Клинические, морфологические и генетические характеристики пациентов молодого возраста с гипертрофической кардиомиопатией, имеющих показания к имплантации кардиовертера-дефибриллятора

Внезапная сердечная смерть (ВСС) наиболее опасное осложнение гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) у пациентов с семейной формой заболевания и дебютом клинических проявлений в молодом возрасте, частота ВСС в этой когорте пациентов сопоставима с аналогичным показателем у пациентов с аритмогенной кардиомиопатией (сведения из национальной базы данных Великобритании) [1].

Фармакотерапия не доказала свою эффективность в обеспечении защиты от ВСС, в связи с чем единственными вмешательствами при ГКМП, которые, как полагают, влияют на долгосрочный прогноз, являются септальная миоэктомия и установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Отбор пациентов для установки ИКД с целью первичной профилактики ВСС у пациентов с ГКМП остается сложной задачей, учитывая многообразие факторов риска и их низкую прогностическую значимость в отдельности [2-4].

Появились первые сообщения отечественных авторов о более низкой частоте ИКД-терапии в российской популяции пациентов с ГКМП (5,7% vs 12-26%) и встречаемости ВСС примерно в 2 раза выше по сравнению с западными популяциями [5]. Актуальность дальнейшего изучения информативных клинических, морфологических и генетических характеристик у пациентов Российской Федерации, которые находятся в группе высокого риска развития ВСС и которым будет польза от ИКД — очевидна.

Цель исследования — изучить клинические, морфологические и генетические характеристики пациентов молодого возраста с ГКМП, имеющих показания к первичной и вторичной профилактике ВСС.

Материал и методы

В течение 8 лет наблюдались 270 пациентов с ГКМП. Для двунаправленного когортного исследования отобрано 44 пациента с симптомным течением ГКМП молодого возраста — от 18 до 44 лет (30,6±8,9 лет), 41% женщин и 59% мужчин. Проведен ретроспективный анализ сведений медицинской документации пробандов и их родственников, проспективно пробанды наблюдались от 2 до 7 лет, в среднем 4,9±1,7 лет.

Обследование пациентов и определение паттерна морфологии межжелудочковой перегородки (МЖП) проведено в соответствии клиническими рекомендациями Минздрава России "Гипертрофическая кардиомиопатия" 2020г [6]. Пациенты с фенокопиями ГКМП (болезнь Фабри, болезнь Данона, транстиретиновый амилоидоз и др.) были исключены. Для расчета риска ВСС использовался калькулятор https://professional.heart.org/en/guidelines-and-statements/hcm-risk-calculator [4].

Генетическое исследование выполнено на анализаторе Illumina HiSeq 2000 с применением целевой панели, включающей 108 генов, ассоциированных с развитием кардиомиопатий. Классы патогенности генетических вариантов определены в соответствии с рекомендациями Американской коллегии медицинской генетики (American College of Medical Genetics and Genomics — ACMG) [7].

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Для статистической обработки результатов использовались Jamovi 1.8.4 и IBM SPSS. Данные, подчиняющиеся нормальному распределению, представлены в виде: среднее ± стандартное отклонение. Данные, не подчиняющиеся нормальному распределению, продемонстрированы в виде: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]. Для сравнения частотных величин использовался критерий соответствия Пирсона хи-квадрат. Различия считались значимыми при р<0,05.

Результаты

По результатам обследования пациентов диагноз ГКМП был установлен при рождении — 2,3% (n=1), в дошкольном возрасте — 4,5% (n=2), в младшем школьном возрасте — 9,1% (n=4), в подростковом возрасте — 22,7% (n=10), и в 61,4% (n=27) — в молодом возрасте. Дебют клинических проявлений в 9,1% (n=4) наступил в подростковом возрасте, в остальных случаях (90,9%, n=40) — в молодом возрасте. Возраст на момент установления диагноза варьировался от 6 до 40 лет (21,5±8,5), длительность бессимптомного периода, соответственно, от 1 года до 24 лет (7,2±5,2). При генеалогическом анализе родословных в подавляющем большинстве случаев выявлен аутосомно-доминантный тип наследования и семейная форма заболевания (n=72,7%, n=32), из них в 22,7% случаев (n=10) имел место семейный анамнез ВСС в возрасте от 12 до 50 лет (43 [ 40;50]).

Толщина МЖП варьировалась от 15 до 51 мм (24 [ 19;30]), толщина задней стенки левого желудочка (ЛЖ), соответственно, от 7 до 31 мм (12 [ 10;13]), индекс асимметричности составлял от 1,1 до 5,1 (2,2±0,93), индекс массы миокарда — от 115 до 629 г/м² (169 [ 141;223]), размер левого предсердия — от 30 до 68 мм (43 [ 39;49]), конечный диастолический размер ЛЖ — от 31 до 61 мм (45±6,6), фракция выброса ЛЖ варьировалась от 25% до 83% (64±10). В 40,9% случаев (n=18) диагностирована обструктивная форма ГКМП с градиентом давления в выходном тракте ЛЖ >30 мм рт.ст., максимальный градиент в выходном тракте ЛЖ составил от 35 до 116 мм рт.ст. (68 [ 46;93]). Экстремальная гипертрофия МЖП (>30 мм) выявлена в 31,8% случаев (n=14).

Паттерн морфологии МЖП в 52,3% случаев (n=23) был представлен максимальным утолщением ее средней трети (двояковыпуклая МЖП), в 22,7% (n=10) случаев наблюдалась гипертрофия всей МЖП, гипертрофия базальной части МЖП — в 20,5% (n=9), гипертрофия верхушечной области МЖП (апикальная ГКМП) — в 4,5% (n=2). Комбинированная гипертрофия с вовлечением МЖП и других отделов ЛЖ встретилась в 9 случаях (20,5%), в т. ч. в двух случаях (4,5%) выявлена среднежелудочковая ГКМП по типу "песочные часы". Двояковыпуклую МЖП имели 6 из 9 пациентов с комбинированной гипертрофией (66,7%). Потребителями агрессивных методов лечения (ИКД, септальная миоэктомия) являются 7 из 9 пациентов с комбинированной гипертрофией миокарда (77,8).

В исследуемой когорте пациенты молодого возраста в 72,7% случаев (n=32) имели от 1 до 3 факторов кардиометаболического риска (КМР) (в среднем 1,53±0,8): 31,8% — избыточную массу тела (ИМТ) (26,8±1,2 кг/м²), 18,2% — ожирение (32,6±1,7 кг/м²), 38,6% — дислипидемию, 22,7% — артериальную гипертензию (АГ). Пациенты с ожирением или ИМТ (n=22) составили 50% всей группы и в сравнении с пациентами нормальной массы тела (n=22) не имели значимых различий по частоте выявления пароксизмов неустойчивой желудочковой тахикардии (НУЖТ) по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (СМЭКГ) (27,3% vs 18,2%, р=0,47) и отличались более низким уровнем физической активности.

При дебюте клинических проявлений ГКМП в подростковом и молодом возрасте показания к ИКД определены в 18 из 44 случаев (40,9%). Возраст пациентов с показаниями к ИКД (n=18) на момент включения в исследование варьировался от 18 до 44 лет (28,8±2,2). Дебют клинических проявлений в 16,7% случаев наступил в подростковом возрасте, в остальных случаях (83,3%) — в молодом возрасте. Длительность бессимптомного периода от момента установления диагноза до начала клинических проявлений составила от 1 года до 15 лет, в среднем 6,4±0,9 лет.

В 83,3% (n=15) случаев диагностирована семейная форма ГКМП с аутосомно-доминантным типом наследования, в 16,7% случаев информация о членах семьи недоступна для уточнения типа наследования. При этом в 50% (n=9) имел место семейный анамнез ВСС. В 38,9% случаев (n=7) пациенты имели в анамнезе синкопальные состояния. Пароксизмы НУЖТ, выявленные по данным СМЭКГ, регистрировались у 38,9% пациентов (n=7).

Пациенты с показаниями к ИКД в 72,2% (n=13) случаев имели паттерн морфологии МЖП по типу двояковыпуклой, гипертрофию всей МЖП — в 16,7% (n=3), гипертрофию базальной части МЖП — в 11,1% (n=2). В 7 случаях (38,9%) обнаружена комбинированная гипертрофия, в т. ч. в 11,1% (n=2) ЛЖ по типу "песочные часы". Максимальная толщина МЖП составила от 19 до 50 мм (31 [ 24,5;34,5]), при этом в 57,9% случаев (n=11) наблюдалась экстремальная гипертрофия ЛЖ ≥30 мм. Индекс массы миокарда ЛЖ составил от 158 до 330 г/м² (205 [ 183;232]). Индекс асимметричности варьировался от 1,4 до 5,1 (2,6±0,9). Расчетный риск ВСС в течение последующих 5 лет составил от 3,11 до 20,71% (6,15 [ 4,67;7,32]).

ИКД установлен 11 пациентам, для первичной (n=9) и вторичной (n=2) профилактики ВСС. ИКД-терапия планируется 6 пациентам в рамках первичной профилактики ВСС. В одном случае у пациентки 24 лет с высоким риском ВСС (6,05%) и низкой приверженностью к рекомендациям ВСС произошла дома, за 1 сутки до запланированной установки ИКД.

Пациенты с показаниями к ИКД (n=18) по сравнению с пациентами, которым не показан ИКД (n=26), чаще имели семейный анамнез ВСС (50% vs 3,8%, р<0,001) и пароксизмы НУЖТ по данным СМЭКГ (38,9% vs 11,5%, р=0,034), чаще предъявляли жалобы на синкопальные состояния (38,9% vs 7,7%, р=0,012), имели меньший возраст на момент установления диагноза (18,5±7,4 vs 24±8,7, р=0,04), диагноз им чаще устанавливался в детском и подростковом возрасте (61,1% vs 23%, р=0,01), имели большую толщину МЖП (р=0,02), больший индекс асимметричности (р=0,007), чаще имели экстремальную гипертрофию (57,9% vs 11,5%, р<0,001), комбинированную гипертрофию миокарда (38,9% vs 7,7%, р=0,012) и паттерн морфологии по типу двояковыпуклой (72,2% vs 38,5%, р=0,028).

Факторы КМР (ожирение/ИМТ, дислипидемия, АГ) с одинаковой частотой встречались в подгруппе пациентов с показаниями к ИКД и в подгруппе пациентов, сопоставимой по полу и возрасту, без показаний к ИКД (табл. 1).

Доля пациентов с ИКД (n=18) и низким уровнем физической активности составила 50% (n=9), из них в 55,6% случаев (n=5) была диагностирована ИМТ/ожирение 1 степени, в т. ч. в 2 случаях в сочетании с АГ и дислипидемией.

В результате генетического исследования у 9 пробандов молодого возраста c показаниями к ИКД было обнаружено 18 генетических вариантов. Характеристика выявленных генетических вариантов представлена в таблице 2.

Девять генетических вариантов, имеющих патогенную значимость (IV и V класс), обнаружены в генах, кодирующих белки саркомера, при этом 77,8% (n=7) было обнаружено в гене сердечного миозин-связывающего белка С (MYBPC3), 11,1% (n=1) — в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина (MYH7), 11,1% (n=1) — в гене тяжелой цепи альфа-миозина (MYH6).

Среди 9 генетических вариантов, имеющих неопределенную клиническую значимость (III класс), 44,4% (n=4) обнаружено в генах, кодирующих белки саркомера: 22,2% (n=2) — в гене тайтина (TTN) и 22,2% (n=2) — в гене тяжелой цепи альфа-миозина (MYH6). Другие генетические варианты с неопределенной значимостью (НЗ) (56,6%, n=5) были обнаружены в генах: дистробревина (DTNA) — 1, каркасного белка с высоким содержанием лейцина (SHOC2) — 1, плектина (PLEC) — 1, альфа-киназы 3 (ALPK3) — 1, а также в гене SCN5A, кодирующем альфа-субъединицу натриевого канала 5 типа — 1.

У каждого из пробандов обнаружено от 1 до 4 генетических вариантов. Генетические варианты, кодирующие выработку белков саркомера, с категорией патогенных (П) и вероятно патогенных (ВП), обнаружены у 6 из 9 пробандов (66,7%), при этом в случае № 3 у пробанда с ВСС обнаружено 2 генетических варианта, П и ВП, в гене MYBPC3. В трех клинических случаях обнаруженный П/ВП вариант в гене MYBPC3 сочетался с другими генетическими вариантами: в случае № 6 — с вариантом НЗ в гене каркасного белка с высоким содержанием лейцина (SHOC2), в случае № 4 — с ВП вариантом в гене тяжелой цепи бета-миозина (MYH7) и двумя вариантами НЗ в генах дистробревина (DTNA) и тайтина (TTN), в случае № 7 — с ВП в гене тяжелой цепи альфа-миозина (MYH6) и вариантом НЗ в гене тайтина (TTN).

В трех клинических случаях обнаружены генетические варианты только НЗ: в случае № 5 у пациента с семейной формой ГКМП — в гене тяжелой цепи альфа-миозина (MYH6) и альфа-субъединицы натриевого канала 5 типа (SCN5A), в случае № 8 у пациентки с семейной формой ГКМП и негативным ремоделированием (IV стадия, ГКМП) — в гене альфа-киназы 3 (ALPK3), в случае № 9 у пациента с неизвестным семейным анамнезом и негативным ремоделированием (IV стадия, ГКМП) — в гене плектина (PLEC). Интерпретация клинического значения обнаруженного в гене PLEC варианта с НЗ затруднена в связи с тем, что по данным доступных литературных источников нет информации о его причастности к развитию ГКМП. Планируется повторное генетическое исследование с расширенной панелью генов.

Обсуждение

Сведения о семейном анамнезе ВСС выявлены у 50% пациентов молодого возраста с ГКМП, имеющих показания к ИКД. Для пациентов с ГКМП семейный анамнез ВСС считается доказанным маркером риска как в рекомендациях AHA/ACC (2024), так и в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC 2023) [2][4].

По нашим данным, среди пациентов молодого возраста, имеющих показания к ИКД, более чем в половине случаев диагноз ГКМП был установлен в детском/подростковом возрасте. Пациенты с ГКМП, диагностированной в этом возрасте, несут более высокий риск опасных для жизни желудочковых аритмий и имеют большую потребность в агрессивных методах лечения сердечной недостаточности, по сравнению с пациентами, у которых ГКМП диагностирована во взрослом возрасте. В работе Marston NA, et al. (2021) было показано, что у детей с ГКМП аритмические явления являются причиной большинства нежелательных явлений, возникающих в течение 10 лет после постановки диагноза. Показатель средней длительности бессимптомного периода (7,2±5,2), установленный в нашем исследовании, сопоставим с данными, полученными Marston NA, et al. (2021) [8]. Заслуживает внимания предположение о необходимости проведения каскадного семейного скрининга до наступления подросткового возраста, т. е. до 8-летнего возраста, высказанное в исследовании Östman-Smith IJ (2022) [9].

Генетические варианты с патогенной значимостью (IV и V класс), кодирующие выработку белков саркомера, обнаружены у большинства обследованных пробандов молодого возраста с семейной формой заболевания и имеющих показания к ИКД, что согласуется со сведениями литературы [2][4]. Необходимость учитывать потенциальный аритмический риск носительства генетических вариантов с патогенной значимостью (IV и V класса) в генах, кодирующих белки саркомера, указана в последних руководствах. В Европейском руководстве по лечению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике ВСС рекомендуется генетическое консультирование и тестирование у всех пациентов с ГКМП (класс I, уровень B), подчеркивается ценность генотипа в определении прогноза [10]. Носительство П и ВП вариантов генов, кодирующих выработку белков саркомера, представляют собой дополнительный фактор риска для пациентов с ГКМП и промежуточным риском ВСС [2][4].

В работе Ho CY, et al. (2019) показано, что пациенты с П или ВП вариантами саркомера и фенотипом (+) характеризовались вдвое большим риском возникновения неблагоприятных исходов и в 4 раза более высоким риском желудочковых аритмий по сравнению с пациентами с фенотипом (+), генотипом (-) [11]. Носительство П и ВП варианты в генах MYH7 и MYBPC3 связано с повышенным риском неблагоприятных аритмических событий и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у пациентов с ГКМП [2][4].

В нашей работе показано, что пациенты, имеющие показания к ИКД, наряду с большей толщиной МЖП, более высоким индексом асимметричности, большей частотой выявления экстремальной гипертрофии ЛЖ и комбинированных форм гипертрофии миокарда характеризовались значимо большей частотой встречаемости паттерна морфологии МЖП по типу двояковыпуклой, по сравнению с пациентами молодого возраста без показаний к ИКД.

Данные Регистра ГКМП (HCMR — Hypertrophic Cardiomyopathy Registry) из 44 центров в 6 странах, который на сегодняшний день является крупнейшим проспективным исследованием естественного течения ГКМП, свидетельствуют, что пациенты — носители генетических вариантов, кодирующих выработку белков саркомера с высоким классом патогенности (П/ВП) и клиническим фенотипом ГКМП, чаще имели морфологию МЖП по типу двояковыпуклой и большую выраженность фиброза [12].

He Y, et al. (2024) провели исследование и сравнили различия аритмогенного риска между группами пациентов с двояковыпуклой формой МЖП и с другими формами МЖП [13]. Наиболее важным результатом этого исследования является то, что наряду с фиброзом наличие двояковыпуклой формы МЖП увеличивает риск развития опасных для жизни пароксизмов НУЖТ при ГКМП.

У молодых пациентов с ГКМП обнаружена высокая частота ИМТ/ожирения (50%), которая почти в 2 раза (1,96) превышает аналогичные показатели у населения Российской Федерации в возрасте 35-44 года по данным исследования "ЭССЕ-РФ" (26,6% мужчин и 24,5% женщин) [14]. Наряду с ИМТ и ожирением, обнаружена более высокая частота встречаемости АГ (22,7%). По данным Ватутина Н. Т. и Склянной Е. В. (2017), распространенность АГ среди лиц молодого возраста составляет 14,2%, основные факторы риска АГ встречаются более чем у четверти обследованных [15]. В нашей работе показано, что пациенты с показаниями к ИКД в половине случаев характеризуются низким уровнем физической активности и большей частотой основных факторов КМР. Схожие данные получены другими исследователями, которые сообщили о целенаправленном снижении пациентами физических нагрузок после постановки диагноза и что ограничения физических упражнений отрицательно повлияли на их эмоциональный статус. Констатация фактов негативных психологических и долгосрочных соматических последствий, к которым могут быть предрасположены пациенты с ГКМП из-за ограничения уровня физических нагрузок, указаны в актуальных рекомендациях по ГКМП [2][4]. Наряду с этим, в руководстве по ГКМП АНА/АСС (2024) приводятся данные про- и ретроспективных исследований, что даже интенсивные физические упражнения у пациентов с ГКМП с положительным генотипом в большинстве возрастных групп, включая детей и подростков, не увеличивают риск ВСС и аритмического обморока [16]. Таким образом, в рекомендациях для пациентов по образу жизни врачу необходимо "пройти между Сциллой и Харибдой": снизить/не увеличить риск ВСС и рекомендовать индивидуально адаптированный оптимальный уровень физических нагрузок. При наличии показаний применять стратегии контроля и своевременной коррекции факторов КМР.

Заключение

У подавляющего большинства обследованных пациентов молодого возраста с ГКМП (72,7%) обнаружены основные факторы КМР (ИМТ/ожирение, АГ, дислипидемия, низкая физическая активность). Среди пациентов молодого возраста с ГКМП частота встречаемости ИМТ составляет (31,8%), ожирения (18,2%), дислипидемии (38,7%), АГ (22,7%), соответственно.

У пациентов молодого возраста, имеющих показания к ИКД, наряду с факторами риска ВСС, которые входят в формулу расчета баллов, значимо чаще, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов без показаний, выявлены: комбинированная гипертрофия миокарда, экстремальная гипертрофия миокарда (максимальная толщина стенки ЛЖ ≥30 мм), больший индекс асимметричности и паттерн морфологии МЖП по типу двояковыпуклой.

По результатам генетического исследования у большинства пациентов, имеющих показания к имплантации кардиовертера-дефибриллятора, обнаружено от 1 до 2 патогенных/вероятно патогенных вариантов в генах, кодирующих выработку белков саркомера (MYBPC3, MYH7, MYH6).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.