Факторы риска извитости коронарных артерий: оригинальное исследование

Ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, одной из наиболее частых причин преждевременной смерти и причиной множества случаев инвалидности в мире является артериальная гипертензия (АГ) [1]. Распространенность АГ среди взрослого населения составляет 30-45%, а с возрастом увеличивается, достигая 60% и выше у лиц старше 60 лет [2]. Согласно прогнозу, к 2025г число пациентов АГ увеличится на 15-20% и достигнет почти 1,5 млрд [3].

Исследования показывают, что структурные изменения в коронарных артериях могут быть взаимосвязаны с АГ [4][5]. Геометрическая форма петель и изгибов коронарных артерий регулирует кровоток и обеспечивает оптимальное кровоснабжение сердца. Извитость коронарных артерий (ИКА) определяется как S- или С-образное искривление, острый угол или кольцевая петля в русле артерии [4]. Она характеризуется наличием трех и более заметных изгибов на любом участке коронарной артерии, каждый из которых меняет направление на ≥45 градусов по сравнению с нормой [5]. Это влияет на коронарный кровоток, способствует образованию атеросклеротических бляшек, усложняет проведение коронароангиографии (КАГ) и стентирования артерий и увеличивает риск осложнений [4][5]. В то же время, несмотря на единичные исследования по определению факторов риска развития ИКА [6], решение такой задачи требует уточнения.

Цель исследования — оценить взаимосвязь между АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями и ИКА, а также определить предикторы риска развития ИКА.

Материал и методы

В проспективном нерандомизированном неконтролируемом исследовании для изучения ИКА как фактора риска развития АГ была изучена когорта из 301 пациента (149 с ИКА и 152 — без ИКА). После удаления неполных записей в группах с ИКА и без нее осталось по 148 пациентов в каждой группе.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России, заседание № 6 от 24.06.2024. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

В исследуемую когорту вошли пациенты с диагнозом нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в соответствии с действующими на момент исследованиями рекомендациями Минздрава России.

Из исследования были исключены пациенты с тяжелой соматической патологией.

Критерии исключения:

— отказ пациента от участия в исследовании,

— пациенты с выраженной печеночной недостаточностью,

— пациенты с почечной недостаточностью, определяемой как снижение скорости клубочковой фильтрации — <30 мл/мин/1,73 м²,

— пациенты с острым нарушением мозгового кровообращения либо транзиторной ишемической атакой в течение предшествующих 6 мес.,

— наличие одного из следующих заболеваний: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) выше 2Б стадии, наследственные либо приобретенные врожденные пороки сердца тяжелой степени, активные злокачественные заболевания, определяемые как достигнутая выживаемость без опухолей в течение 3 лет, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (III-IV стадия GOLD 2023 (глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких)), неконтролируемая бронхиальная астма (согласно Глобальной инициативе по борьбе с астмой, GINA 2021), острые инфекционные заболевания.

Данные критерии исключения были выбраны не в аспекте степени ИКА, а в отношении развития вторичной АГ/гипотензии. Предполагаем, что при наличии вторичной гипертензии взаимосвязь между ней и ИКА не должна существовать. Анализировались следующие факторы: возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), степени и стадии АГ, стаж АГ, возраст манифестации АГ, сопутствующие заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек).

Регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) проводилась при помощи электрокардиографов General Electric MAC 600, 800, 1200 в 12 стандартных отведениях на скорости 25 и 50 мм/с. Трансторакальная и стресс-эхокардиография проводилась по стандартному протоколу на аппарате General Electric Vivid E9 согласно методике, рекомендованной Американской эхокардиографической ассоциацией в стандартных позициях апикальным и парастернальным доступами.

Суточное мониторирование ЭКГ выполнялось при использовании аппаратов Astrocard Holtersystem HE12N, комплекса "Кардиотехника" фирмы "Инкарт". Стресс-тест ЭКГ проводился на аппарате General Electric CardioSoft и MAC 1600 с использованием Тредмил Т2100. Тест проводился по протоколам BRUCE и Mod.BRUCE. Чреспищеводная электрокардиостимуляция проводилась с использованием электрокардиостимуляторов УЭКСМ-03 фирмы "Сентал" (г. Казань) пациентам с умеренной и высокой предтестовой вероятностью с противопоказаниями для прохождения стресс-теста с физической нагрузкой.

КАГ проводилась на ангиографической установке Phillips Alura со скоростью записи 12 кадров в сек. Размер фокусного поля (увеличение) 20 см. Достигалось "тугое" контрастирование каждого сегмента коронарных артерий — равномерное заполнение контрастным веществом без смывов или потоков неконтрастированной крови, на протяжении не менее 2 сердечных циклов систола-диастола.

Ввиду отсутствия в настоящее время утвержденной классификации ИКА, методов объективной оценки степени извитости, запись об имеющейся умеренной/выраженной ИКА в протокол КАГ вносилась на основании субъективного мнения рентгенхирурга, выполняющего процедуру, и заведующего отделения рентгенхирургии, оценивающего запись КАГ.

Для оценки распределения признаков в группах исследования рассчитывали медиану (Me) и межквартильный размах (Q₁; Q₃) — для непрерывных признаков, не подчиняющихся нормальному распределению, и m — среднее значение и σ — стандартное отклонение для нормально распределенных признаков, а также абсолютные и относительные частоты (в %) — для категориальных признаков.

Для оценки связи между упорядоченными характеристиками (степени, стадии АГ) рассчитывали коэффициенты взаимной сопряженности Чупрова, его интерпретацию проводили согласно шкале — связь умеренная при значении в интервале 0,25-0,4, связь сильная при значении >0,4. Так как проверить статистическую значимость коэффициента взаимной сопряженности Чупрова нельзя, то использовали подход на основе расчета χ² для соответствующей (в нашем случае шестипольной) таблицы сопряженности. На основании полученного значения χ²-статистики определяли значения коэффициента сопряженности в соответствии с р-уровнем в интервале 0,01-0,05, и в соответствии с р-уровнем <0,01. Считали, что соответствие коэффициента сопряженности Чупрова 0,01<p<0,05 может соответствовать умеренной связи, а соответствие коэффициента p<0,01 может соответствовать сильной связи. Подход такой косвенной оценки статистической значимости коэффициентов сопряженности Чупрова описан в [7]. Для исследования связи между бинарной переменной (наличие/отсутствие ИКА) и непрерывными числовыми признаками рассчитывали точечные бисериальные коэффициенты корреляции. Для оценки применимости выводов на основе расчета бисериальных коэффициентов корреляции признаки проверяли предварительно на нормальность распределения согласно критерию Шапиро-Уилка.

Для выявления предикторов риска развития ИКА использовали логистическую регрессию, без предварительного преобразования регрессоров, но для улучшения ее интерпретации все признаки были категорированы согласно методу WOE (Weight of Evidence). Данный подход используется в медицинском анализе для улучшения интерпретации логистических моделей и повышения ее прогностической способности (например, [8][9]).

При выполнении процедуры метода WOE исходная количественная переменная разбивалась на несколько групп в соответствии с равенством перцентилей, далее для каждой сформированной группы определяли доли пациентов с ИКА и без нее, после чего на основе полученных значений рассчитывали показатель веса WOE:

Логистическую регрессию по преобразованным с помощью WOE‑метода признакам оценивали методом максимального правдоподобия. Качество согласованности предсказанных по модели и фактических значений проверяли с помощью KS-теста: если p>0,2, то считали, что расчетные и фактические значения хорошо согласованы. Здесь в тесте Колмогорова-Смирнова (KS-тест) нулевой гипотезой служило предположение об отсутствии различий в кумулятивных распределениях фактических и модельных данных по пациентам с ИКА и без ИКА. Интерпретацию результатов проводили на основе расчета отношения шансов (ОШ) по каждому преобразованному признаку влияния, для которого определяли доверительный интервал (ДИ) при уровне 95%.

Для сравнения непрерывных признаков в группах, не подчиняющихся нормальному распределению, использовали критерий Манна-Уитни, для признаков, подчиняющихся нормальному распределению, применяли тест Стьюдента для сравнения средних двух независимых выборок. Для сравнения частот номинальных признаков использовали критерий хи-квадрат, применяемый для четырехпольных таблиц сопряженности (в случае редких или отсутствия частот в одном из полей таблицы, в тесте хи-квадрат выполняли поправку Йейтса).

Все статистические расчеты проводили с использованием среды разработки R Studio и языка программирования R.

Результаты

На первом этапе исследования был проведен анализ показателей клинико-демографических характеристик 296 пациентов, заключающийся в т.ч. в сравнении групп с и без ИКА (табл. 1). Предварительно проведенный тест на нормальность Шапиро-Уилка показал наличие нормальности распределения только признака "Возраст манифестации АГ" в обеих группах пациентов (с ИКА и без ИКА). Достоверных различий в показателях между группами с и без ИКА согласно тестам Манна-Уитни и Стьюдента (для признака "Возраст манифестации АГ") не выявлено. Возраст манифестации АГ и стаж АГ определялись анамнестически.

В таблице 2 представлены результаты сравнения частоты номинальных признаков в группах пациентов с наличием/отсутствием ИКА, согласно тесту, "хи-квадрат". При сравнении было показано, что частота СД в купе с нарушением толерантности к глюкозе была выше в группе пациентов с ИКА (p=0,036), а для остальных признаков значимых различий выявлено не было.

Для оценки связи между наличием/отсутствием у пациента ИКА и стадиями АГ, степенями АГ и стадиями ХСН были определены коэффициенты взаимной сопряженности Чупрова (табл. 3). Полученные коэффициенты незначительные (не превышают значения 0,1), что свидетельствует об отсутствии связи между рассматриваемыми признаками. У коэффициента Чупрова невозможно рассчитать его статистическую значимость, поэтому в выводах опирались на анализ самих расчетных значений коэффициентов.

Для оценки связи между отсутствием/наличием ИКА и возрастом манифестации АГ был определен точечный коэффициент бисериальной корреляции, показавший наличие значимой устойчивой связи для стажа АГ — 0,148 (р=0,011).

Найденная связь между ИКА и возрастом манифестации АГ может быть взаимно обусловленной, т.е. двунаправленной. Поэтому была проверена гипотеза об обусловленности ИКА различными факторами влияния на основе применения модели логистической регрессии. Для лучшей её интерпретации непрерывные признаки были переведены в качественные переменные (категоризированы). Для этого использовали метод WOE, позволивший категорировать признаки возраста на 4 категории (рис. 1), ИМТ — 5 (рис. 2) и стаж АГ — 6 (рис. 3). Разбиение числовых переменных на категории позволяет интерпретировать рассчитанные показатели ОШ при переходе пациента из одной категории в другую.

Результаты оценки моделирования ИКА на основе применения логистической регрессии, где в качестве предикторов риска рассматривались WOE-преобразованные признаки, представлены в таблице 4. В ней приводятся коэффициенты факторов влияния, их стандартные ошибки (SE), ОШ, ДИ с надежностью 95% и р-уровень их значимости. Полученная модель эффективно разделяет факторы по категориям (KS=0,52, p=0,38).

В результате значимое влияние на развитие ИКА оказывают возраст пациента с ОШ 4,9 (95% ДИ: 1,4-20,3), ИМТ — ОШ 4,3 (95% ДИ: 1,8-11,4), стаж АГ — ОШ 4,4 (95% ДИ: 2,0-9,9), наличие СД/нарушенной толерантности к глюкозе ОШ 4,6 (95% ДИ: 1,1-19,5) и постинфарктный кардиосклероз ОШ 3,1 (95% ДИ: 1,3-8,7).

Обсуждение

ИКА ухудшает возможности восстановления коронарного кровообращения при эндоваскулярной и хирургической реваскуляризации, а также увеличивает степень ишемии миокарда [10]. Наличие ИКА может свидетельствовать о сопутствующей васкулопатии [11] и вызывать микрососудистую ишемию [12][13].

Считается, что за развитие ИКА отвечает деградация эластина, ключевого компонента внеклеточного матрикса сосудистой стенки. ИКА является результатом адаптивных механизмов, которые изменяют морфологическую структуру и функциональные характеристики сердца в т.ч. и при воздействии высокого артериального давления [14].

Для исследования взаимосвязи между АГ и ИКА нами было исследовано 296 пациентов с ИКА и без неё по данным КАГ у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом. Также был проведен корреляционный анализ, в ходе которого для переменных степени АГ, стадии АГ, стадии ХСН исследовались коэффициенты взаимной сопряженности Чупрова. Между ИКА и возрастом манифестации АГ показана слабая положительная корреляция, что означает более раннее появление АГ может быть связано с ИКА, а длительное течение АГ может ассоциироваться с некоторым нарастанием степени ИКА.

Полученные нами данные подтверждаются ранее проведенными исследованиями, в которых ИКА был фактором риска развития АГ [15] c ОШ 1,15-1,4. Кроме того, в некоторых исследованиях также подтверждается значимая связь возраста манифестации АГ у пациента с ИКА [11]. В других исследованиях было показано, что такие факторы, как возраст, пол, генетические особенности, особенности образа жизни, наличие СД и других заболеваний, являются факторами риска развития ИКА [16][17].

Ограничения исследования. Ограничениями исследования являются небольшой размер выборки, одноцентровое исследование, субъективная оценки извитости рентген-хирургами и отсутствие объективного контроля стажа АГ.

Заключение

Таким образом, в нашем исследовании было показано, что по данным КАГ наличие ИКА у пациентов коррелировало с возрастом манифестации АГ. При создании логистической регрессии следующие факторы влияли на наличие ИКА: возраст (ОШ 4,9, 95% ДИ: 1,4-20,3), ИМТ (4,3, 95% ДИ: 1,8-11,4), стаж АГ (4,4, 95% ДИ: 2,0-9,9), СД/нарушение толерантности к глюкозе (4,6, 95% ДИ: 1,1-19,5) и постинфарктный кардиосклероз (3,1, 95% ДИ: 1,3-8,7). Дальнейшие исследования позволят определить степень ИКА по данным ангиографии и оценить влияние на развитие отдаленных конечных точек.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.