Оценка факторов кардиометаболического риска у женщин с раком молочной железы до и после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом

Рак молочной железы (РМЖ) относится к наиболее распространенным формам злокачественных новообразований (ЗНО) и является одной из основных причин преждевременной смертности женского населения в большинстве стран мира [1]. Благодаря прогрессу в технологиях диагностики и противоопухолевой терапии РМЖ, в последние годы значительно улучшились показатели безрецидивной и общей выживаемости больных, что актуализирует значение долгосрочного мониторинга за их состоянием, включая оценку факторов кардиометаболического риска (КМР). Важность последней обусловлена тем, что РМЖ и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) имеют перекрестные факторы риска (ФР), к которым относят нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение, гиподинамию, табакокурение и др. Было показано, что "фоновая" артериальная гипертензия (АГ) является одним из ФР РМЖ, а их коморбидное течение увеличивается с возрастом [2]. Доказано также, что антрациклины, как наиболее часто используемые препараты для адъювантной химиотерапии (ХТ) РМЖ, способны повышать уровень атерогенных липидов в крови, индуцируя возрастающий риск развития ССЗ [3]. Кроме того, появляется все больше доказательств, свидетельствующих о том, что атерогенная дислипидемия является неблагоприятным фактором прогноза при РМЖ. Показано, в частности, влияние избыточной концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) на усиление адгезивных свойств клеток РМЖ, их пролиферативную и миграционную активность [4]. Установлено, что при сочетании РМЖ и ожирения, аномальное накопление липидов может ускорять прогрессирование ЗНО и повышать уровень смертности больных [5][6]. В ряде исследований у женщин с впервые выявленным РМЖ показана высокая распространенность скрытой или маскированной АГ (МАГ), при которой до начала ХТ фиксировались более выраженные нарушения метаболического статуса по сравнению с нормотензивными лицами [7]. Указанные изменения свидетельствуют о необходимости тщательной оценки факторов КМР в процессе динамического наблюдения за больными РМЖ, что позволит осуществлять их своевременную коррекцию, ограничить вероятность сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни.

Цель исследования состояла в оценке факторов КМР у женщин с РМЖ до и после ХТ комбинацией доксорубицина и циклофосфамида.

Материал и методы

В проспективное когортное исследование включены 154 женщины в возрасте от 25 до 63 лет с медианой (Me) — 43 года с впервые установленным диагнозом РМЖ IIА-IIIB стадий. Обследование выполнялось в ГБУЗ "Приморский краевой онкологический диспансер" и соответствовало стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Дальневосточного федерального университета (протокол № 1 от 09.12.2021). Критерии включения в исследование: впервые диагностированный РМЖ IIA-IIIВ стадии, адъювантная ХТ комбинацией доксорубицина и циклофосфамида, возраст ≥18 лет, наличие информированного согласия. Критерии исключения: метастатический РМЖ, ХТ в анамнезе по поводу ЗНО других локализаций, острые инфекционно-воспалительные и хронические заболевания в стадии обострения, беременность и период лактации. До начала ХТ больные были разделены на 2 группы: первая (109 женщин) — с нормальным и высоким нормальным уровнем клинического (офисного) артериального давления (АД), вторая (45 женщин) — с гипертонической болезнью (ГБ) 1-2 стадии с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE 2, получающие стандартную гипотензивную терапию. Всем пациенткам выполнено хирургическое лечение РМЖ с последующим назначением 4 курсов ХТ комбинацией доксорубицина (60 мг/м²) и циклофосфамида (600 мг/м²) 1 раз в 21 день, средняя продолжительность которой составляла 3 мес. Оценка факторов КМР проводилась на 3 этапах наблюдения: I — до ХТ; II и III — через 7-14 дней и 90-120 дней после завершения ХТ, соответственно. На II этапе из исследования были исключены 24 женщины в связи с необходимостью включения в режим их ХТ таксанов. Всем обследованным проводились антропометрические измерения: рост, вес, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле, отношения ОТ/рост×100, ОТ/ОБ. В крови натощак определяли уровень глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС ЛВП (холестерин липопротеидов высокой плотности) и ХС ЛНП. Показатель ХС не-ЛВП определяли как разницу между ОХС и ХС ЛВП. Дислипидемия была классифицирована с использованием следующих пороговых значений: ТГ >1,7 ммоль/л, ОХС >4,9 ммоль/л, ХС ЛВП <1,0 ммоль/л и ХС ЛНП >3,4 ммоль/л [8]. Индексы висцерального ожирения (ИВО) и продукта накопления липидов (ИПНЛ) рассчитывали по формулам: ИВО=(ОТ/39,68+(1,88×ИМТ))×ТГ/1,03×1,31/ХС ЛВП, ИПНЛ=(ОТ-65)×ТГ [9]. Коэффициент атерогенности (КА) определяли по формуле: (ОХС—ЛВП)/ЛВП. До начала ХТ всем больным проведено суточное мониторирование АД (СМАД) с определением стандартных показателей.

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью описательных методов статистики (Me и их 95% доверительный интервал (ДИ)), непараметрического теста Манна-Уитни. ДИ рассчитывали методом бутстреп (bootstrap). Все показатели метаболического статуса согласно тесту Шапиро-Уилка демонстрировали отклонение распределения признаков от нормального. Отношение шансов рассчитывали с помощью точного теста Фишера. Статистически значимыми считали значение p<0,05.

Результаты

По результатам СМАД, выполненного до начала ХТ, среди обследованных с нормальным и высоким нормальным уровнем клинического АД было выделено две подгруппы. Первая объединяла 55 (50,5%) женщин с "истинной" нормотензией, вторая — 54 (49,5%) с впервые выявленной МАГ. Сравнительный анализ показателей СМАД и метаболического статуса у женщин с РМЖ на фоне нормального АД, МАГ и ГБ до проведения ХТ представлен нами в ранее опубликованной работе [7]. В настоящем исследовании оценка индикаторов КМР у больных РМЖ с различным уровнем АД демонстрировала определенную динамику их изменений на этапах наблюдения (табл. 1).

Установлено, что через 90-120 дней после окончания ХТ у женщин с коморбидностью РМЖ и МАГ фиксируется увеличение ИМТ по сравнению с его уровнем до начала лечения. Медианные значения ИМТ в данной группе больных соответствовали избыточной массе тела, а ожирение I степени имело место у 8 (20%) обследованных. Среди пациенток с ГБ уровень ИМТ достоверно снижался ко II этапу исследования и возвращался к исходному на III этапе, при этом ожирение I степени фиксировалось почти у трети больных. У больных РМЖ с нормальным АД показатель ИМТ в динамике наблюдения существенно не изменялся и указывал на избыточную массу тела. Показатель ОТ/рост×100 при коморбидности РМЖ с МАГ или ГБ имел тенденцию к снижению через 7-14 дней после ХТ с последующим подъемом на III этапе наблюдения. Наибольший прирост этого показателя фиксировался среди женщин с сочетанием РМЖ и ГБ. Статистически значимое увеличение отношения ОТ/ОБ после окончания ХТ по отношению к исходному уровню имело место только в группе женщин с сочетанием РМЖ и МАГ. У женщин с нормотензией и ГБ указанные изменения не определялись. Анализ динамики изменений показателей липидного спектра демонстрировал определенные различия в группах сравнения. Установлено, что у больных с нормальным уровнем АД концентрация ОХС в крови в процессе наблюдения существенно не изменялась, в то время как среди женщин с ГБ статистически значимое повышение ОХС по сравнению с исходным уровнем наблюдалось через 90-120 дней после завершения ХТ. Важно отметить, что на всех этапах исследования у нормотензивных лиц уровень ОХС был ниже, чем у больных с МАГ и ГБ. Кроме того, у больных с коморбидностью РМЖ и ГБ на III этапе наблюдения установлена наибольшая концентрация в крови ХС ЛНП и наименьшая — ХС ЛВП, что достоверно отличало пациентов этой группы от лиц с нормотензией и МАГ. Указанные межгрупповые различия подтверждались соотношением количества больных с уровнем ХС ЛНП >3 ммоль/л и ХС ЛВП <1 ммоль/л, которое было максимальным при коморбидности РМЖ и ГБ (71% и 82%, соответственно). У больных РМЖ с сочетанием МАГ и ГБ содержание ТГ в крови было сопоставимым на всех этапах исследования и существенно превышало его уровень у нормотензивных лиц. При этом гипертриглицеридемия фиксировалась у большинства больных с МАГ и ГБ после завершения ХТ. Статистически значимое повышение содержания ХС не-ЛВП на II и III этапах исследования по сравнению с исходным уровнем имело место только у больных ГБ. Показатель КА статистически значимо возрастал в группах женщин с МАГ и ГБ по сравнению с нормотензивными лицами, достигая наибольших значений к III этапу наблюдения. Комбинированные антропометрические индексы, которые относят к информативным индикаторам метаболического статуса, в нашем исследовании демонстрировали разнонаправленные изменения в группах сравнения. Так, при сочетании РМЖ и МАГ фиксировалась тенденция к последовательному повышению ИВО от I к III этапу исследования, а при коморбидности РМЖ и ГБ его уровень в процессе наблюдения существенно не изменялся. Оценка показателя ИПНЛ указывала на его максимальный прирост через 7-14 дней после окончания ХТ во всех группах обследованных с последующим снижением у лиц с нормотензией и МАГ при относительно стабильном уровне у пациентов с ГБ. Уровень глюкозы в крови на II и III этапах исследования у больных с коморбидностью РМЖ и ГБ был статистически значимо выше, чем у нормотензивных лиц. При этом не установлено существенных различий данного показателя у обследованных всех групп до и после ХТ.

Результаты расчета отношения шансов демонстрировали неравнозначную ассоциацию различных факторов КМР с РМЖ у женщин с нормальным АД, МАГ и ГБ через 3-4 мес. после окончания ХТ (табл. 2). Так, вероятность наличия в этот период висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии, гипергликемии существенно возрастала при сочетании РМЖ с МАГ и была максимальной при коморбидности РМЖ и ГБ. Установлено, что у больных ГБ риск гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии увеличивался в 4 и 3 раза, соответственно, а у больных МАГ в 3,25 раза возрастала вероятность снижения уровня ХС ЛВП <1 ммоль/л. Наиболее тесную ассоциацию с ГБ демонстрировали такие факторы КМР, как: ХС не-ЛВП >3,8 ммоль/л, коэффициент атерогенности >3,5 усл. ед. и глюкоза >5,5 ммоль/л.

Обсуждение

В последние годы накоплены данные, подтверждающие наличие перекрестных ФР и общих путей патогенеза РМЖ и ССЗ, характеризующих неслучайность их частого сочетания [2]. К наиболее изученным модифицируемым ФР этих заболеваний относят висцеральное ожирение, атерогенные дислипидемии, нарушение толерантности к глюкозе и др. Показано, что больные РМЖ с наличием метаболических нарушений имеют более высокую вероятность для реализации кардиоваскулярной токсичности ХТ и связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений [10]. Биологические механизмы, объясняющие такие взаимосвязи, включают хроническое системное воспаление, нарушения гормонального баланса, оксидативный стресс, дисфункцию эндотелия и др. В 2022г результаты исследования Pathways Heart [11] свидетельствовали о более высоком риске ССЗ и их осложнений у больных, излечившихся от РМЖ, что обусловлено возрастающей "агрессивностью" факторов КМР, индуцированной ХТ. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что выраженность нарушений метаболического статуса у больных РМЖ на различных этапах наблюдения зависит от исходного уровня АД. По сравнению с нормотензивными лицами больные с сочетанием РМЖ и АГ отличались более заметными изменениями липидного профиля и комбинированных антропометрических индексов. Ранее было показано, что ИВО и ИПНЛ, включающие липидные показатели, отличаются от изолированных индикаторов антропометрического и метаболического статуса более надежным предиктивным потенциалом в отношении оценки сердечно-сосудистого риска [9]. Известно, что при наличии перекрестных ФР у больных РМЖ ускоряется развитие АГ и возрастает риск смерти от сердечно-сосудистых причин. Важным аспектом данной проблемы является высокая распространенность МАГ среди больных с РМЖ, что связано с риском субклинического поражения органов-мишеней и трансформации МАГ в устойчивую АГ [12]. По данным литературы сочетание РМЖ и АГ имеет место у 33% больных, а распространенность их коморбидного течения увеличивается с возрастом [13]. Клиническое значение коморбидности АГ и РМЖ постоянно возрастает из-за все большей распространенности этих заболеваний и увеличения продолжительности жизни онкологических больных. В нашем исследовании доля больных с сочетанием РМЖ и МАГ составила 35%, а РМЖ и ГБ — 29,2%, что указывает на необходимость тщательного мониторинга за функцией системы кровообращения у этой категории больных. Важно также отметить, что концентрации атерогенных липидов (ХС ЛНП, ХС не-ЛВП, ТГ) и уровень ИПНЛ были значительно выше у женщин с коморбидностью РМЖ и ГБ после адъювантной ХТ комбинацией доксорубицина и циклофосфамида. Известно, что лечение доксорубицином увеличивает экспрессию аполипопротеина B в клетках печени. Кроме того, доксорубицин снижает экспрессию гена АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 (ABCA1) и аполипопротеина A1 (Apo-A1). Доказано, что экспрессия ABCA1 в гепатоцитах вносит значительный вклад в повышение уровня ХС ЛВП, а связывающий белок Apo-A1 ускоряет отток ХС из эндотелиальных клеток и регулирует ангиогенез [3]. Повышение уровня атерогенных липопротеинов в различные сроки после ХТ может быть связано с тем, что она индуцирует развитие эндотелиальной дисфункции, усиливает перекисное окисление липидов и угнетает функцию гепатоцитов, что способствует нарушению метаболического статуса больных. Показано, что схемы лечения на основе циклофосфамида, которые не включали антрациклины, не оказывают негативного воздействия на липидный профиль, а в ряде случаев его влияние на липидный обмен проявлялось снижением уровня ХС ЛНП [14]. Важным компонентом ХТ у больных РМЖ является премедикация глюкокортикостероидами, применение которых связано с повышением концентрации ХС ЛНП и глюкозы в крови [15].

Ограничения исследования. К ограничениям исследования следует отнести необходимость контроля факторов КМР у женщин с РМЖ на более длительных сроках наблюдения и при использовании других схем ХТ. Кроме того, в работе многофакторный регрессионный анализ не проводился.

Заключение

У больных РМЖ после адъювантной ХТ доксорубицином и циклофосфамидом фиксируется повышение уровня атерогенных липидов и индикаторов висцерального ожирения, которое в большей степени выражено при коморбидности РМЖ и АГ. Нарушения метаболического статуса могут сохраняться до 3-4 мес. после проведенной ХТ, что указывает на необходимость длительного мониторинга за динамикой изменений его индикаторов. Комплексная оценка потенциально неблагоприятных последствий ХТ является критически важной для предупреждения кардиоваскулярных осложнений у женщин с РМЖ, особенно, при его сочетании с МАГ или ГБ.

Отношения и деятельность. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках проекта FZNS-2023-0010 Госзадания ДВФУ.