Неалкогольная жировая болезнь печени и ультразвуковые маркеры ожирения как неблагоприятные факторы течения ишемической болезни сердца

Большинство пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) помимо традиционных факторов риска (ФР) (дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность) имеют коморбидную патологию [1]. В числе последней все более пристальное внимание уделяется неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

По некоторым данным, НАЖБП является не только предиктором и ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), но и связана с их прогрессированием [2][3].

Распространенность НАЖБП в разных странах достигает 25,0% [4][5], при этом в данной группе наблюдается более высокий уровень смертности, чем в общей популяции [6]. Принято считать, что НАЖБП чаще встречается у людей с ожирением и сахарным диабетом, однако популяционные исследования доказали, что до 75,0% лиц с наличием НАЖБП имели нормальный индекс массы тела (ИМТ) [7]. Была доказана и более высокая сердечно-сосудистая смертность у пациентов без ожирения и НАЖБП по сравнению с лицами без таковой [8], а у значительной части пациентов такого профиля выявлялась гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия [9].

Показана связь избыточного накопления висцеральной жировой ткани и эктопического жира в печени с неблагоприятными исходами ССЗ¹ [10][11].

При нормальном ИМТ начальные признаки висцерального ожирения, так же как и ранние стадии НАЖБП, не имеют проявлений, поэтому диагностике данных состояний не уделяется должного внимания. Однако, учитывая связь данных факторов с худшим прогнозом при ИБС, воздействие на них представляется актуальным.

Целью настоящего исследования явилась оценка связи НАЖБП с маркерами висцерального ожирения у пациентов с ИБС.

Материал и методы

Обследовано 125 пациентов, госпитализированных в отделение неотложной кардиологии с наличием ИБС (41,6% составляли лица женского пола, 58,4% — мужского) и ИМТ 18,5-35,0 кг/м². В исследование не включались лица с наличием подтвержденных онкологических заболеваний, вирусным, алкогольным, токсическим гепатитом, с наличием фиброза и цирроза печени (по данным анамнеза и медицинской документации), а также пациенты, у которых на момент госпитализации было четырёх- и более кратное превышение показателей, характеризующих работу печени (показатели аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы). Медиана возраста обследованных составляла 68 [ 61,0;74,0] лет.

Под ультразвуковыми параметрами висцерального ожирения подразумевались: интраабдоминальная толщина жировой ткани (IAFT, нормальные значения: до 37 мм), индекс жира брюшной стенки (WFI), предперитонеальный жир (PFT, нормальные значения: до 12 мм), подкожно-жировая клетчатка (SAT), представленная двумя параметрами: MinSAT (нормальные значения: до 11 мм) и MaxSAT (нормальные значения: до 17 мм). Измерения висцерального жира проводились в соответствии с методическими рекомендациями под руководством Драпкиной О. М. и др. (2022г) и подробно описаны в работах, опубликованных ранее [11][12]. Толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии измерялась по стандартной методике в В-режиме по задней стенке (относительно датчика), проксимальнее каротидной бифуркации на 1 см, в зоне, свободной от атеросклеротических бляшек. Оценивались показатели печени: переднезадний размер (ПЗР) левой доли — по передней срединной линии тела в сагиттальной плоскости (нормальные значения — до 60 мм); косо-вертикальный размер (КВР) правой доли — в косой проекции параллельно краю реберной дуги под углом 30-70º к поверхности тела, с выведением максимально возможного размера (нормальные значения — до 150 мм). При определении степени тяжести стеатоза использовались следующие критерии: стеатоз отсутствует (S0) — эхогенность и структура печени не изменены; незначительный (S1) — слабое диффузное повышение эхогенности печени с сохранением нормальной визуализации диафрагмы и стенок воротной вены; умеренный (S2) — умеренное увеличение эхогенности печени с незначительным ухудшением визуализации диафрагмы и стенок воротной вены и печеночных вен; выраженный (S3) — резкое повышение эхогенности печени с выраженным ухудшением (или отсутствием) визуализации диафрагмы, задних отделов правой доли печени и стенок воротной вены и печеночных вен^2,3.

Забор крови для биохимических исследований брали из кубитальной вены утром, натощак. Показатели крови измерялись с помощью стандартных тест-систем.

Все измерения проводились накануне или в день выписки пациента с помощью Vivid E (General Electric), оснащенным мультичастотным конвексным абдоминальным датчиком УЗИ Siemens CH 6-2 (2,0-6,67 МГц), используемым для сканирования внутренних органов в В-режиме, натощак (8-12 ч голодания). Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом участвующего центра. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Критерием досрочного исключения пациентов из исследования являлось желание пациента.

Cтатистическую обработку результатов проводили при помощи программы "Statistica 6.0" от 31.03.2010 № AXXR003E608729FAN10.

Проверка нормальности распределения выборки осуществлялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные переменные представлены в виде медианы (Ме), в качестве мер рассеяния использовались процентили (25%; 75%), для описания качественных признаков — частоты (проценты). Сравнение количественных переменных проводилось с помощью критерия Манна-Уитни. Степень связи между двумя количественными переменными (УЗ маркеры жировой ткани, КВР, ПЗР и КИМ) — с помощью корреляционного анализа (ранговая корреляция Спирмена (R)). Оценка влияния нескольких предикторов проводилась с помощью линейного регрессионного анализа. Связь стеноза сонных артерий с наличием гепатоза оценивалась с помощью логистического регрессионного анализа. Для устранения влияния возрастного фактора в уравнение регрессии вводилась переменная "возраст". Кодировка переменной в регрессионном анализе: "пол": 0 — женщины, 1 — мужчины. Наличие и уровень ассоциации оценивались по значению отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался ≤0,05.

Результаты

Ультразвуковые признаки НАЖБП определялись у 67,7% обследованных пациентов с ИБС. У большинства обследованных респондентов была 1 ст. гепатоза (64,3%), 2 ст. наблюдалась у 28,6%, а 3 ст. — у 7,1%.

У лиц с наличием ожирения (по ИМТ) чаще не было признаков жирового гепатоза (52,5% vs 47,5%, р=0,012, табл. 1), но гепатоз 2 ст. в 7 раз чаще выявлялся у пациентов с избыточной массой тела, по сравнению с респондентами с нормальным ИМТ (р=0,021).

Анализ силы и направленности связи между размерами печени и изучаемыми параметрами прогрессирования ИБС продемонстрировал прямую слабую связь КВР и ПЗР с IAFT (R=0,3 в обоих случаях, р=0,002 и 0,004, соответственно, табл. 2), PFT (R=0,3, р=0,001 для КВР и R=0,2, р=0,013 для ПЗР), уровень глюкозы и триглицеридов ассоциировался только с размером ПЗР (R=0,2, р=0,026, и R=0,3, р<0,001, соответственно), а уровень липопротеидов высокой плотности — только с размером КВР (R=-0,2, р=0,015). ИМТ и ПЗР характеризовался прямой направленностью и средней силы связи (R=0,4, р<0,001).

Величина КВР у пациентов со стенозом сонных артерий (142,0 [ 132,0;152,0] мм) имела тенденцию к статистически значимым различиям по сравнению с пациентами без наличия стенозов (138,0  [ 130,0;145,0] мм, р=0,079). А величина ПЗР не имела различий: 66,0 [ 56,0;77,0] мм — у лиц без признаков стенозов сонных артерий и 63,0 [ 55,0;76,0] мм — с наличием стенозов (р=0,494).

Также было получено, что в 1,5 раза чаще жировой гепатоз 1 ст. определялся у лиц, без наличия стенозов сонных артерий (табл. 3).

Учитывая полученные выше данные о наличии корреляционной связи размеров печени и ультразвуковых параметров жировой ткани, был проведен анализ связи двух этих факторов, ассоциированных с ухудшением течения ИБС. Так, у пациентов без эхографических признаков жирового гепатоза толщина IAFT составляла 50,5 [ 30,7;65,0] мм и статистически значимо повышалась с увеличением степени гепатоза: от 45,0 [ 24,0;63,0] мм у респондентов с 1 ст. до 67,5 [ 34,0;76,0] мм с 3 ст. (р=0,010, табл. 4). PFT также статистически значимо увеличивался с 11,5 [ 8,9;13,3] мм у лиц без гепатоза до 13,8 [ 10,7;15,6] мм с 1 ст., 18,5 [ 13,0;22,4] мм со 2 ст. гепатоза и 23,5 [ 13,0;29,4] мм с 3 ст. (р=0,001). MinSAT и MaxSAT также увеличивались, но статистически незначимо (с 11,5 [ 8,8;15,9] до 20,4 [ 10,1;27,3] мм, р=0,151 и с 14,0 [ 11,4;25,4] мм до 22,4 [ 15,0;25,0] мм, р=0,576, соответственно). Увеличение WFI также было статистически незначимым.

Линейный регрессионный анализ подтвердил полученные данные: наличие гепатоза ассоциировалось с увеличением IAFT (b=9,3, р=0,012, табл. 5), даже после нивелирования влияния пола и возраста.

Оказалось, что 52,5% лиц с нормальной массой тела имели НАЖБП, в то время как у пациентов с ИМТ 25,0-34,9 кг/м² данный показатель достигал 75,0% (р=0,012).

При анализе факторов, влияющих на течение ИБС (дислипидемия, гипергликемия), не было получено статистически значимых различий между пациентами с нормальной массой тела с наличием и отсутствием НАЖБП. Однако были получены различия по частоте выявления ожирения, оценённого по различным ультразвуковым критериям (рис. 1). Так, ожирение по PFT в 2,5 раза чаще определялось у лиц с наличием НАЖБП (р=0,011), по MinSAT — в 2,7 раз (р=0,020), MaxSAT — в 3 раза чаще (р=0,032) в отличие от тех, у кого не было признаков гепатоза.

Обсуждение

Настоящее исследование подтвердило данные о том, что большинство пациентов с НАЖБП имеют ранние её стадии [13]. По результатам российского исследования DIREG-2 НАЖБП была диагностирована у 37,3% больных, неалкогольный стеатоз — у 75,6%, неалкогольный стеатогепатит — у 24,4% больных, при этом 80,5% пациентов имели ИМТ >27 кг/м², абдоминальное ожирение — 67,2% [14].

Несколько проспективных и ретроспективных исследований подтвердили связь между НАЖБП и ССЗ с негативным влиянием на исходы. НАЖБП связана с эндотелиальной дисфункцией [15], а также с нестабильностью атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах, что объясняет высокий риск ишемических событий у этих пациентов [16]. Признаки атеросклероза не являются редкостью для пациентов с НАЖБП и часто ассоциируются с маркерами атеросклероза — кальцификацией коронарных артерий [16], увеличением КИМ сонных артерий [17] даже среди пациентов с нормальным ИМТ. Метаанализ Zhou Y, et al., включавший >85 тыс. пациентов, показал, что субклинический атеросклероз значительно чаще встречался у пациентов с диагнозом НАЖБП (ОШ 1,60, 95% ДИ: 1,45-1,78) [17].

Настоящая работа также продемонстрировала связь НАЖБП с факторами, влияющими на течение ИБС — гипергликемией, нарушением липидного обмена, а также ультразвуковыми маркерами ожирения.

Имеются работы, в которых показано, что связь между НАЖБП и ССЗ не зависит от традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (возраст, пол, ИМТ, окружность талии, статус курения, артериальная гипертензия или дислипидемия) [18][19]. Метаанализ Targher G, et al. продемонстрировал, что у пациентов с НАЖБП риск развития фатальных или нефатальных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, стенокардия и необходимость реваскуляризации коронарных артерий) был на 64,0% выше по сравнению с пациентами без таковой (ОШ 1,64; 95% ДИ: 1,26-2,13) [19]. В исследовании STEMI (изучались 360 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST) Keskin M, et al. была доказана более высокая внутрибольничная и 3-летняя смертность у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой [20].

Тем не менее до сих пор существуют некоторые разногласия относительно риска ишемических событий при НАЖБП. Когортное исследование с участием 18 млн европейцев не выявило повышенного риска ИМ или инсульта у пациентов с НАЖБП [21].

Несмотря на то, что НАЖБП не определяется как независимый ФР прогрессирования ССЗ, исследования последних лет демонстрируют ее роль в прогрессировании кардиоваскулярной патологии. Рутинный ультразвуковой скрининг признаков гепатоза и измерение толщины висцерального жира при верификации диагноза ИБС может замедлить течение заболевания и улучшить качество жизни [16]. Кардиологи должны знать, что пациенты с ССЗ могут иметь НАЖБП (которая, в свою очередь, ассоциирована с ухудшением метаболических показателей), а гепатологи — что пациенты с НАЖБП имеют повышенный риск ССЗ. Междисциплинарный подход является основой управления ФР и персонифицированного подхода при лечении коморбидных пациентов [22].

Заключение

1. НАЖБП связана с факторами, влияющими на течение ИБС — гипергликемией, нарушением липидного обмена, а также ультразвуковыми маркерами ожирения. Так, увеличение размеров печени ассоциировалось с увеличением ИМТ, глюкозы, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности и ультразвуковых маркеров ожирения — IAFT и PFT.
2. Наличие НАЖБП у пациентов с ИБС ассоциировалось с увеличением толщины IAFT и PFT.
3. НАЖБП имели 52,5% лиц с нормальной массой тела, что в очередной раз свидетельствует о неэффективности данного показателя для стратификации риска развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии и необходимости рутинного скрининга НАЖБП у лиц с ССЗ, вне зависимости от ИМТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.