечная смерть (ВСС) и смерть от декомпенсации ХСН (рис. 8). В группе МСС ВСС как причина ССС была значимо меньше, чем в группе ОМТ (р=0,039), частота смерти от декомпенсации ХСН не достигла статистически значимой разницы (р=0,085).

Обсуждение

В настоящей работе представлено сравнительное одноцентровое проспективное исследование, которое посвящено анализу долгосрочного прогноза у пациентов с ХСН и ФП с имплантированными модуляторами сердечной сократимости.

Результаты данной работы демонстрируют значимое положительное влияние имплантации устройств МСС на смерть от всех причин у пациентов с ХСН и ФП по сравнению только с ОМТ в течение 5 лет наблюдения. Сравнительных исследований, объединявших такое количество пациентов с ХСН и ФП с 2-электродными имплантированными устройствами МСС в настоящее время в литературе не представлено. Имеется работа, написанная китайскими авторами, где изучалась трехэлектродная система МСС у пациентов с синусовым ритмом и пароксизмальной ФП по сравнению только с ОМТ ХСН [11]. В данном исследовании долгосрочная выживаемость в течение 6 лет наблюдения составила 61% и была значимо выше по сравнению с группой ОМТ (29%). В нашей работе 5-летняя выживаемость составила 74%, что несколько выше, чем у китайских авторов, но необходимо отметить, что в этом исследовании пациенты исходно не были сопоставимы по частоте пароксизмов ФП и ФК ХСН в группах наблюдения. Кроме этого, китайскими авторами было показано, что выживаемость у пациентов с ФВ ЛЖ <25% не имеет значимых различий в группах МСС и ОМТ.

Ранее было опубликовано долгосрочное наблюдение 81 пациента с имплантированными трехэлектродными устройствами МСС в Германии, где трехлетняя выживаемость пациентов составила 70,5% [14]. Но в данном исследовании выживаемость сравнивалась со шкалой MAGGIC и не было контрольной группы в отличие от нашей работы.

Полученные нами данные также можно сравнить с результатами регистра CCM-REG. Это крупнейшее проспективное наблюдательное исследование с двухэлектродной системой МСС, которое показало, что по сравнению с сиэтлской моделью СН (шкала SHFM) имплантация МСС значимо улучшает долгосрочный трехлетний прогноз у пациентов с 35%≤ ФВ ЛЖ ≤45% и выживаемость составила 88% [15]. В данном исследовании, как в нашей работе, были включены пациенты с ФП (n=154, 30,6%).

По данным оригинального отечественного проспективного исследования, в котором изучался долгосрочный прогноз пациентов с имплантированными устройствами МСС, было показано, что трех- и пятилетняя выживаемость пациентов составила 80% и 66% и была существенно выше выживаемости, рассчитанной по шкалам MAGGIC и SHFM [8]. Важно отметить, что в настоящее исследование были включены пациенты только с синусовым ритмом. В отличие от данной работы нами были получены данные о более чем 70% выживаемости пациентов в сравнении с отсутствием вмешательства, где выживаемость составила 56%. Стоит отметить, что лучшая выживаемость в нашем исследовании может быть связана как с совершенствованием системы имплантируемых устройств, так и с более жесткими критериями включения в исследование касательно стабильного состояния пациентов и длительности ОМТ.

В работе Kloppe A, et al. в когорте из 68 пациентов с ХСН 2-3 ФК было выявлено статистически значимое улучшение выживаемости (85,8%) по сравнению с расчетной шкалой SHFM (72,3%) за 4,5 года наблюдения [9], что несколько выше, чем наши результаты по пятилетней выживаемости, но стоит отметить что наши пациенты имели ФП, что значимо ухудшает прогноз у пациентов с ХСН.

В нашей работе мы впервые оценили частоту летальных исходов у пациентов с имплантированными устройствами МСС по сравнению с группой только ОМТ, и получили значимое положительное влияние терапии МСС на снижение риска наступления как смерти от всех причин (относительный риск 0,591, 95% ДИ: 0,397-0,879, р=0,009), так и ССС (относительный риск 0,474, 95% ДИ: 0,290-0,771, р=0,003).

По показателю ССС МСС оказывала значимое положительное влияние как в группе с ишемической, так и с неишемической этиологией. По смерти от всех причин более значимое влияние МСС получено у пациентов с ишемической ХСН.

В исследовании MAINTAINED сравнивалась выживаемость у пациентов с имплантированными модуляторами сердечной сократимости в зависимости от этиологии ХСН в долгосрочном наблюдении, где была показана сопоставимая выживаемость у пациентов как с ишемической, так и с неишемической ХСН за 5 лет наблюдения, что согласуется с нашими данными [16].

В рамках нашей работы проведен анализ причин смерти пациентов с ХСН и ФП в исследуемых группах. Ожидаемо основными причинами летальных исходов были ВСС и декомпенсация ХСН. Важное значение имеет факт полученного снижения количества ВСС на фоне имплантации МСС (n=6, 23%) по сравнению с проведением ОМТ (n=16, 36%). При этом по количеству имплантированных кардиовертеров-дефибрилляторов группы исходно не отличались. Данный показатель ранее в исследованиях с МСС не изучался.

Заключение

Выживаемость пациентов с имплантированными устройствами МСС с 2-3 ФК ХСН и ФП за пятилетний период наблюдения по сравнению только с ОМТ была значимо выше. Риск наступления ССС у пациентов с имплантированными устройствами МСС по сравнению с группой только ОМТ был значимо меньше. ВСС как причина ССС была значимо меньше в группе МСС, чем в группе ОМТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.