Артериальная гипертензия и СOVID-19 в условиях десинхронизирующих факторов арктической вахты

Острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), названный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), вызвал серьезную проблему для глобального здравоохранения¹. Несмотря на то, что мир начинает преодолевать бедствие пандемии, последствия перенесенной COVID-19 до сих пор продолжают быть темой для всестороннего изучения за счет множества нерешенных вопросов. Исследования свидетельствуют о более высокой подверженности пациентов мужского пола к более тяжелым клиническим проявлениям, смертности от COVID-19 и других острых вирусных инфекций по сравнению с женщинами. Факторами такого неравенства, зависящими от пола, могут быть половые гормоны и определенные Х-сцепленные гены, которые влияют как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет в ответ на вирусную инфекцию. Риск заражения COVID-19 у мужчин возрастает с возрастом, увеличивается при наличии сопутствующих заболеваний [1].

Артериальная гипертензия (АГ) ассоциируется с более высокой восприимчивостью к инфекции SARS-CoV-2, более тяжелым течением и увеличением смертности [2]. Кроме того, экспериментальные исследования показали, что ключевые патофизиологические механизмы АГ, такие как активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, могут играть значительную роль при COVID-19. Фактически ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) является ключевым рецептором для проникновения SARS-CoV-2 в клетки-хозяева и, таким образом, обеспечивает связь между COVID-19 и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой [3]. Вместе с тем в настоящее время прямая роль АГ, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний, как фактора риска заражения SARS-COV-2 и исходов COVID-19 окончательно не установлена.

Большинство функций организма меняются в течение 24 ч в сутки. Эти циркадные ритмы контролируются "центральными часами" в супрахиазматическом ядре гипоталамуса и "периферическими часами", расположенными в нервной, иммунной системах, сердце, сосудах, и их синхронность осуществляется вегетативной нервной системой (ВНС) [4].

Известно, что основной путь регуляции иммунной функции обеспечивается симпатическим отделом ВНС и ее основным нейротрансмиттером — норадреналином. Активация симпатической нервной системы (СНС) в первую очередь ингибирует активность клеток, связанных с врожденной иммунной системой, в то время как она либо усиливает, либо ингибирует активность клеток, связанных с приобретенной (адаптивной) иммунной системой [5]. Среди воспалительных цитокинов высвобождение фактора некроза опухоли-α является основным цитокином, который регулируется СНС [6]. Таким образом, существует двунаправленная взаимосвязь между иммунной системой и циркадной системой ритма физиологической активности организма, в т. ч. с циркадным ритмом артериального давления (АД) [7] и нарушение суточного ритма и хроноструктуры АД может быть напрямую связано с СНС и иммунитетом.

Работа вахтовым методом связана с постоянным психофизическим стрессом, незавершенной адаптацией, регулярными трансширотными перемещениями, особенностями фотопериодизма, что обуславливает нарушение циркадных ритмов физиологических процессов в организме, так называемый десинхроноз. В предыдущей нашей работе [8] были рассмотрены общие закономерности течения COVID-19 у мужчин и женщин в условиях арктической вахты и гендерные различия. Основные изменения у переболевших COVID-19 в общей группе в большей степени касались мужчин, поэтому представляло интерес изучить влияние АГ на течение COVID-19 у мужчин, а также оценить нарушение суточного ритма, хроноструктуры и хронотипов АД во взаимосвязи с COVID-19 в условиях вахты в Арктике.

Цель исследования: изучить влияние АГ на течение COVID-19 и оценить нарушение хроноструктуры суточного ритма АД как фактора, ассоциированного с риском инфекции у мужчин в условиях вахты в Арктике.

Материал и методы

В п. Ямбург (Надымский район) методом случайной выборки ретроспективно проанализированы 517 историй болезней пациентов, пролеченных стационарно на базе медико-санитарной части ООО "Газпром добыча Ямбург" в период 2020-2021гг. Из них c верифицированным диагнозом COVID-19 — 233 мужчины с АГ и нормальным АД. Диагноз COVID-19 основывался на выявлении РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции. Пациенты госпитализировались в инфекционное отделение стационара при первых признаках острого респираторного заболевания. Всем пациентам в стационаре проводились общеклинические исследования, определение сатурации крови кислородом, компьютерная томография (КТ) легких, запись электрокардиограммы. Преимущественно у пациентов отмечалось среднетяжелое течение заболевания с поражением легких по типу "КТ 1" (0-24,9% изменений легочной ткани по данным КТ) — у 65,2% пациентов и "КТ 2" (от 25,0-49,9% поражения легких) — у 17,8% пациентов, летальных исходов зарегистрировано не было. Так как в период пандемии на базе МСЧ отсутствовала вирусологическая лаборатория (применялся экспресс-метод полимеразной цепной реакции на выявлении РНК SARS-CoV-2), определение штамма вируса не представлялось возможным. Учитывая факт прибытия вахтовых работников преимущественно с европейской территории страны (Москва, Уфа) в период 2020-2021гг, 97% всех штаммов, которые были секвенированы на территории Российской Федерации — штамм "дельта", скорее всего заражение происходило именно этим штаммом. Средняя длительность госпитализации (при средне-тяжелом течении СOVID-19) составила 21,1±5,3 дня, независимо от наличия АГ в анамнезе. Диагноз АГ подтверждался на основании анамнеза, данных амбулаторных карт и историй болезни с заключением кардиолога. Ретроспективный анализ проведен в рамках рутинной клинической практики, пациенты давали письменное информативное согласие на обработку данных согласно приказу № 36/1 от 29.01.2020 и утвержденной форме информированного согласия. После выравнивания групп по возрасту были отобраны 2 группы: 1 группа 88 пациентов с АГ и 2 группа 108 мужчин с нормальным АД, перенесшие COVID-19, сопоставимых по вахтовому стажу (табл. 1). В группе мужчин, перенесших в последующем COVID-19, до заболевания было проведено суточное мониторирование АД по стандартной методике, проведено хронобиологическое исследование с применением компьютерного программного обеспечения и определением хронобиологических типов АД по классификации Cugini P. [9] с выделением 6 гипертензивных и 3 нормотензивных хронобиологических типов (ХТ) АД в зависимости от нормативного коридора ("хронодезма"). MESOR (Midline Estimating Statistic of Rhythm) нормотензивные ХТ: "истинная нормотония": все значения АД укладываются в границах "косинородезма"; ХТ "аллонормотония": значения MESOR и амплитуды ритма укладываются в границах "косинородезма", но отсутствует ночное снижение АД (реверс) фазы; ХТ "изонормотония": низкая амплитуда ритма, акрофазы не определяются (высокочастотные колебания в суточном ритме АД). MESOR гипертензивные ХТ: "MESOR АГ": значения MESOR а увеличены, амплитуда и фаза ритма укладываются в границах косинородезма; ХТ "амплитудная АГ": значения MESOR частично увеличены, но имеет место выраженное увеличение амплитуды; ХТ "апериодическая АГ": значения MESOR увеличены, амплитуда низкая или не определяется (высокочастотные колебания в спектре ритма АД). ХТ "фазовая АГ": значения MESOR частично увеличены, фаза ритма инвертирована (отсутствие ночного снижения АД).

Статистический анализ. Данные проанализированы в программах Statistica 8,0 (Stat Soft, США) и IBM SPSS Statistics (выпуск 16.0.0.0. Версия 26, США). Для оценки количественных переменных использованы методы параметрического и непараметрического анализа в зависимости от типа распределения данных. При нормальном распределении — t-критерий Стьюдента для оценки 2 независимых групп, при отсутствии нормальности распределения — непараметрический Mann-Whitney U-тест. Для анализа категориальных переменных применен критерий хи-квадрат. Корреляционный анализ выполнен с помощью метода Пирсона и непараметрического метода Спирмена. Уровень различий считался значимым при двухстороннем уровне р<0,05. С целью выявления взаимосвязей степени тяжести течения COVID-19 и АГ проведен мультифакторный линейный регрессионный анализ. Качество модели оценивалось с помощью R2 с определением чувствительности и специфичности.

Результаты

У мужчин достаточно четко прослеживалось влияние АГ на тяжесть течения COVID-19 (табл. 2). Так, у пациентов с АГ значимо реже диагностировалось легкое течение (13,6% vs 21,3%) (р=0,016) за счет большей частоты тяжелой степени течения (23,9% vs 5,6%) (р<0,0001). Это обусловило более высокую частоту у пациентов с АГ наличия гипоксемии (29,5% vs 11,1%) (р=0,002), одышки в покое при поступлении (43,2% vs 14,8%) (р<0,001), длительной гипертермии (39,8% vs 17,6%) (р=0,001), более частого использования "прон-позиции" (28,4% vs 8,3%) (р<0,001) и реанимационных мероприятий (р=0,026). Высокая частота изменений по данным КТ легких, наличие одышки характеризовались большей частотой у М с АГ наличия дыхательной недостаточности 2 степени (26,1% vs 8,3%) (р=0,037). Также у 4 пациентов с АГ течение COVID-19 осложнилось впервые возникшим пароксизмом фибрилляции предсердий, в то время как с нормальным АД только у 2 М.

Течение COVID-19 у пациентов с АГ сопровождалось более низким уровнем сатурации крови кислородом, чем у мужчин с нормальным АД (рис. 1). У пациентов с АГ при поступлении в стационар средняя температура тела равнялась 38,0±0,8 ºС с нормальным АД — 37,7±0,7 ºС (р=0,010). При этом наблюдалась значимая зависимость длительности гипертермии у пациентов с АГ (3,6±1,5 дней vs 2,1±2,0 дней, р=0,001).

Как видно из данных таблицы 3, у мужчин ведущими жалобами были: кашель, головная боль, повышенная утомляемость, перебои в работе сердца, тяжесть за грудиной. При этом большинство жалоб превалировало у мужчин, имевших АГ в анамнезе.

Среднее АД у пациентов с АГ при поступлении в стационар было значимо выше, чем у нормотензивных мужчин и составило 137,9±12,7 мм рт.ст. и 131,8±12,2 мм рт.ст. (р=0,001) (табл. 4). Необходимо отметить, что по уровню диастолического АД (ДАД) группы нормотоников и гипертоников значимо не различались из-за тенденции повышения ДАД при поступлении в стационар у лиц, ранее имевших нормальные значения ДАД. По значениям частоты сердечных сокращений группы мужчин с АГ и с нормальным АД значимо не различались.

При поступлении в стационар у большинства мужчин на фоне COVID-19 отмечалось увеличение уровня глюкозы в крови, независимо от уровня АД: у мужчин до 6,79±3,06 ммоль/л (АГ) и 6,55±1,21 ммоль/л (с нормальным АД) c тенденцией к более высоким показателям в группе пациентов с АГ (р=0,052) и значимым повышением уровня креатинина (р=0,037) (табл. 5). Показатели активности ферментов печени значимо не различались. Обращает внимание большой размах средних значений данных показателей, обусловленный, вероятно, различной степенью токсического поражения печени на фоне COVID-19. У пациентов с АГ отмечалось нарушение процессов коагуляции за счет значимо высоких показателей протромбинового индекса (р=0,001), значимо низких значений фибриногена (р=0,047) и уменьшения международного нормализованного отношения (р<0,0001). Зависимости частоты назначения антикоагулянтной и гормональной терапии от уровня АД не наблюдалось (рис. 2).

Так как у пациентов с АГ тяжелое течение COVID-19 наблюдалось у 23,9% (vs 5,6% у пациентов без АГ), был проведен мультифакторный линейный регрессионный анализ с целью выявления взаимосвязей степени тяжести течения COVID-19 и АГ. По данным мультифакторного анализа степень тяжести течения COVID-19 у пациентов с АГ имела значимую зависимость со следующими факторами, представленными в формуле модели:

Степень тяжести = 2,815 + 0,211 × возраст + 0,270 × степень АГ – 0,138 × СИ систолическое АД (САД) – 0,116 × СИ ДАД + 0,602 × MESOR АГ + 0,409 × апериодическая АГ – 0,584 × Т ритма,

где СИ — суточный индекс, Т — период ритма.

R2 модели равно 0,45, что означает, что модель описывает правильно 45% полученных результатов зависимости степени тяжести от выше указанных факторов. Чувствительность составила 65%, специфичность — 70%.

Многочисленные исследования указывают на более тяжелое течение COVID-19 у пациентов с АГ, однако роль АГ как фактора риска заражения и исходов COVID-19 до конца не определена. Учитывая, что существует двунаправленная взаимосвязь циркадной системы организма человека и иммунитета, нами исследованы суточный профиль и хроноструктура суточного ритма АД у пациентов с АГ и нормотензивных лиц во взаимосвязи с COVID-19.

До заболевания и, соответственно, до поступления в стационар группе мужчин, перенесших в последующем COVID-19, было проведено суточное мониторирование АД — у 78 пациентов с АГ и 27 мужчин с нормальным АД.

Был оценен суточный профиль САД и ДАД по данным стандартного анализа. Как видно из данных таблицы 6, изначально (до COVID-19) значимой разницы в распределении частот типов суточных профилей САД и ДАД у мужчин в зависимости от уровня АД не наблюдалось. Но обращает на себя внимание то, что внутри групп нормальный тип суточного профиля как САД, так и ДАД наблюдался только у трети обследованных, у 64% пациентов с АГ и 60% нормотензивных лиц, которые впоследствии переболели COVID-19, наблюдалось нарушение суточного профиля АД по типу "non-diрper" и "night peaker".

По данным хронобиологического анализа суточных ритмов выявлены очень интересные данные, представленные на рисунке 3. Так, перед заболеванием COVID-19 только у 40 из 78 пациентов с АГ (51,3%) была выявлена MESOR АГ (с 24-ч суточным ритмом) и у 26 (39,7%) — апериодическая АГ (отсутствие ритма, высокочастотные колебания). У нормотензивных лиц истинная нормотензия (24-ч ритм) была выявлена только у половины обследованных: у 14 из 22 мужчин (51,9%), изонормотензия (3,4-8,0-часовые колебания в суточном спектре) — у 37,0%, что подтверждается данными таблицы 7.

Проведенный корреляционный анализ выявил достаточно четкую обратную корреляционную связь COVID-19 с MESOR АГ (r=-0,339, p=0,0001) и прямую взаимосвязь COVID-19 с апериодической АГ (r=0,244, p=0,002). У лиц с нормальным АД выявлены корреляционные взаимосвязи COVID-19 с хронотипом изонормотензия (r=0,240, р=0,052).

Обсуждение

SARS-CoV-2 и его высокая инфекционность быстро привела к глобальной пандемии. ВОЗ объявила о пандемии в марте 2020г и об окончании пандемии в мае 2023г. Растущее число случаев вызвало обеспокоенность населения и напряжение систем здравоохранения во всем мире [10]. ВОЗ подчеркнула, что одним из наиболее важных вопросов, которые необходимо решить в связи с пандемией COVID-19, является понимание факторов риска тяжести и восприимчивости к заболеванию [11]. В исследовании [12] показано, что детерминанты различной степени тяжести COVID-19 преимущественно включают компоненты иммунного ответа на вирус, в то время как детерминанты различной восприимчивости к SARS-CoV-2 в основном включают гены, связанные с начальными стадиями инфекции (т. е. связывание рецептора клеточной поверхности и проникновение). Наличие сердечно-сосудистых факторов риска и заболеваний, в т. ч. АГ, ухудшает тяжесть течения болезни и повышает смертность от COVID-19 [2][13]. По данным нашего исследования, в отличие от нормотензивных лиц, у пациентов с АГ в стационаре значимо чаще наблюдалось тяжелое течение COVID-19, что сопровождалось более выраженным снижением сатурации, наличием одышки в покое при поступлении, чаще применялась "прон-позиция" и реанимационные мероприятия, определялись более выраженные изменения по КТ легких и значимо чаще выявлялась дыхательная недостаточность 2 степени. Мужчины с COVID-19 и наличием АГ значимо чаще предъявляли жалобы на кашель, головную боль, тяжесть за грудиной, перебои в работе сердца.

Активация тромбообразования и реже тромботические/тромбоэмболические осложнения — важный элемент патогенеза COVID-19. Их выраженность сопряжена с тяжестью проявлений COVID-19 и его прогнозом [14]. Интеграция генома SARS-CoV-2 в ДНК инфицированных клеток человека активирует каскад иммуновоспалительных и прокоагулянтных процессов [15], поэтому у пациентов с COVID-19 наблюдается выраженное состояние гиперкоагуляции, что совпадает с полученными нами данными о нарушении процессов коагуляции у пациентов с АГ с COVID-19 за счет значимо высоких показателей протромбинового индекса и уменьшения международного нормализованного отношения, а также значимо низких уровней фибриногена.

В работе Tang N, et al. (2020) показано, что уровни фибриногена были значительно ниже у не выживших при поздней госпитализации, эти данные свидетельствуют о том, что обычные параметры коагуляции были в значительной степени связаны с прогнозом во время течения COVID-19 [16]. По данным нашего исследования, антикоагулянтная (низкомолекулярным гепарином) и гормональная терапия одинаково часто назначалась пациентам с COVID-19 (в среднем у 80%), независимо от уровня АД, что связано с лучшим прогнозом у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [13].

При поступлении в стационар у большинства мужчин на фоне COVID-19 отмечалось увеличение уровня глюкозы в крови, независимо от уровня АД, но с более высокими показателями в группе пациентов с АГ. Появляющиеся данные демонстрируют важную прямую метаболическую и эндокринную связь с процессом вирусного заболевания. Сахарный диабет 2 типа, гипергликемия являются независимыми факторами риска тяжелого течения COVID-19 [17]. Действительно, сахарный диабет 2 типа и АГ были определены как наиболее распространенные сопутствующие заболевания при коронавирусной инфекции. Это может быть связано с тем, что у пациентов с COVID-19 наблюдается состояние метаболического воспаления, которое предрасполагает к усиленному высвобождению цитокинов [18].

Кроме того, наличие АГ и инфекции может усиливать процессы воспаления [2]. Активированный врожденный иммунный ответ и хроническое низкоинтенсивное воспаление у пациентов с АГ ослабляют первоначальный иммунитет для борьбы с инфекцией [19]. Вместе с тем известно, что основной путь регуляции иммунной функции обеспечивается "центральными часами" (супрахиазмальные ядра гипоталамуса) через симпатичеcкий отдел ВНС, активация которого ингибирует клетки врожденной и адаптивной иммунной системы [5]. С другой стороны, симпатический отдел ВНС является ключевым регулятором суточного ритма АД по типу двунаправленной взаимосвязи между иммунной системой и циркадной системой [7]. Мы предположили, что может существовать причинно-следственная связь между нарушением циркадного (суточного) ритма и хроноструктуры АД и восприимчивостью к COVID-19.

По данным нашего исследования, у 64% пациентов с АГ и 60% нормотензивных лиц, которые впоследствии переболели COVID-19, наблюдалось нарушение суточного профиля АД по типу "non-diрper" и "night peaker", что наблюдается при повышении активности симпатического отдела ВНС [20]. Хронобиологический анализ суточных ритмов показал, что перед заболеванием COVID-19, только у половины пациентов с АГ (51,3%) была выявлена MESOR АГ, у 39,7% — апериодическая АГ, соответственно, у нормотоников истинная нормотензия определялась также у половины обследованных, изонормотензия — у 37,0%. Апериодическая АГ и изонормотензия характеризуются отсутствием нормальной (24-ч) периодики с преобладанием высокочастотного компонента (3,4-8,0-ч колебания) или "шума" в спектре суточного ритма АД. Полученные корреляционные взаимосвязи подтвердили четкую обратную корреляционную связь COVID-19 с 24-ч ритмом АД у пациентов с АГ и прямую взаимосвязь COVID-19 у пациентов с апериодическим хронотипом АГ и высокочастотным компонентом в суточном спектре ритма АД. Аналогичные данные о взаимосвязи COVID-19 получены у мужчин с нормальным АД, но с хронотипом изонормотензия. Исследования в данном направлении продолжаются.

Заключение

Таким образом, в условиях арктической вахты у пациентов с АГ наблюдались более тяжелые клинические проявления COVID-19. Вместе с тем, независимо от уровня АД, риск восприимчивости к COVID-19 у мужчин может увеличиваться при нарушении хроноструктуры суточного ритма АД с увеличением высокочастотного компонента в спектре.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.