Проблемные вопросы антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий в отдельных субъектах Российской Федерации в 2016-2019 гг.: результаты ретроспективного анализа "больших данных"

Антикоагулянтная терапия (АКТ) при фибрилляции предсердий (ФП) в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по ведению данных пациентов в сопоставлении с другими терапевтическими стратегиями в наибольшей степени определяет прогноз, позволяя управлять риском тромбоэмболических осложнений (ТЭО), в т. ч. кардиоэмболического ишемического инсульта (ИИ). Оценка риска ТЭО и алгоритм принятия в соответствии с ее результатами решения о назначении антикоагулянта являются первоочередными мероприятиями в системе оказания медицинской помощи пациентам с данной аритмией [1-3].

На основании результатов целого ряда клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований были получены доказательства целесообразности проведения АКТ при отсутствии абсолютных противопоказаний к ее назначению всем пациентам с ФП, имеющим высокий риск ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc, независимо от формы аритмии, избранной тактики ведения (контроль ритма или контроль частоты сердечных сокращений) и даже риска кровотечений. В полной мере это относится и к пациентам с так называемой клапанной ФП, а также к случаям ФП, ассоциированной с отдельными видами кардиомиопатий [1-3].

Появление во втором десятилетии XXIв в практическом здравоохранении прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) с доказанной не меньшей эффективностью и большей безопасностью по сравнению с варфарином и с предсказуемой фармакокинетикой, не требующей регулярной оценки показателей коагулограммы [4], стало определяющим фактором для возможности увеличения частоты назначения АКТ пациентам с ФП в соответствии с требованиями клинических рекомендаций. Доказательством этому служат результаты национальных регистровых исследований, свидетельствующие о существенном увеличении доли лиц с ФП, получающих АКТ [5], и значительном снижении частоты госпитализаций по поводу кардиоэмболического ИИ в данной когорте пациентов [6].

Однако, как показывают отдельные регистры и ретроспективные исследования, в т. ч. отечественные, частота назначения АКТ пациентам с ФП и высоким риском ТЭО в реальной клинической практике, особенно, на амбулаторном этапе, остается неудовлетворительной [7]. В частности, Мареев Ю. В. и др. (2022) на основании ретроспективного анализа данных из 8 субъектов Российской Федерации (РФ) (Нижегородская, Кировская, Рязанская, Саратовская области, Республики Татарстан и Чувашия, Пермский и Ставропольский края) продемонстрировали, что по состоянию на 2017г только 23,9% пациентов с ФП и высоким риском ТЭО получали антикоагулянты [8]. Сопоставимая частота назначения АКТ при ФП в амбулаторном звене в аналогичном временном диапазоне (18,7-22,7%) выявлена в рамках наблюдательной проспективной фазы регистрового исследования РЕКВАЗА (РЕгистр КардиоВАскулярных ЗАболеваний) (г. Рязань) [9].

Безусловно, существуют значительные различия данного показателя как между отдельными субъектами, так и между лечебными учреждениями в одном субъекте РФ. Так, по данным ретроспективного анализа Ионина В. А. и др. (2020), только 25,7% амбулаторных пациентов многопрофильной университетской клиники г. Санкт-Петербурга в период 2014-2018гг не получали антикоагулянты при наличии абсолютных показаний к их назначению [10].

Вместе с тем, факт оценки в тех или иных регистровых и ретроспективных исследованиях относительно небольших по объему выборок пациентов с ФП определяет целесообразность анализа обозначенной проблематики в реальной клинической практике на основе изучения "больших данных", извлекаемых из электронных медицинских карт с помощью различных технологий искусственного интеллекта. Данная методология получения информации, несмотря на присущие ей недостатки, обеспечивает возможность условно быстрого ее анализа в отношении проблемных вопросов ведения соответствующей категории пациентов и полноты следования практикующими врачами действующих клинических рекомендаций для своевременной коррекции лечебно-диагностических алгоритмов и локальных протоколов.

Целью настоящего исследования стал ретроспективный анализ частоты назначения АКТ пациентам с ФП в возрасте ≥18 лет в отдельных субъектах РФ в период 2016-2019гг с применением технологий искусственного интеллекта.

Материал и методы

Для проведения ретроспективного анализа были взяты деперсонифицированные формализованные данные пациентов с ФП, содержащиеся в платформе прогнозной аналитики "Webiomed". В указанную платформу информация предварительно была извлечена методом сплошной выборки из электронных медицинских карт пациентов в возрасте ≥18 лет, прикрепленных на медицинское обеспечение к организациям различной ведомственной принадлежности в 6 субъектах РФ (Республика Башкортостан, Республика Бурятия, Республика Карелия, Республика Саха (Якутия), Пермский край, Ямало-Ненецкий автономный округ) и получавших амбулаторное и/или стационарное лечение в период 2016-2019гг. С этой целью использовались различные технологии искусственного интеллекта, в т. ч. NLP (natural language processing) для анализа неструктурированных текстов и система управления базами данных PostgreSQL [11]. Данная методология формирования выборки не предусматривала получения информированного добровольного согласия пациента.

База данных включила 144431 пациента с ФП (мужчины 42,0%, средний возраст 68,9±15,7 лет, средний балл по шкале CHA₂DS₂-VASc 3,2±1,8). Анализировались половозрастные характеристики и факторы риска (ФР) ТЭО в соответствии со шкалой CHA₂DS₂-VASc (наличие/отсутствие в разделе "лист окончательных диагнозов" электронной медицинской карты пациента диагнозов артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) 2 типа, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и симптомного периферического атеросклероза (СПА), сведений о перенесенных в анамнезе ИИ, транзиторной ишемической атаке (ТИА), внутричерепном кровоизлиянии (ВЧК) и инфаркте миокарда (ИМ) левого желудочка). При этом провести оценку этиопатогенетического механизма острых нарушений мозгового кровообращения в анамнезе не представлялось возможным. Анализировали назначение пациентам АКТ, в т. ч. ПОАК.

Статистическая обработка результатов проводилась в программе Statistica 10. Выделяемые подгруппы сопоставлялись с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента и критерия χ² Пирсона. Пороговым уровнем статистической значимости (р) выбран 0,05.

Исследование выполнено на уникальной научной установке "Многокомпонентный программно-аппаратный комплекс для автоматизированного сбора, хранения, разметки научно-исследовательских и клинических биомедицинских данных, их унификации и анализа на базе Центра обработки данных с использованием технологий искусственного интеллекта" (регистрационный номер 2075518).

Результаты

В общей выборке пациентов с ФП распространенность ФР ТЭО, входящих в шкалу CHA₂DS₂-VASc и не ассоциированных с полом и возрастом, была представлена следующим образом: частота АГ составила 72,7%, ХСН — 30,3%, СД 2 типа — 17,5%, СПА — 9,4%, ИМ — 8,1%, ИИ — 8,1%, ТИА — 1,4%, ВЧК — 0,8%. Высокий риск ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc (≥2 баллов (♂), ≥3 баллов (♀)) отмечался у 103728 (71,8%) пациентов.

Было выделено 2 возрастные подгруппы пациентов: <75 лет (n=87601, мужчины 49,5%, средний возраст 59,3±12,3 лет, средний балл по шкале CHA₂DS₂-VASc 2,3±1,5) и ≥75 лет (n=56830, мужчины 30,3%, средний возраст 83,7±5,5 лет, средний балл по шкале CHA₂DS₂-VASc 4,6±1,3). При проведении сравнительного анализа частоты ФР ТЭО в выделенных возрастных диапазонах (табл. 1) пациенты в возрасте ≥75 лет характеризовались их статистически значимо более высокими значениями. В обеих подгруппах самыми часто встречающимися ФР ТЭО являлись возраст, АГ и ХСН.

Структура пациентов с ФП каждой возрастной подгруппы по количеству баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc, не ассоциированных с полом, представлена на рисунках 1 и 2. Среди пациентов в возрасте <75 лет доля лиц с высоким риском ТЭО составила 53,5% (n=46898), среди пациентов в возрасте ≥75 лет 5364 (9,4%) человека не имели ни одного, кроме возраста, ФР ТЭО, не ассоциированного с полом.

Частота назначения АКТ в целом по выборке составила 29,7% (n=42901). Пациенты с ФП и высоким риском ТЭО получали антикоагулянты в 36141 (34,8%) случае. В отношении частоты назначения ПОАК данные показатели составили 16,1% (n=23317) и 18,1% (n=18738), соответственно. При сравнительном анализе частоты назначения АКТ мужчинам и женщинам (табл. 2) последним антикоагулянты назначались статистически значимо реже.

В подгруппе лиц в возрасте <75 лет частота назначения АКТ при высоком риске ТЭО составила 41,2%, среди пациентов в возрасте ≥75 лет антикоагулянты получали 29,6% пациентов (р<0,001), частота назначения ПОАК была равной 20,5% и 16,1%, соответственно (р<0,001). На рисунках 1 и 2 отражена частота назначения АКТ пациентам с ФП в соответствии с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc, не ассоциированных с полом. У пациентов в возрасте <75 лет при высоком риске ТЭО она находилась в диапазоне от 33,2% до 61,9%, у пациентов в возрасте ≥75 лет — в диапазоне от 13,0% до 55,5%. При этом среди пациентов в возрасте <75 лет 4927 (22,1%) лиц с 1 баллом и 1833 (10,0%) лица с 0 баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc получали АКТ.

23317 (16,1%) пациентам назначались ПОАК, из них 9655 (41,4%) пациентов до перевода на прием ПОАК исходно получали варфарин. По данным анамнеза 16606 (71,2%) пациентов получали один препарат данной группы, 4810 (20,6%) пациентам последовательно назначались два препарата, 1901 (8,2%) пациенту — три препарата. В целом дабигатрана этексилат назначался в 7299 (31,3%) случаях, апиксабан — в 9462 (40,6%) случаях, ривароксабан — в 15168 (65,1%) случаях.

Частота ИИ в анамнезе в подгруппе пациентов с ФП, получавших последовательно в анамнезе три препарата из группы ПОАК, статистически значимо (р<0,001) превышала аналогичный показатель в подгруппах лиц, получавших последовательно два ПОАК или только один препарат данной группы: 19,7% против 9,8% и 9,0%, соответственно. Аналогичная закономерность прослеживалась и в отношении частоты ТИА в анамнезе: 4,9% против 1,8% и 1,5%, соответственно (р<0,001). Не было выявлено статистически значимых различий по частоте ВЧК в анамнезе: 0,7%, 0,6% и 0,7%, соответственно.

В 29574 (20,5%) случаях в течение периода наблюдения среди пациентов с ФП был зарегистрирован летальный исход. В таблице 3 приведены основные клинические характеристики умерших пациентов за период 2016-2019гг в сравнении с лицами без летального исхода. Анализируемая подгруппа отличалась статистически значимо (р<0,001) более высокими средним возрастом и средним количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASс, частотой СД 2 типа, ХСН и СПА, также данные пациенты в анамнезе чаще переносили ИИ, ТИА, ВЧК и ИМ. При этом частота назначения АКТ в подгруппе лиц с наступившим летальным исходом была в 1,5 раза ниже по сравнению с пациентами с ФП без летального исхода (20,1% vs 32,2%, р<0,001), а при сопоставлении с пациентами с ФП без летального исхода и высоким риском ТЭО эти различия были более значительными (20,1% vs 40,0%, р<0,001).

Обсуждение

Анализируемая в данном исследовании выборка пациентов по основных клиническим характеристикам, в т. ч. по среднему баллу по шкале CHA₂DS₂-VASc и доле пациентов с высоким риском ТЭО, в целом соответствует совокупному "портрету" российского пациента с ФП, продемонстрированному в ранее проведенных отечественных регистровых и ретроспективных исследованиях [7-10].

Представленная выборка характеризуется высокой частотой АГ, ХСН, СД 2 типа, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (17,5%) и перенесенных в анамнезе острых нарушений мозгового кровообращения (10,3%), при этом в соответствии с данными показателями пациенты возрастной подгруппы ≥75 лет статистически значимо являются более коморбидными, что согласуется с результатами ранее проведенных клинических рандомизированных и регистровых исследований [12].

Вместе с тем практически каждый десятый пациент старшей возрастной подгруппы не имел дополнительного по отношению к возрасту не ассоциированного с полом ФР ТЭО, а в подгруппе лиц с ФП <75 лет 21,0% и 25,5% пациентов характеризовались в соответствии со шкалой CHA₂DS₂-VASc соответственно низким (0 баллов (♂), 1 балл (♀)) и умеренным (1 балл (♂), 2 балла (♀)) риском ТЭО.

При анализе частоты АКТ у пациентов с ФП следует отметить отсутствие в рамках данного исследования возможности оценки наличия/отсутствия абсолютных противопоказаний к антикоагулянтам и факторов, препятствующих по решению лечащего врача или врачебного консилиума их назначению.

В целом по группе лица с ФП и высоким риском ТЭО получали антикоагулянты только в 34,8% случаев, что свидетельствует о неудовлетворительной частоте назначения АКТ, не соответствующей положениям клинических рекомендаций, действующих в период проведения исследования [13]. При этом доля ПОАК в структуре АКТ при высоком риске ТЭО составила 52,0%.

Пациентам в возрасте ≥75 лет АКТ, в т. ч. ПОАК, назначалась в существенно меньшем проценте случаев по сравнению с лицами с высоким риском ТЭО моложе 75 лет, что сопоставимо с результатами различных регистровых исследований [12]. Отчасти данный факт может объясняться большей коморбидностью, в т. ч. высокой частотой значимой почечной дисфункции, выраженных когнитивных нарушений и других проявлений синдрома старческой астении, а также наличием полипрагмазии, повышающей риск значимых межлекарственных взаимодействий и, соответственно, кровотечений на фоне назначения АКТ. Между тем, в отношении терапии ПОАК у лиц старших возрастных диапазонов имеются доказательства их большей безопасности по сравнению с варфарином при аналогичной или большей эффективности [14].

Результаты исследования, свидетельствующие о статистически значимо меньшей частоте назначения АКТ женщинам с ФП вне зависимости от возрастного диапазона, согласуются с данными ранее выполненных отдельных регистровых исследований. Так, Thompson L, et al. (2017) показали, что показатель отношения рисков в отношении назначения антикоагулянта в случае женского пола составляет 0,9 при 95% доверительном интервале: 0,90-0,91 [15].

При анализе частоты назначения АКТ в зависимости от количества баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc в обеих возрастных подгруппах пациентов с ФП и высоким риском ТЭО отмечалось статистически значимое увеличение показателя до максимальных значений 61,9% у лиц <75 лет и 55,5% у лиц ≥75 лет. Этот тренд определенным образом отражает роль внедрения данной системы оценки риска ТЭО в практическое здравоохранение и следование ей лечащими врачами. Вполне вероятно, результаты будущих регистровых и аналогичных ретроспективных исследований за следующий временной промежуток благодаря активно проводящимся сегодня образовательным программам среди врачей и широкому внедрению универсальных лечебно-диагностических алгоритмов продемонстрируют значительные сдвиги в сторону достижения целевых показателей в данном контексте [16].

Ожидаемо также и увеличение частоты назначения АКТ, в первую очередь ПОАК, при умеренном риске ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc, чему будут способствовать уже имеющиеся доказательства их положительных эффектов. В частности, по результатам норвежского когортного исследования пациенты с ФП и 1 баллом по шкале CHA₂DS₂-VASc, не ассоциированным с полом, на фоне АКТ характеризовались снижением относительного риска комбинированной конечной точки (ИИ, большое кровотечение и смерть) на 43% [17]. Потому возрастает целесообразность усовершенствования системы стратификации риска ТЭО в диапазоне его исходно невысоких значений [18].

Анализ частоты назначения АКТ показал факт перевода за указанный период времени 41,4% пациентов с варфарина на ПОАК. В данном исследовании отсутствовала возможность оценки адекватности выбора дозировки препаратов данной группы, вместе с тем в 8,2% случаев была продемонстрирована проблема частого последовательного "переключения" пациента с одного препарата на другой. Ограничения методологии получения информации не позволили провести анализ ее истинных причин, при этом в данной подгруппе лиц с ФП была выявлена статистически значимо более высокая частота в анамнезе ИИ и ТИА. Данный факт косвенно подчеркивает необходимость тщательной оценки и коррекции потенциально модифицируемых ФР кровотечений у пациента с ФП вместо необоснованного изменения характера АКТ [1-3].

За указанный период времени среди всех пациентов с ФП в 20,5% случаев был констатирован летальный исход. Не имея возможности анализа причин последнего, среди умерших пациентов была выявлена статистически значимо более высокая частота коморбидных заболеваний и перенесенных в анамнезе тромбоэмболических, геморрагических и атеротромботических осложнений. При этом в два раза меньшая частота назначения АКТ в подгруппе лиц с наступившим летальным исходом (20,1%) по сравнению с пациентами с высоким риском ТЭО без данного события (40,0%), а также доля ПОАК в структуре АКТ у умерших пациентов, составившая только 34,3%, могут, наиболее вероятно, являться одной из основных причин наступления данного неблагоприятного события.

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о неудовлетворительной частоте назначения АКТ пациентам с ФП и высоким риском ТЭО в отдельных субъектах РФ в период 2016-2019гг, которая составляла только 34,8%. Несмотря на ее увеличение с ростом количества баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc в диапазоне высокого риска, она не соответствовала положениям действующих клинических рекомендаций.

Данный ретроспективный анализ, выполненный на основании изучения "больших данных", обозначает актуальность совершенствования лечебно-диагностических алгоритмов и локальных протоколов ведения пациентов с ФП, относящихся в первую очередь к категории высокого риска ТЭО, и необходимость ужесточения контроля за их выполнением, что, несомненно, в конечном итоге будет способствовать снижению риска сердечно-сосудистой и общей смертности.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.