Ночная гипоксемия, ремоделирование сердца, концентрации биомаркеров фиброза в крови у пациентов с фибрилляцией предсердий и обструктивным апноэ сна

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых часто встречающихся нарушений ритма сердца, распространенность которого в популяции взрослых составляет 2-4%. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2024) высказано обоснованное предположение, что на протяжении жизни ФП может возникнуть у одного из трех взрослых людей [1]. Данная аритмия является важной медико-социальной проблемой, поскольку способствует увеличению инвалидизации и смертности, снижению когнитивных функций и качества жизни пациентов, а также увеличению экономических затрат на лечение больных [2]. В связи с большой распространенностью и социальной значимостью ФП продолжается изучение причин и механизмов развития данной аритмии.

В настоящее время большое число исследований посвящено роли обструктивного апноэ сна (ОАС) в развитии ФП [3]. Установлено, что ОАС — фактор риска развития ФП, а основные патогенетические механизмы развития данной аритмии на фоне нарушений дыхания во сне: транзиторная гипоксия, высокое отрицательное внутригрудное давление и микропробуждения головного мозга с последующим нарушением баланса вегетативной регуляции [4]. ОАС приводит к развитию ремоделирования сердца и сосудов, в частности, к легочной гипертензии и дилатации правых камер сердца [5]. Кроме того, в экспериментальных работах показано, что тяжелые эпизоды ОАС вызывают быструю эктопию предсердий, что позволяет предположить, что ОАС может независимо создавать предсердные триггеры, способные индуцировать ФП [6]. Прогрессирующий характер структурного ремоделирования сердца, свойственный ОАС, наряду с электрофизиологическими изменениями, способствует развитию ФП при отсутствии соответствующей терапии нарушений дыхания во сне [7].

Воздействие ночной гипоксемии (НГ), связанной с нарушениями дыхания во сне, является значимым фактором риска развития ФП [8]. Транзиторная гипоксия, вызванная апноэ во сне, приводит к изменениям электрофизиологии предсердий, о чем свидетельствует повышенная восприимчивость к индукции ФП в экспериментальной модели хронической прерывистой гипоксии у крыс [9]. Наряду со структурными и электрофизиологическими механизмами, предрасполагающими к развитию ФП, в основе данной аритмии лежат и молекулярно-генетические изменения. Вместе с тем молекулярные механизмы, способствующие ремоделированию сердца при ФП, до сих пор не вполне определены. В настоящее время большое внимание уделяется роли различных биомаркеров, циркулирующих в крови, в развитии ФП, однако связь уровней профибротических факторов с наличием ФП у больных с ОАС и НГ изучена недостаточно.

Цель работы — изучить ремоделирование сердца, концентрации в крови биомаркеров фиброза в зависимости от наличия НГ у пациентов с ФП и ОАС.

Материал и методы

В одномоментное сравнительное исследование, выполненное по принципу случай-контроль, включены 334 обследованных (мужчин и женщин) в возрасте от 28 до 84 лет. В исследование не включались пациенты с онкологическими и системными заболеваниями, тяжелыми нарушениями функции почек, печени и легких, тиреотоксикозом, первичным альдостеронизмом, острыми нарушениями мозгового кровообращения, острыми воспалительными заболеваниями и обострениями хронических заболеваний, кардиохирургическими вмешательствами в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка, синдромом центрального апноэ сна. Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice). Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом клинического центра (2022). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Исследуемые группы составили: 122 пациента с ФП в сочетании с ОАС — ФП(+)/ОАС(+), 117 пациентов с ОАС без ФП — ФП(-)/ОАС(+), 95 пациентов с ФП без ОАС — ФП(+)/ОАС(-). Всем обследованным выполнены антропометрические измерения и трансторакальная эхокардиография на аппарате Vivid 7 (GE, США). Диагностика ОАС выполнялась с помощью респираторного мониторирования во время сна (РМ) SOMNOlab 2 (Lowenstein-Weinmann, Германия). ОАС верифицирован по данным РМ при наличии ≥5 эпизодов апноэ или гипопноэ в час. Степень тяжести ОАС оценивалась по индексу апноэ/гипопноэ: легкая степень (5-14 эпизодов апноэ/гипопноэ в час), средняя (15-29 эпизодов в час) и тяжелая степень ОАС (≥30 эпизодов в час) [10]. Кроме того, определялись следующие параметры РМ: средний и минимальный уровень сатурации (SpO₂) крови во время сна, доля (%) времени от общей продолжительности сна с SpO₂ <90%, индекс десатурации, который определялся как число эпизодов снижения SpO₂ крови более, чем на 3%, в час, средняя и максимальная продолжительность апноэ во сне. По данным РМ выявлялась НГ, которая была верифицирована в случаях, когда время снижения SpO₂ <90% составляло >10% общего времени сна [11]. За время сна в данной работе принималось общее время исследования без учета артефактов и времени бодрствования (определяемого с помощью датчика положения тела, характера дыхания и дневника пациента, в котором фиксировалось время отхода ко сну и время пробуждения).

Образцы плазмы или сыворотки крови были центрифугированы с последующим хранением при температуре -40^ С и использовались для определения концентраций биомаркеров фиброза с помощью стандартных коммерческих наборов: галектин-3 — Human GAL3 (Galectin-3) ELISA Kit, соединительнотканный фактор роста фибробластов (CTGF) —Human CTGF (Connective tissue growth factor) ELISA Kit, ростовой фактор дифференцировки-15 (GDF 15) — Human GDF15 (Growth Differentiation Factor 15) ELISA Kit.

Статистический анализ данных выполнен с помощью лицензированного программного обеспечения (IBM SPSS Statistics). Оценка нормальности распределения числовых переменных проводилась с помощью критериев Колмогорова-Смирнова. Количественные переменные, подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены средним значением (М) ± стандартное отклонение (σ), при распределении, отличающемся от нормального, данные представлены в виде медианы (Ме) с указанием межквартильных интервалов [ 25%;75%]. Для сравнения в независимых группах показателей с нормальным распределением был использован параметрический непарный t-тест Стьюдента, а для сравнения в независимых группах с распределением, отличающимся от нормального, использован непараметрический U-тест Манна-Уитни. Множественные сравнения в группах (более двух) в параметрической статистике проводились с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), при этом учитывалась поправка Бонферрони. Сравнение частотных величин проводилось с помощью χ²-критерия Пирсона, расчет отношения шансов (ОШ) проводился с помощью четырехпольной таблицы сопряженности с использованием точного критерия Фишера. Также использовался метод многофакторного регрессионного анализа при оценке влияния факторов на количественные переменные для прогнозирования вероятности наступления события по имеющимся данным с расчетом ОШ.

Исследование было выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (рег. № НИОКТР 123022700073-7).

Результаты

Группы обследованных были сопоставимы по возрасту и в распределении по полу. Индекс массы тела и окружность талии были меньше у пациентов без нарушений дыхания во сне, и сопоставимы в группах ФП(-)/ОАС(+) и ФП(+)/ОАС(+). Окружность шеи была больше у мужчин с ОАС, чем у пациентов без нарушений дыхания во сне, а у женщин окружность шеи была больше в группе ФП(-)/ОАС(+) по сравнению с ФП(+)/ОАС(+) и ФП(+)/ОАС(-) (табл. 1).

При оценке параметров РМ установлено, что у пациентов с ОАС при наличии ФП и без данной аритмии индекс апноэ/гипопноэ, индекс десатурации, средняя и максимальная продолжительность апноэ статистически значимо не различались (табл. 2). По результатам сравнения данных SpO₂, минимальный уровень SpO₂ у пациентов в группах ФП(+)/ОАС(+) и ФП(-)/ОАС(+) был сопоставим, однако у пациентов с сочетанием ФП и ОАС средний уровень SpO₂ был ниже, а доля времени сна с SpO₂ <90% выше по сравнению с пациентами без данной аритмии. У больных с сочетанием ФП и ОАС встречаемость тяжелой степени нарушений дыхания во сне (57,4%) по сравнению с пациентами без данного нарушения ритма (46,2%) выше (χ²=3,01, ОШ 1,57, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,94-2,62, р=0,002).

При анализе встречаемости НГ у пациентов с ОАС было установлено, что у больных с ОАС частота НГ была значимо выше при сочетании ОАС с ФП, чем у пациентов без ФП (76,2 и 55,6%, χ²=11,39, р<0,001). Наличие НГ у обследованных с ОАС увеличивало вероятность ФП в 2,6 раз (ОШ 2,57, 95% ДИ: 1,47-4,46, р<0,001).

С целью анализа влияния НГ на ремоделирование сердца все пациенты с ОАС и ФП были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия НГ (табл. 3). При сравнении эхокардиографических показателей, характеризующих ремоделирование камер сердца, установлено, что диаметр левого предсердия (ЛП), объемы и индексы объемов ЛП и правого предсердия (ПП) у пациентов с ФП в сочетании с НГ были больше, чем у больных без НГ. Размер легочной артерии и давление в легочной артерии были больше у пациентов с сочетанием ФП и НГ.

Для оценки влияния НГ на концентрации биомаркеров фиброза в крови все обследованные с ОАС (с ФП и без данной аритмии) были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия НГ (табл. 4). Установлено, что концентрации в крови галектина-3, CTGF и GDF-15 у пациентов с ФП в сочетании с НГ выше, чем у больных с данной аритмией и ОАС без НГ. Уровни галектина-3 и GDF-15 в крови были выше у пациентов с ФП в сочетании с НГ, чем у пациентов с НГ без ФП. По данным биномиального регрессионного анализа установлено, что у пациентов с ФП в сочетании с ОАС увеличение вероятности НГ ассоциировано с высоким значением концентрации в крови GDF-15 (ОШ 1,21, 95% ДИ: 1,001-1,34, р=0,002).

Обсуждение

ФП часто сочетается с ОАС. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ФП (2024), ОАС является одним из факторов риска развития ФП и способствует прогрессированию данной аритмии [1].

Структурное ремоделирование предсердий играет решающую роль в развитии ФП. Согласно данным исследования Chen H, et al. (2024), у пациентов с тяжелым ОАС вероятность развития ФП в 3 раза выше, чем у пациентов без нарушений дыхания во сне, что связано с изменениями вегетативной нервной системы и структурным ремоделированием сердца, в т. ч. с увеличением размеров обоих предсердий [12]. Ранее в ретроспективном исследовании нами было установлено, что объем ЛП, а также объем ПП у пациентов с ФП и тяжелым ОАС больше, чем у пациентов с нарушениями дыхания во сне средней степени тяжести, и значительно больше, чем у больных с апноэ легкой степени [13].

Транзиторная НГ связана с ремоделированием ЛП, что может быть обусловлено повышением уровня активных форм кислорода, активностью лактатдегидрогеназы, апоптозом и экспрессией фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа и цитокинов, связанных с воспалением [14]. По данным Takagi T, et al. (2020), индекс апноэ-гипопноэ является независимым предиктором увеличения объема ПП, при этом дилатация ПП была связана с тяжестью апноэ во сне независимо от формы ФП [15]. В данной работе показано, что пациентам с ОАС и НГ в сочетании с ФП свойственно более значимое ремоделирование сердца, чем больным без НГ, что характеризуется более выраженной дилатацией обоих предсердий.

Наряду с дилатацией камер сердца, в развитии ФП ключевую роль играет формирование фиброза миокарда [16]. В настоящее время доказана роль профибротического действия галектина-3 в развитии ФП [17]. По данным Singh M, et al. (2019), умеренное или тяжелое апноэ сна ассоциировано с повышенным уровнем галектина-3 [18]. Вместе с тем работ, посвященных изучению уровня данного биомаркера у пациентов с нарушениями дыхания во сне в сочетании с ФП нами не обнаружено. Можно полагать, что одним из факторов, стимулирующих синтез галектина-3 при ОАС, является НГ, т. к. в нашей работе уровень галектина-3 был выше у пациентов при наличии НГ.

Наряду с галектином-3, CTGF является мощным профибротическим фактором, однако его роль при ФП не вполне определена. Результаты исследования Wen-Chin K, et al. (2011) показали, что экспрессия CTGF в предсердиях у пациентов при наличии ФП увеличена [19]. Опубликованы данные о повышении уровня CTGF на фоне хронической гипоксемии в эксперименте у крыс [20]. Согласно нашим данным, концентрация в крови CTGF у пациентов с ФП в сочетании с НГ выше, чем у больных с данной аритмией и ОАС без НГ.

GDF-15 является членом надсемейства трансформирующих факторов роста-бета1 и имеет особое значение для пациентов с ОАС, т. к. является стресс-индуцированным цитокином и экспрессируется с целью регуляции апоптоза в поврежденных тканях на фоне воспаления, гипоксии и митохондриального окислительного стресса [21]. Известно, что повышенный уровень GDF-15 ассоциирован с наличием основных факторов риска развития ФП, а также с выраженностью фиброза ЛП при этой аритмии [22]. По данным Балабанович Т. И. и др. (2022), при сочетании ФП с ОАС содержание GDF-15 в сыворотке крови выше, чем у пациентов с ФП без нарушений дыхания во сне, и зависит от тяжести ОАС [23]. Ранее нами установлено, что увеличение доли уровня SpO₂ крови менее 89% за время сна ассоциировано с увеличенной концентрацией GDF-15 в плазме крови [24]. В данной работе показано, что патогенетическая связь ОАС с высоким уровнем GDF-15 подтверждается тем, что при наличии НГ у больных с ОАС концентрация GDF-15 выше, чем у пациентов с ОАС без НГ, а увеличение вероятности НГ у пациентов с ФП в сочетании с ОАС ассоциировано с высоким уровнем GDF-15 в крови.

Известно, что НГ при наличии ОАС, в частности, уровень минимальной SpO₂ ночью ниже 78% является предиктором внезапной сердечной смерти [25]. В некоторых исследованиях сообщается, что большая доля времени сна с SpO₂ <90% ассоциирована с более высокой частотой возникновения ФП у пациентов с апноэ сна [8][26]. В нашей работе показано, что у пациентов с сочетанием ФП и ОАС по сравнению с больными без данного нарушения ритма средний уровень SpO₂ ниже, а доля времени сна с SpO₂ <90% больше. Кроме того, показано, что у пациентов с сочетанием ОАС и ФП частота НГ значимо выше, чем у пациентов без ФП, а наличие НГ у обследованных с апноэ сна увеличивало вероятность ФП в 2,6 раз.

Хроническая гипоксемия связана с долгосрочными адаптивными изменениями токов ионных каналов кардиомиоцитов, что повышает чувствительность предсердий к эпизодам автономной рефлекторной активности, а также является мощным фактором гипоксического стресса, что приводит к развитию фиброза [4]. Полученные нами данные подтверждают это положение — концентрации профибротических факторов (галектина-3, CTGF, GDF-15) у пациентов с ФП в сочетании с НГ выше, чем у больных с данной аритмией без НГ.

Эффективное лечение ОАС способствует предупреждению развития ФП [7]. Некоторые исследования демонстрируют также снижение уровня циркулирующих в крови биомаркеров (GDF-15) на фоне эффективного лечения апноэ сна у пациентов с ОАС [27]. Можно полагать, что наличие тяжелой гипоксемии и высоких уровней в крови биомаркеров фиброза, наряду с выраженным ремоделированием предсердий, могут послужить основанием для более раннего начала лечения больных ОАС с помощью РАР-терапии (терапия путем создания положительного давления в верхних дыхательных путях), тем самым предотвращая серьезные сопутствующие заболевания [28], в т. ч. развитие и рецидивирование ФП.

Ограничения исследования. ФП является многофакторным заболеванием, на риск развития которого, наряду с ОАС, оказывают влияние и многие другие состояния (артериальная гипертензия, ожирение, сердечная недостаточность и т. д.). Для многих из них свойственно также хроническое субклиническое воспаление, ассоциированное с повышением уровня в крови профибротических субстанций.

Заключение

ФП у больных с ОАС в сочетании с НГ характеризуется более значимым ремоделированием сердца (большей дилатацией ЛП и ПП), более высокой легочной гипертензией и более высокими уровнями в крови профибротических факторов (галектина-3 и GDF-15), чем у пациентов без НГ.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (рег. № НИОКТР 123022700073-7).