Показатели артериальной жесткости и суточного профиля артериального давления у женщин с раком молочной железы до и после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом

Распространенность рака молочной железы (РМЖ) у женщин преобладает среди всех злокачественных новообразований (ЗНО), составляя 21,2%. Постоянное совершенствование технологий ранней диагностики и лечения РМЖ способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости, уровень которой у женщин с РМЖ за последние 40 лет вырос с 40% до 78% [1]. Вместе с тем появляется все больше публикаций, указывающих на ограничение эффективности применения противоопухолевых препаратов, обусловленное их кардиоваскулярной токсичностью, которая чаще всего представлена сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца, нарушением сердечного ритма, поражением артериальных и венозных бассейнов [2]. Показано, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), индуцированные проведением комплексной противоопухолевой терапии, являются основной причиной смертности у 15,9% женщин с РМЖ, что сопоставимо с уровнем смертности от прогрессирования РМЖ (15,1%) [3].

Препараты, применяемые для лечения РМЖ, характеризуются высокой сердечно-сосудистой токсичностью. К ним относятся антрациклиновые антибиотики (доксорубицин), блокаторы человеческого эпидермального фактора роста 2, алкилирующие агенты (циклофосфамид) и таксаны (доцетаксел, паклитаксел) [4]. В последние годы основное внимание исследователей было сосредоточено на анализе различных клинико-патогенетических аспектов кардиотоксичности этих препаратов, в то время как механизмы их воздействия на сосудистую систему были изучены в меньшей степени. Одним из наиболее частых проявлений васкулотоксичности химиотерапии (ХТ) является возникновение "новой" или дестабилизация исходной АГ путем прямого повреждения и дисфункции клеток эндотелия [5]. Эндотелиальная дисфункция является ранним маркером атеросклеротического повреждения артерий, повышающего риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, связанных с развитием инфаркта миокарда и инсульта. Ранняя верификация признаков васкулотоксичности, связанной с ХТ, открывает возможности для разработки эффективных методов ее профилактики и снижения распространенности кардиоваскулярных осложнений. Согласно данным ряда исследований, к таким признакам можно отнести избыточную жесткость артерий, обладающую прогностическим значением в отношении смертности от кардиоваскулярных причин при проведении ХТ. Доксорубицин широко применяется в лечении РМЖ, а его влияние на повышение артериальной жесткости подтверждено рядом исследований [6, 7]. Препарат алкилирующего действия — циклофосфамид, применяемый в комбинации с доксорубицином, также обладает васкулотоксичностью за счет окислительного повреждения эндотелиальных клеток [8]. Тем не менее в настоящее время отсутствуют данные об особенностях реализации васкулотоксичного потенциала этих препаратов у женщин с РМЖ при различном исходном уровне артериального давления (АД).

Цель исследования состояла в оценке параметров артериальной ригидности и суточного профиля АД при РМЖ у женщин с нормотензией, маскированной АГ (МАГ) и гипертонической болезнью (ГБ) до и после ХТ комбинацией доксорубицина и циклофосфамида.

Материал и методы

В исследование были включены 154 женщины с верифицированным по данным гистологического исследования диагнозом РМЖ IIA-IIIA стадии, которые проходили обследование и лечение в ГБУЗ "Приморский краевой онкологический диспансер". Исследование соответствовало стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинкской декларации. Работа была одобрена этическим комитетом Дальневосточного Федерального университета (протокол № 1 от 09.12.2021). Критерии включения в исследование: впервые диагностированный РМЖ IIA-IIIA стадии, назначение адъювантной ХТ доксорубицином и циклофосфамидом, возраст ≥18 лет, наличие информированного согласия. Критерии исключения: метастатический РМЖ, ХТ в анамнезе по поводу ЗНО других локализаций, наличие сопутствующих заболеваний (цереброваскулярной патологии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, симптоматической АГ, эндокринных заболеваний), беременность и период лактации.

До начала ХТ больные были разделены на 2 группы, в первую из которых вошли 109 женщин с нормальным или высоким нормальным "офисным" АД, в анамнезе которых отсутствовали зафиксированные эпизоды повышения АД. Вторую группу составили 45 больных с ранее диагностированной ГБ 1-2 стадии с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE 2, получающие стандартную гипотензивную терапию, отвечающую принципам лечения данной категории больных [9]. Всем пациенткам выполнено оперативное лечение РМЖ с последующим назначением 4 курсов ХТ на основе комбинации доксорубицина (60 мг/м²) и циклофосфамида (600 мг/м²), средняя продолжительность которой составляла 3 мес. До начала ХТ и через 7-14 дней после ее окончания больным проводили суточное мониторирование АД (СМАД) на регистраторе ИАД-01-1 "Валента" (Россия) и неинвазивную артериографию на артериографе TensioClinic с программным обеспечением TensioMed (Венгрия). СМАД выполнялось в течение 24 ч, начиная с 9-10 утра. Интервалы между измерениями составляли 15 мин днем и 30 мин ночью. Анализировали следующие показатели: средний уровень систолического АД (СрСАД) и диастолического АД (СрДАД) за сутки, вариабельность (Вр) САД и ДАД, индекс времени (ИВ) САД и ДАД, степень их ночного снижения и величину утреннего подъема. Анализировали следующие показатели артериальной жесткости: скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) в аорте, индекс аугментации (ИА), центральное САД, пульсовое давление, индексы систолической и диастолической площади (ИПС, ИПД), характеризующие объемно-временное соотношение перфузии коронарных артерий в периоды систолы и диастолы. Определялась разница между периферическим и центральным САД (∆САД). Значения параметров определялись как оптимальные (ИА <-30%; СРПВ <7,0 м/с), нормальные (ИА от -30 до -10%; СРПВ 7,0-10 м/с), повышенные (ИА от -10 до 10%; СРПВ 10-12 м/с), патологические (ИА >10%; СРПВ >12 м/с). Всем обследованным определяли показатель скорости клубочковой фильтрации и проводили эхокардиографию по стандартной методике.

Проверка статистических гипотез методом Шапиро-Уилка демонстрировала отклонение распределения признаков от нормального. Статическая обработка данных выполнялась с помощью описательных методов статистики: Me и их 95% доверительных интервалов (ДИ), непараметрического теста Манна-Уитни. ДИ рассчитывали методом бутстреп (bootstrap). Корреляционные связи оценивали с помощью коэффициента Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Оценка клинико-лабораторных данных до и после ХТ указывала на неравнозначное влияние комбинации доксорубицина и циклофосфамида на анализируемые параметры (табл. 1). Так, по завершении курса ХТ наблюдалось статистически значимое снижение содержания в крови уровня эритроцитов, лейкоцитов и гемоглобина, ассоциированное с угнетающим воздействием данных препаратов на гемопоэз. Отмечено также повышение концентрации общего холестерина в сыворотке крови, что указывает на отрицательное влияние ХТ на липидный обмен, которое может быть связано с гепатотоксичностью и нарушением метаболизма холестерина. После завершения ХТ наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка по сравнению с исходным уровнем, значение которого не выходило за пределы нормативных показателей, соответствующих сохраненной фракции выброса. Межгрупповой анализ не выявил статистически значимых различий в показателях индекса массы тела, скорости клубочковой фильтрации и уровня глюкозы. Отмечено снижение количества курящих женщин после окончания ХТ, что, вероятно, связано с изменениями вкусовых и обонятельных ощущений, вызванными проведенной терапией, и стремлением к соблюдению здорового образа жизни, включая отказ от курения. Большинство обследованных женщин имели отягощенную наследственность по ССЗ, что указывало на повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, ассоциированных с предстоящей ХТ.

Согласно данным СМАД, проведенного перед началом ХТ, среди обследованных с нормальным или высоким нормальным уровнем клинического (офисного) АД были выделены две подгруппы. Первая из них объединяла 55 (50,5%) женщин с "истинной" нормотензией, вторая — 54 (49,5%) с впервые выявленной МАГ (табл. 2). Анализ показателей суточного профиля АД на этом этапе исследования представлен нами в ранее опубликованной работе [10].

При анализе данных СМАД после завершения ХТ установлено статистически значимое снижение СрСАД и СрДАД у женщин с РМЖ и нормальным уровнем АД, а также при коморбидности РМЖ и МАГ. Среди женщин с ГБ отмечалось снижение СрСАД, однако изменений в уровне СрДАД выявлено не было. После ХТ у больных с МАГ и ГБ наблюдалось достоверное повышение Вр САД и снижение ИВ САД, а аналогичные изменения показателей Вр ДАД и ИВ ДАД фиксировались лишь у больных с коморбидностью РМЖ и МАГ. Кроме того, снижение величины утреннего подъема САД после ХТ отмечено только у пациентов с ГБ. У всех обследованных имело место увеличение частоты сердечных сокращений, что может быть связано с развитием анемии на фоне ХТ, а также с кардиотоксичностью доксорубицина. Таким образом, результаты сопоставления показателей СМАД у женщин с РМЖ на различных этапах наблюдения указывают на определенные особенности их изменений после проведенной ХТ, связанные с исходным статусом кровообращения. Вместе с тем общим трендом модификации суточного профиля АД является снижение его среднесуточного уровня (за исключением СрДАД при ГБ), избыточная краткосрочная вариабельность и тенденция к тахикардии.

У больных РМЖ всех групп после ХТ фиксировалось достоверное увеличение показателей СРПВ и ИА по сравнению с исходным уровнем (табл. 3). При этом СРПВ >10 м/с имела место у 21 (38,9%) женщины с МАГ и у 27 (55,1%) — с ГБ, а СРПВ >12 м/с отмечена в 10 (18,5%) и 12 (24,5%) случаях, соответственно. Статистически значимое снижение центрального САД установлено у больных МАГ, при этом увеличение ∆САД наблюдалось как в группе МАГ, так и ГБ. Показатель ИПС был достоверно выше только среди больных с ГБ, а статистически значимое увеличение отношения ИПС/ИПД фиксировалось в группе женщин с МАГ. Корреляционный анализ показал наличие прямых взаимосвязей различной интенсивности между отдельными показателями СМАД и артериальной ригидности после проведения ХТ. Так, среди больных ГБ взаимосвязи были установлены между СРПВ и СрСАД (r=0,57; p=0,028), а также ИПС и ИВ САД (r=0,61; p=0,014). У женщин с коморбидностью РМЖ и МАГ корреляции средней силы фиксировались между ИА и Вр ДАД (r=0,52; p=0,015), СРПВ и ИВ ДАД (r=0,54; p=0,037). Менее значимые корреляционные отношения имели место между ИПС/ИПД и СрДАД (r=0,39; p=0,042). Полученные результаты могут свидетельствовать о наличии патофизиологических взаимосвязей между механизмами дизрегуляции АД и повышением жесткости центральных артерий, обусловленные влиянием ХТ.

Обсуждение

В последние годы в научных публикациях все большее внимание уделяется ранней диагностике и профилактике клинических проявлений васкулотоксичности, связанной с применением противоопухолевой терапии при различных формах ЗНО, в т. ч. РМЖ у женщин. В ряде исследований артериальная жесткость рассматривается в качестве одного из универсальных маркеров повреждения артериального русла, индуцированного ХТ [7][11]. Предиктивная значимость показателей артериальной ригидности, относительная простота и неинвазивность ее измерения являются важными аргументами для использования данного метода в качестве информативного инструмента, позволяющего верифицировать ранние признаки васкулотоксичности у больных РМЖ.

Результаты нашего исследования, полученные в динамике наблюдения за больными РМЖ, согласуются с результатами исследований других авторов, показавших влияние доксорубицина на увеличение СРПВ, которое фиксировалось только в течение относительно короткого периода наблюдения (2-4 мес.) и было связано с нарушением эндотелий-зависимой релаксации. В более поздние сроки контроля эти изменения становились менее выраженными, что указывает на транзиторный и, возможно, адаптивный характер увеличения артериальной жесткости [12]. Следует отметить, что определение "изолированных" проявлений васкулотоксичности, опосредованных только воздействием доксорубицина, затруднено, поскольку его негативные сосудистые эффекты развиваются или усугубляются на фоне воздействия индивидуальных факторов риска ССЗ: табакокурения, ожирения, атерогенной дислипидемии, наследственной предрасположенности и др. Чаще всего механизмы влияния доксорубицина на повышение артериальной жесткости связывают с продуктами окислительного стресса и провоспалительными цитокинами, способствующим повреждению эндотелия. Высвобождение свободных радикалов ассоциируется с увеличением жесткости артерий за счет структурной перестройки сосудистого матрикса, связанного с изменением регуляции тонуса гладкомышечных клеток сосудов [13]. Исследования подтверждают влияние циклофосфамида на сосудистую систему путем прямого воздействия на сосудистый эндотелий, однако этот препарат не был идентифицирован как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений после ХТ [8].

Необходимо отметить, что в исследовании продемонстрированы гипотензивные эффекты проводимой ХТ, которые характеризовались снижением среднесуточного АД. Помимо широко признанного токсического воздействия ХТ на эндотелиальные клетки, доксорубицин влияет на функцию гладкомышечных клеток сосудов, ослабляя их сокращение. Точные механизмы данного воздействия остаются неясными, но существуют гипотезы, свидетельствующие о снижении экспрессии α1-адренергических рецепторов и прямом повреждении гладкомышечных клеток сосудов активными формами кислорода [14]. Наблюдаемый нами гипотензивный эффект может быть обусловлен также прямой кардиотоксичностью доксорубицина, поскольку известно, что он ухудшает сократительную функцию сердечной мышцы и нарушает баланс кальция в миоцитах, приводя к снижению сердечного инотропизма. Одной из важных причин нарушения регуляции АД является вегетативная дисфункция, характеризующаяся токсическим воздействием доксорубицина на симпатические нейроны сердца [15]. Помимо этого, снижение АД при ХТ может быть индуцировано анемическим синдромом, снижением физической активности, потерей жидкости и электролитов, связанной с рвотой и диареей. Несмотря на обнаруженные гипотензивные эффекты ХТ у женщин с РМЖ, имеются данные об отсроченных сердечно-сосудистых осложнениях в виде возникновения "новой" или дестабилизации существующей АГ. К патофизиологическим механизмам, участвующим в этих процессах, относятся ускоренное клеточное и тканевое старение, аномальное ремоделирование артерий, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и др. [5].

Ограничения исследования. К ограничениям исследования следует отнести необходимость контроля показателей СМАД и артериальной ригидности у женщин с РМЖ в динамике дальнейшего наблюдения, в т. ч. при использовании других схем ХТ.

Заключение

У женщин с РМЖ комплексная оценка суточного профиля АД и ригидности артериального русла, скорости клубочковой фильтрации и фракции выброса миокарда левого желудочка является информативным инструментом для своевременного выявления признаков васкулотоксичности ХТ и предотвращения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Отношения и деятельность. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках проекта FZNS-2023-0010 Госзадания ДВФУ.