Атеросклеротическая нагруженность периферических артерий в диагностике коронарного атеросклероза при ревматоидном артрите

Развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с развитием атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом (РА), обусловлено как влиянием традиционных факторов риска, так и наличием хронического воспаления, инициирующего синтез целого ряда провоспалительных медиаторов (цитокинов, аутоантител, факторов роста, белков острой фазы и т. д.) [1][2]. По данным некоторых исследований атеросклеротическая бляшка (АСБ) в сонной артерии (СА) определяется в 35% случаев при РА, а утолщение комплекса интима-медиа (ТКИМ) артериальной стенки (ТКИМ ≥0,6 мм) выявляется у 86% пациентов РА, что в 3 раза выше, по сравнению с общей популяцией [3]. Необходимость ультразвукового обследования СА при РА отмечена в рекомендациях EULAR 2015/2016гг [4] и в Российских национальных рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике 2022г [5], в качестве скринингового метода на наличие бессимптомных АСБ для реклассификации сердечно-сосудистого риска (ССР). Данные другого метаанализа показали, что ультразвуковые параметры АСБ (параметры атеросклеротической нагруженности (АСН), такие как наличие АСБ, процент стеноза, площадь АСБ, объем АСБ, лучше прогнозируют развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО), чем ТКИМ [6]. В проспективном исследовании случай-контроль, проведенном среди здоровых мужчин, включенных в программу Physician's Health Study, было показано, что относительный риск развития атеросклероза нижних конечностей (АНК) значимо возрастал в каждом следующем квартиле исходной концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ). У мужчин в четвертом квартиле (вчСРБ >2,1 мг/л) риск развития АНК был в 2 раза выше, чем в первом квартиле (вчСРБ <0,55 мг/л) [7].

Целью нашего исследования явилось определение значения параметров АСН по данным ультразвукового обследования периферических артерий у больных РА c низкой и умеренной степенью активности заболевания в сопоставлении с состоянием коронарных артерий (КА).

Материал и методы

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Протокол исследования одобрен этическими комитетами.

Критериями включения больных РА (с достоверным диагнозом, установленным согласно критериям Американской коллегии ревматологов/Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR) 2010г [8] в ФГБНУ "НИИР им. В. А. Насоновой") были: мужчины и женщины в возрасте от 35 до 65 лет длительностью заболевания >5 лет, низкой и умеренной степенью активности РА, с ишемической болезнью сердца (ИБС) (указание в анамнезе на предшествующий инфаркт миокарда (ИМ)) и/или с клиническим подозрением на ИБС (наличие болевых ощущений в грудной клетке или одышку при физической нагрузке).

В группу сравнения включались пациенты с подтвержденным диагнозом стабильной ИБС и стенозирующим атеросклерозом КА по данным коронароангиографии, не имеющие ревматических заболеваний, сопоставимые по полу и возрасту с основной группой.

В исследование не включались лица старше 65 лет, с перенесенным ИМ сроком до 3 мес., имеющие хроническую сердечную недостаточность III-IV функционального класса по NYHA, клинически значимые пороки сердца, атриовентрикулярные блокады II и III степени и другие жизнеугрожающие аритмии, тяжелые хронические заболевания (онкология, почечная и печеночная недостаточность).

Всем пациентам с РА и в группе сравнения проведена оценка таких факторов риска, как артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела, отягощенная наследственность по ССЗ, сахарный диабет (СД), дислипидемия, определена скорость клубочковой фильтрации [9]. Концентрации холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности, ХС липопротеидов низкой плотности, триглицеридов определяли стандартными ферментативными методами, на биохимическом анализаторе "ARCHITECT" фирмы "Abbott" (США). Результаты выражали в ммоль/л.

Активность РА определяли по индексу DAS28 в ФГБНУ "НИИР им. В. А. Насоновой" [8].

Определение концентрации вчСРБ в сыворотке крови выполняли с использованием коммерческого набора вчСРБ-ИФА-БЕСТ (Вектор-Бест, Россия) нефелометрическим способом согласно протоколу производителя. Результат измерения сравнивался со стандартом с известной концентрацией вчСРБ, полученной с использованием международного референсного препарата ECR CRM 470. Измерение проводилось на анализаторе белков крови "Беринг Нефелометр" модели BN Pro Spec (Dade-Behring Marburg GmbH, Германия). Концентрацию вчСРБ выражали в мг/дл.

Определение специфических антител — ревматоидного фактора IgM нефелометрическим методом и антител к циклическому цитруллинированному пептиду методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием в качестве антигена синтетических циклических цитруллинированных пептидов второго и третьего поколения всем больным РА проводилось в клинико-диагностическом лабораторном отделении ФГБНУ "НИИР" им. В. А. Насоновой.

В отделе ультразвуковых методов исследований ФГБУ "НМИЦ кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России всем больным было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) СА, на УЗ-системе экспертного уровня Philips EPIQ 5 c линейным датчиком Philips IU 22 3-9 MГц (Philips, Нидерланды) по стандартной методике для определения наличия, степени выраженности атеросклеротического процесса. АСБ считали структуру, выступающую в просвет артерии на 0,5 мм, или 50%, по сравнению с величиной ТКИМ прилегающих участков стенки сосуда, или структуру, выступающую в просвет сосуда более чем на 1,5 мм, измеренную как расстояние от границы раздела адвентиция-медиа до границы раздела интима-просвет сосуда [10]. Выраженность стенозирования СА определяли в соответствии с критериями ECST — отношение исходного интерадвентициального диаметра артерии в месте стеноза к диаметру просвета артерии в месте стеноза, выраженное в процентах. Показателями АСН в исследовании явились количество АСБ, максимальный стеноз АСБ (%) и суммарный стеноз АСБ (%). Количество АСБ определяли как суммарное количество всех АСБ в 6 сегментах: на протяжении обеих общих СА, их бифуркаций и проксимальной трети обеих внутренних СА (максимальное количество АСБ — 6). Максимальный стеноз определяли как максимальное значение из значений стенозов, полученных в 6 сегментах у каждого пациента. Суммарный стеноз определялся как сумма стенозов всех АСБ на 6 сегментах [11].

Для определения АСН бедренных артерий (БА) применялась аналогичная методика. Были обследованы 4 сегмента: общая БА и проксимальная треть поверхностной БА на протяжении 1,5 см справа и слева. Количество АСБ определялось как суммарное количество всех АСБ в 4 сегментах. Максимальный % стеноза БА определялся как максимальный показатель из значений стенозов, полученных в 4 сегментах у каждого пациента. Суммарный % стеноза определялся как сумма стенозов в исследуемых 4 сегментах БА, выраженный в %.

Инвазивная коронарография выполнена n=18 больным (РА и ИБС) на аппарате Allura Xper FD-10 (Philips, Нидерланды) по методике Judkins через феморальный и радиальный доступы. В остальных случаях n=46 выполнялась мультиспиральная коронарная томография-ангиография по стандартной методике. Значимым поражением КА считалось стенозирование сосуда >50% [12]. Пациенты c РА и в группе сравнения получали терапию статинами, антиагрегантами, бета-блокаторами, антигипертензивными препаратами в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению стабильной стенокардии 2020г [13].

Ввод данных производился в системе Excel пакета MS Office. Статистический анализ проведен в среде анализа данных R 4.2.2. Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Количественные показатели описаны медианой, первым и третьим квартилем (Медиана [Q1; Q3]). Сравнение непрерывных показателей между группами проведено при помощи критерия Манна-Уитни, дискретных — при помощи точного критерия Фишера. Поправка на множественные сравнения не проводилась. Различия считались значимыми при p<0,05.

Результаты

В течение 2021-2023гг нами обследовано 64 пациента: 43 с установленным диагнозом РА и 21 группы сравнения с ИБС без РА. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, группы больных были сопоставимы по возрасту, наличию артериальной гипертонии. В группе РА преобладал женский пол, отягощенная наследственность по ССЗ. Пациенты с РА получали противоревматическую терапию, основную долю которой составили базисные противовоспалительные препараты. В группе сравнения чаще отмечалось наличие перенесенного ИМ, СД и курения. По лабораторным параметрам у больных РА уровень скорости оседания эритроцитов был выше. Гиполипидемическую терапию (статины) больные группы сравнения принимали в 2 раза чаще, чем больные РА. По остальным параметрам достоверных отличий не получено.

УЗИ оценка параметров АСН СА была проведена 64 включенным больным (РА n=43, ИБС n=21), результаты представлены в таблице 2.

По данным сравнительного анализа отмечено, что значения количества АСБ и % суммарного стеноза СА в группе РА были ниже, чем в группе ИБС.

Всем больным РА с ИБС и подозрением на ИБС проводилась верификация ишемии миокарда, согласно национальным клиническим рекомендациям "Стабильная ишемическая болезнь сердца" 2020г [13]. По результатам проведенного обследования были выделены две группы пациентов РА: РА ИБС+ n=19, и РА ИБС- n=24. При проведении сравнительного анализа отмечено превалирование мужского пола и дозы ГК у больных РА ИБС+. По остальным параметрам, представленным в таблице 1, достоверных отличий не получено.

При сравнительном анализе параметров каротидной АСН были получены следующие результаты (табл. 3).

Так, больные группы РА ИБС+ достоверно превосходили больных РА ИБС- по всем исследуемым параметрам АСН СА.

По данным УЗИ-обследования каротидного бассейна у больных РА, выявлено, что АСБ СА выявлялись в 100% случаев у больных РА ИБС+, что сочеталось со значимым атеросклеротическим поражением КА. У пациентов РА ИБС- сочетание наличия АСБ СА и значимого поражения КА отмечено лишь у 3 больных (13,6%). Отличий по указанным параметрам между группами РА ИБС+ и ИБС- не отмечено (табл. 4).

При сопоставлении параметров АСН каротидного бассейна по количеству АСБ от 0-3/≤3 и значимостью поражения КА (более/менее 50%) получены следующие результаты (табл. 5).

Как видно из таблицы 5, количество АСБ СА ≥3 (2,0 vs 4,0), процент максимального стеноза АСБ СА (30,0 vs 40,0) и процент суммарного стеноза (82,5 vs 150,0) были выше у больных РА со значимым атеросклеротическим поражением КА.

Таким образом, значимое поражение КА при РА сочетается с более высокой каротидной АСН и большим количеством АСБ СА (≥3 АСБ).

Исследование БА было проведено только больным РА n=43, были получены следующие результаты (табл. 6).

При сравнительном анализе поражения БА у больных РА в зависимости от наличия/отсутствия ИБС отмечено увеличение % суммарного стеноза БА в группе РА ИБС+ (100,0 vs 50,0), без достижения критериев достоверности.

Сравнительная оценка поражения различных сосудистых бассейнов у больных РА ИБС+, РА ИБС- представлена на рисунке 1: у больных РА ИБС+ поражение КА сочетается с наличием АСБ в СА и БА в 75% случаев.

Обсуждение

Атеросклеротические ССЗ являются основной причиной смертности и заболеваемости при РА. При этом повышенный риск ССЗ возникает даже на ранних стадиях течения РА, являясь возможным его доклиническим проявлением [14][15]. Эти данные согласуются с результатами нашего исследования, где продолжительность РА составила в среднем 12,5 лет, а уровень вчСРБ не отличался у больных РА и группы сравнения. При этом активность заболевания была низкой и умеренной степени, т. к. пациенты с РА длительно получали адекватную противоревматическую терапию, при этом индекс активности заболевания DAS 28 был равен 3,8. Больные РА и ИБС без воспалительных заболеваний не отличались между собой по традиционным факторам риска, однако частота перенесенного ИМ, курения и СД была выше у больных группы сравнения. Проведение активной противовоспалительной терапии может объяснить низкие показатели воспаления и более низкую АСН бассейна СА в исследуемой группе больных РА в целом. Данные других исследований напротив показывают превалирование каротидных АСБ у пациентов с РА в 2-3 раза [16]. Недавно было показано, что у больных РА с низким ССР каротидные АСБ наблюдались чаще, чем в группе контроля (17% vs 8%; p=0,02), а частота АСБ СА не зависела от стадии, активности РА и проводимой терапии [17]. Aubry MC, et al. 2007г изучили особенности коронарных АСБ посмертно в небольшом исследовании, которое показало, что у пациентов с РА было меньше коронарного атеросклероза (меньше АСБ и стенозов), чем в контрольной группе, но большее количество уязвимых АСБ, содержащих более высокое количество воспалительных компонентов в КА [18].

Проспективный анализ 599 пациентов с РА без предшествующих ССЗ подтвердил, что ТКИМ СА и наличие АСБ независимо предсказывали будущий острый коронарный синдром. При этом частота новых случаев острого коронарного синдрома при РА была в 2,3 раза выше при односторонней, и в 4 раза при двусторонней локализации АСБ СА, по сравнению с пациентами без ИМ [19]. У больных ИБС без аутоиммунных заболеваний такая тенденция не прослеживается. Так, по данным Ершовой А. И. и др., было показано, что в группе больных ИБС преобладают лица с 4 АСБ и более, что достоверно выше, чем в контрольной группе пациентов, не отличающихся по факторам ССР от основной. По показателям АСН СА достоверные различия получены не были, в то же время по уровню максимального и суммарного процента стеноза СА различия были близки к достоверным [20]. Данные другого исследования предлагают оценивать не только локализацию, количество АСБ, но и структуру [21] в качестве дополнительного маркера развития ССО.

По данным последних исследований определение параметров АСН обладает большей прогностической ценностью над определением ТКИМ [5]. В работе Störk S, et al. по результатам 4-летнего проспективного наблюдения было показано увеличение относительного риска общей и сердечно-сосудистой смертности с ростом числа каротидных АСБ при РА. Так, при наличии 1-4 АСБ риск общей смертности возрастал почти в 3 раза, при наличии ≥5 АСБ — почти в 5 раз [22]. Результаты нашего исследования показали, что наличие ≥3 каротидных АСБ сочеталось со значимым поражением КА при РА, тем самым определяя более высокий ССР.

При проведении сравнительного анализа параметров АСН СА всех включенных в исследование пациентов (РА и ИБС) количество АСБ, процент максимального и суммарного стеноза были ниже у больных РА по сравнению с больными ИБС. Однако при сравнении больных РА ИБС+ и РА ИБС- выявлены более высокие значения этих показателей АСН у больных РА ИБС+ по сравнению РА ИБС-, без значимого отличия по основным факторам ССР и факторам, связанным с самой болезнью, воспалительным параметрам. Вместе с тем при разделении пациентов РА в зависимости от степени поражения КА (стеноз КА более/менее 50%) АСН была выше у больных РА со значимым, >50%, поражением КА. Кроме того, имеются данные, что у больных РА с подозрением на ИБС или с верифицированной ИБС стенозирование КА диагностируется в 35% случаев [23]. Результаты нашего исследования показали, что количество каротидных АСБ (>3) по данным УЗИ с учетом показателей АСН СА соотносится с наличием значимого коронарного атеросклероза при РА. Следует отметить наличие каротидных АСБ у всех больных РА ИБС+.

К настоящему моменту в литературе работы по изучению АНК при РА немногочисленны. Так, исследование Liang KP, et al. 2006г было ретроспективным когортным, в котором изучалась частота встречаемости АНК у больных РА. Авторы показали, что общая заболеваемость АНК при РА составила 6,27 на 1 тыс. человеко-лет, а скорректированный показатель отношения рисков (ОР) 1,73 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,21-1,83). Риск развития АНК в зависимости от пола был выше у женщин (скорректированный ОР 1,80, 95% ДИ: 1,61-2,02), чем у мужчин (скорректированный ОР 1,49, 95% ДИ: 1,21-1,83) [24].

Вместе с тем преимущества оценки параметров АСН АСБ, как СА, так и БА перед измерением ТКИМ показаны в работе Frerix M, et al. 2014г на когорте больных системной красной волчанкой. Отмечено, что у пациентов с выраженной АСН АСБ сонных и феморальных артерий риск развития ССО повышен по сравнению с больными системной красной волчанкой с единственной каротидной или бедренной АСБ (ОР 5,92, 95% ДИ: 1,55-22,67, p=0,009) [25]. Ограничением нашего исследования явилось то, что УЗИ БА было проведено только больным РА, и не проводилось больным в группе сравнения. Результаты нашей работы обнаружили более высокие значения показателя суммарного стеноза АСБ БА в группе РА ИБС+, чем у больных РА без ИБС, однако отличия были недостоверны. Вместе с тем наличие АСБ БА в 75% сочеталось со значимым поражением КА.

Ограничения исследования. Количество больных n=64 в исследовании считалось нами достаточным для статистической обработки результатов и подтверждения гипотезы. Для обоснования размера выборки был проведен анализ мощности исследования. Уровень значимости принят α=0,05, мощность 1β=0,8. Расчет проводился на основе Z-статистики с учетом математического ожидания и стандартного отклонения данных. Исследование пионерское, других данных в российской и зарубежной литературе нет. По нашему мнению, результаты исследования требуют дальнейшего изучения.

Заключение

При РА в сочетании с ИБС показатели каротидной АСН выше, чем у больных РА без ИБС. Наличие ≥3 АСБ СА определяет значимое атеросклеротическое поражение КА при РА. У больных РА с ИБС сочетание каротидных и феморальных АСБ в 75% случаев ассоциировано со значимым атеросклерозом КА. Определение параметров АСН периферических артерий повышает клиническую значимость УЗИ в качестве этапа не инвазивной диагностики ИБС при РА, что поможет персонализировать оценку ССР при аутоиммунных воспалительных заболеваниях.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.