Антропометрические показатели как факторы риска развития дилатационной кардиомиопатии у носителей полиморфизмов rs1805124 и rs35068180

Существуют исследования, указывающие на возможную ассоциацию между определенными типами телосложения и риском сердечно-сосудистых заболеваний. Например, пикнический тип телосложения, который характеризуется склонностью к ожирению, может быть связан с более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний из-за ассоциированных с ожирением факторов риска, таких как гипертония, диабет и дислипидемия [1].

Кардиомиопатии представляют собой группу заболеваний миокарда, которые могут быть вызваны различными генетическими и негенетическими факторами. Генетические предикторы играют значительную роль в развитии кардиомиопатий, однако взаимодействие этих предикторов с антропометрическими показателями и их влияние на риск развития и прогрессирования заболевания остаются недостаточно изученными.

Накоплено немного данных для установления прямой связи между конституциональным типом телосложения и кардиоваскулярной патологией, включая кардиомиопатии, необходимы дополнительные исследования, поскольку риск развития кардиомиопатии зависит от множества факторов, включая генетические, метаболические и другие.

Ранее нами были доказаны генетические факторы, ассоциированные с риском развития дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [2-6]. Однако учитывая многофакторность в развитии ДКМП, возможен вклад фенотипических признаков в реализацию неблагоприятных сценариев развития ДКМП у носителей полиморфизмов rs1805124 и rs35068180¹.

Цель: выявить антропометрические показатели, которые ассоциированы с более частым развитием ДКМП у пациентов с полиморфизмами rs1805124 и rs35068180.

Мы предполагаем, что определенные антропометрические показатели могут усиливать генетическую предрасположенность к развитию кардиомиопатий, что может способствовать ранней идентификации групп высокого риска и разработке целевых стратегий профилактики и лечения.

В данной работе мы рассмотрим существующие данные о связи между антропометрическими показателями и ДКМП.

Материал и методы

В настоящее исследование были включены 111 пациентов с идиопатической ДКМП (99 мужчин (89,2%) и 12 женщин (10,8%). Средний возраст участников составил 51±9,1 лет, при этом возрастной диапазон колебался от 20 до 69 лет. Контрольная группа включала 101 здорового человека, средний возраст 50,8±12,3 лет, возрастной диапазон — от 34 до 79 лет (86,1% мужчины).

Использовался индекс Рис-Айзенка (длина тела*100/поперечный диаметр грудной клетки*6) и индекс полового диморфизма (ПД) Д. Таннера (3*диаметр плеча–межгребневой диаметр таза).

Согласно индексу Рис-Айзенка, можно выделить 3 типа конституции: гиперстенический (пикнический) (<97 для мужчин и <96 для женщин), нормостенический (97-105 для мужчин, 96-106 для женщин), астенический (>105 для мужчин, >106 для женщин).

Тип ПД диагностировали как гинекоморфный при величине индекса ПД <83,7 у мужчин и 73,1 у женщин. Мезоморфный тип у мужчин соответствовал значениям от 87,7 до 93,1, у женщин от 73,1 до 82,1. При значениях индекса ПД, превышающих 93,1 и 82,1 у мужчин и женщин, соответственно, тип телосложения определяется как андроморфный.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты

В группах с ДКМП и контроля у носителей полиморфизма rs1805124 получены значения соматометрических показателей по генотипам (табл. 1).

У пациентов носителей генотипа GG значимо выше были показатели ОТР, ИОжТ, ИОкТ по сравнению с группой контроля. Однако подобные отличия наблюдались и среди носителей генотипов AG и AA. Также носители генотипов AG и AA полиморфизма rs1805124 значимо отличались от контрольной группы и по ОТБ и ОТР. Что может свидетельствовать о первостепенном влиянии соматометрических показателей, а не изучаемых полиморфизмов на развитие ДКМП.

При проведении логистического регрессионного анализа значимости предполагаемых соматометрических предикторов в развитии ДКМП у носителей гомозиготы по редкой аллели полиморфизма rs1805124 методом включения Вальда получены результаты (табл. 2).

Выполненный многофакторный анализ методом пошагового включения Вальда показал статистически значимое влияние на развитие ДКМП у носителей генотипа GG полиморфизма rs1805124 ИОкТ (р<0,001) и индекса Рис-Айзенка (р<0,001). Многофакторная регрессионная модель является статистически значимой. Согласно ей, значение перечисленных индексов влияет на шансы проявления ДКМП (OШ 3,264; 95% ДИ: 2,021-5,272 и 0,958, 95% ДИ: 0,940-0,976 для ИОкТ и индекса Рис-Айзенка, соответственно). Данную модель описывает следующее уравнение регрессии:

р=1/(1+е^(1,183x1–0,043x2)),

где: р — вероятность наличия у пациента ДКМП, х1 — ИОкТ, х2 — индекс Рис-Айзенка, е — основание натурального логарифма 2,72.

Коэффициент детерминации данной модели (R²=0,544) дает статистически значимое объяснение влияния соматометрического признака на вероятности развития ДКМП на 54,4%. Всего корректными являлись 80,9% прогнозов. Критерий Хосмера-Лемешова 0,779 говорит о высокой прогностической значимости регрессионной модели.

Использование метода дерева решений позволило нам выявить ключевые факторы, прогнозирующие развитие ДКМП. Дерево решений было построено с использованием метода CHAID, который разделил нашу выборку на 4 ветви на основе наличия аллеля G полиморфизма rs1805124 и антропометрического индекса Рис-Айзенка (рис. 1).

Каждая ветвь дерева представляет собой последовательность решений, начиная с корневого узла и заканчивая листовыми узлами, которые указывают на прогнозируемое значение для ДКМП. В корневом узле применялся критерий — наличия или отсутствия аллеля G полиморфизма rs1805124, что обеспечило первичное разделение нашего набора данных. У пациентов с наличием аллеля G вероятность наличия ДКМП — 57,4%, без аллеля G — 48,3%. Далее в зависимости от значения индекса Рис-Айзенка для пациентов с аллелем G: при значении <98,9 см вероятность встретить ДКМП — 87,5%, при значении >98,9% вероятность наличия ДКМП 26,1%.

Стандартная ошибка для модели — 0,027, общий процент корректных предсказаний 81,1%.

У пациентов носителей генотипа 6а/6а значимо выше были показатели ОТР, ОТБ, ИМТ, ИОжТ, ИОкТ по сравнению с группой контроля. Подобные отличия наблюдались и среди носителей генотипа 6а/5а. Значимо чаще у носителей генотипа 5а/5а были показатели ОТР, ИОжТ, ИМТ, ИОкТ. Однако подобные отличия наблюдались и среди носителей генотипов AG и AA. Также носители генотипов AG и AA полиморфизма rs1805124 значимо отличались от контрольной группы и по ОТБ и ОТР. Полученные нами данные могут свидетельствовать о значимом влиянии соматометрических индексов, а не только изучаемых полиморфизмов в развитии ДКМП (табл. 3).

Также мы провели сравнительный анализ пациентов в зависимости от генотипов изучаемых полиморфизмов по индексу Рис-Айзенка и индексу полового дисморфизма Таннера (табл. 4).

Значимо чаще встречается пикнический тип и андроморфный тип у пациентов с ДКМП по сравнению с контролем у пациентов вне зависимости от генотипов полиморфизмов rs1805124 и rs35068180.

При проведении логистического регрессионного анализа значимости предполагаемых соматометрических предикторов в развитии ДКМП у носителей редкой аллели (5а/5а+5а/6а) полиморфизма rs35068180 методом включения Вальда получены результаты (табл. 5).

Выполненный многофакторный анализ методом пошагового включения Вальда показал статистически значимое влияния на развитие ДКМП у носителей редкой аллели (5а/5а+5а/6а) полиморфизма rs35068180 ИОкТ (р<0,001), индекса Рис-Айзенка (р<0,001) и ИМТ (р<0,001). Многофакторная регрессионная модель является статистически значимой. Согласно ей, значение перечисленных индексов влияет на шансы проявления ДКМП (OШ 3,691; 95% ДИ: 2,181-6,246 для ИОкТ, 1,257; 95% ДИ: 1,117-1,414 для ИМТ, 0,892; 95% ДИ: 0,854-0,932 для индекса Рис-Айзенка). Данную модель описывает следующее уравнение регрессии:

р=1/(1+е^(1,306x1+0,228x2–0,114х3)),

где: р — вероятность наличия у пациента ДКМП, х1 — ИОкТ, х2 — ИМТ, х3 — индекс Рис-Айзенка, е — основание натурального логарифма 2,72.

Коэффициент детерминации данной модели (R²=0,710) дает статистически значимое объяснение влияния соматометрического признака на вероятности развития ДКМП на 71,0%. Всего корректными являлись 85,7% прогнозов. Критерий Хосмера-Лемешова равен 0,292.

Использование метода дерева решений позволило нам выявить ключевые факторы, влияющие на развитие ДКМП. Дерево решений было построено с использованием метода CHAID, который разделил нашу выборку на 4 ветви на основе наличия генотипов 5а/5а+6а/5а и антропометрического показателя — индекса Рис-Айзенка.

Каждая ветвь дерева (рис. 2) представляет собой последовательность решений, начиная с корневого узла и заканчивая листовыми узлами, которые указывают на прогнозируемое значение для ДКМП. В корневом узле применялся критерий — наличия или отсутствия аллеля 5а полиморфизма rs35068180, что обеспечило первичное разделение нашего набора данных. У пациентов с наличием генотипа 5а/5а или 6а/5а вероятность встретить ДКМП — 48,5%, с генотипом 6а/6а — 59,0%. Далее в зависимости от значения индекса Рис-Айзенка: у носителей аллеля 5а при значении индекса <98,9 вероятность встретить ДКМП — 84,4%.

Стандартная ошибка для модели — 0,03, Общий процент корректных предсказаний 75%.

Однако, если не разделять пациентов по генотипам изучаемых полиморфизмов, с помощью дерева классификаций можно подобрать более значимые предикторы развития ДКМП — ИОкТ, индекс Рис-Айзенка (рис. 3).

Стандартная ошибка для модели — 0,025, общий процент корректных предсказаний 83,5%.

Обсуждение

В настоящее время в поле зрения врачей попадает большое количество пациентов, страдающих ожирением. Во многих исследованиях имеются данные о наибольшем значении накопления висцерального жира в определении риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, и в первую очередь в развитии сердечной недостаточности (СН). Поскольку накопление жировой ткани сопряжено с развитием метаболических изменений и развитием СН [8].

СН приводит к развитию систолической дисфункции вследствие комплексного воздействия: инфильтрация миокарда жирными кислотами, накопление триглицеридов внутри кардиомиоцита, их гибель [9].

Принимая во внимание данные других исследований, можно заключить, что воздействие ожирения на сердце происходит с утолщением стенок сердца и увеличением массы, способствуя развитию диастолической дисфункции [10].

При проведении исследования с применением эндомиокардиальной биопсии выявлена умеренная гипертрофия кардиомиоцитов и большее число липидных капель внутри кардиомиоцита у людей с ожирением в сравнении с людьми с нормальным весом. Миокардиальный жир в результате приводит к гибели кардиомиоцита (липотоксичность) и в конечном итоге к развитию сократительной дисфункции. Липотоксичность — это процесс, вследствие которого происходит накопление токсичных продуктов метаболизма: диацилглицерин и церамид. Это приводит к окислительному стрессу, увеличению производства активных форм кислорода, вызывая окислительное повреждение клеточной мембраны и дисфункцию органелл. Происходит гибель кардиомиоцитов и развивается сократительная дисфункция [11].

В одном из исследований показано, что повышенный ИМТ у молодых женщин тесно связан с повышенным риском последующей кардиомиопатии, начинающейся уже при умеренно повышенной массе тела [12].

В нашем исследовании, помимо показателя ИМТ мы использовали такие параметры, как ОТБ, ОТР, ИОжТ, ИОкТ, ИФТ, которые являются более чувствительными параметрами в прогнозировании сердечно-сосудистых рисков [1]. Полученные нами данные свидетельствуют, вероятно, о первоочередном значении в развитии ДКМП таких антропометрических параметров, как ИОкТ, ОТБ, ОТР, ИОжТ, ИМТ. У носителей редкой аллели G полиморфизма rs1805124 независимыми предикторами развития ДКМП могут быть ИОкТ и индекс Рис-Айзенка, а у носителей редкой аллели 5а полиморфизма rs35068180 — ИОкТ, ИМТ, индекс Рис-Айзенка.

У пациентов носителей редкой аллели полиморфизма rs1805124 и наличием повышенных соматометрических показателей ОТР, ОТБ, ИМТ, ИОжТ, ИОкТ на фоне электрофизиологической нестабильности миокарда (нарушение в кодировании калиевых каналов), вероятно, происходит пропитывание миокарда жирными кислотами, что может приводить к гибели кардиомиоцита. В связи с чем развивается неблагоприятный фенотип — развитие ДКМП на фоне имеющегося генотипа изучаемого полиморфизма.

У носителей редкой аллели (5а/5а+5а/6а) полиморфизма rs35068180 ИОкТ, индекс Рис-Айзенка и ИМТ являются независимыми предикторами развития ДКМП.

Полиморфизм rs35068180 кодирует синтез миозинсвязывающего белка С-MYPPC3, который играет ключевую роль в сократительной функции кардиомиоцита. Активность MMP-3 может быть особенно важна в регуляции ремоделирования сердца и прогрессировании СН, поскольку MMP-3 имеет широкий спектр субстратов внеклеточного матрикса, которые могут активировать про-MMP и высвобождать клеточные или матрикс-ассоциированные факторы роста. Более того, MMP-3 может участвовать в каскаде активации других видов MMP, имеющих отношение к процессу ремоделирования левого желудочка. Повышенная экспрессия MMP-3, возникающая при ДКМП, может быть важным механизмом, способствующим ремоделированию левого желудочка. У носителей генотипа 5A/6A наблюдается повышение уровня транскрипции и локальной экспрессии MMP-3. Наряду с вышесказанным липотоксичность, вероятно, может усугублять поражение кардиомиоцитов и приводить к развитию ДКМП [13]. Эти данные еще раз подтверждают необходимость как можно раньше бороться с ожирением и сопутствующими заболеваниями.

Несмотря на ассоциацию генотипов полиморфизмов rs1805124 и rs35068180 с развитием ДКМП, описанную нами ранее в наших исследованиях [2][4][6], при анализе влияния генотипов и соматометрических показателей методом дерева решений на развитие ДКМП, соматометрические показатели, такие как ИОкТ, индекс Рис-Айзенка — явились независимыми предикторами развития ДКМП вне зависимости от генотипов изучаемых полиморфизмов. Что может означать полиморфность патогенеза развития ДКМП — влияния не только одного полиморфизма гена, а одновременно нескольких, а также важность влияния модифицируемых факторов риска на реализацию неблагоприятного фенотипического сценария, несмотря на наличие или отсутствие генетической предрасположенности.

Заключение

Вероятно, в развитии ДКМП имеют большое значение такие соматометрические показатели, как ИОкТ, ОТБ, ОТР, ИОжТ, ИМТ. У носителей гомозиготы по редкой аллели G полиморфизма rs1805124 независимыми предикторами развития ДКМП могут быть ИОкТ и индекс Рис-Айзенка, а у носителей редкой аллели 5а полиморфизма rs35068180 — ИОкТ, ИМТ, индекс Рис-Айзенка. Однако ИОкТ и индекс Рис-Айзенка могут быть независимыми предикторами развития ДКМП вне зависимости от наличия генотипов изучаемых полиморфизмов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.