Изучение взаимосвязи механической диссинхронии левого желудочка и повышенного клиренса 99mТс-МИБИ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является серьезной медико-социальной проблемой. Несмотря на успехи в области лечения ХСН, прогноз у данной категории больных остается неблагоприятным. Увеличивающаяся заболеваемость ХСН на фоне стабильных показателей летальности подчеркивает актуальность изучения патофизиологии этого состояния [1].

Одним из факторов, оказывающих влияние на прогрессирование ХСН, является механическая диссинхрония, которая характеризуется дискоординированными движениями стенок левого желудочка (ЛЖ) из-за задержки их активации. Для оценки механической диссинхронии ЛЖ информативным является метод синхронизированной с электрокардиографией перфузионной сцинтиграфии миокарда (ПСМ), который позволяет оценить одновременно и кровообращение в миокарде, и его сократимость. Данное радионуклидное обследование выполняется с использованием радиофармпрепарата (РФП) ^99mTc-метокси-изобутил-изонитрил (^99mTc-МИБИ), который после внутривенного введения накапливается в миокарде пропорционально кровотоку. Механизм аккумуляции ^99mTc-МИБИ в сердечной мышце обусловлен пассивной диффузией РФП в кардиомиоциты и последующей фиксацией в митохондриях. В связи с этим считается, что ускоренное вымывание РФП из клетки косвенно отражает повреждение митохондрий и является маркером митохондриальной дисфункции миокарда [2].

Известно, что ХСН, осложненная диссинхронией, ассоциирована с усугублением многих молекулярных и клеточных механизмов: дисметаболизмом кальция, десенситизацией β-адренорецепторов и другими изменениями. Кроме того, выраженная диссинхрония при ХСН может негативно влиять на функции митохондрий кардиомиоцитов. В экспериментальном исследовании было продемонстрировано, что снижение энергетического метаболизма кардиомиоцитов, обусловленное ХСН, еще более нарастает при наличии диссинхронии ЛЖ [3]. Однако подтверждения этих данных в клинической практике на сегодняшний день не получено. Особый интерес в изучении молекулярных механизмов диссинхронии вызывают пациенты с ХСН неишемической этиологии. У этой категории больных, в отличие от пациентов с ишемической кардиомиопатией, механическая диссинхрония обусловлена не наличием обширных рубцов, не способных активно сокращаться, а нарушением проведения и активации всего миокарда.

В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка скорости вымывания ^99mТс-МИБИ из миокарда ЛЖ и ее взаимосвязь с индексами сократимости и механической диссинхронии ЛЖ у пациентов с ХСН неишемической этиологии.

Материал и методы

Пациенты и дизайн исследования. В исследование было включено 20 пациентов с ХСН неишемической этиологии (средний возраст составил 62±11 лет, 11 мужчин (55%), 9 женщин (45%)). Критериями включения в группу являлись: ХСН II и III функционального класса (ФК) (NYHA) [4], снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ ≤35%, по данным эхокардиографии, ширина комплекса QRS >150 мс, полная блокада левой ножи пучка Гиса, отсутствие в анамнезе ишемической болезни сердца и стенозирующего атеросклеротического поражения коронарных артерий по данным коронарографии.

Для исследования особенностей сцинтиграфических показателей скорости вымывания РФП из миокарда у пациентов с ХСН была набрана группа сравнения, в которую вошли 10 пациентов без ХСН, направленных кардиологом на ПСМ для исключения ишемической болезни сердца, средний возраст 64±7 лет, 2 (20%) мужчин и 8 (80%) женщин. Критериями включения в исследование являлись: отсутствие нарушения миокардиальной перфузии по данным ПСМ, отсутствие ХСН и ишемической болезни сердца в анамнезе, а также стенозирующего атеросклеротического поражения коронарных артерий по данным коронарографии.

Перед сердечной ресинхронизирующей терапией (СРТ), помимо стандартного лабораторно-инструментального обследования, пациентам выполняли ПСМ в состоянии функционального покоя с оценкой скорости вымывания (клиренса) ^99mTc-МИБИ. Всем пациентам имплантировали кардиоресинхронизирующее устройство с функцией дефибрилляции по стандартной методике, программирование осуществляли в соответствии с международными стандартами [5]. Через 6 мес. пациентов повторно госпитализировали для оценки эффективности лечения и выполнения ПСМ в покое.

Исследование было проведено в соответствии с этическими нормами, изложенными в Хельсинкской декларации, и одобрено комитетом по биомедицинской этике НИИ кардиологии Томского НИМЦ (протокол № 232 от 26.10.2022г). Все пациенты дали согласие на участие в исследовании. Сцинтиграфические исследования были выполнены на базе Центра коллективного пользования научно-исследовательского оборудования "Медицинская геномика" Томского НИМЦ.

ПСМ с оценкой клиренса ^99mTc-МИБИ

ПСМ в состоянии покоя выполняли на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе Discovery NM/CT 850 (GE Healthcare, США). Изображения были получены в томографическом режиме с использованием низкоэнергетического коллиматора с высоким разрешением. Центр энергетического окна был установлен на фотопик ^99mTc — 140 кЭв; ширина энергетического окна была симметрична и составила 10%. Запись сцинтиграфических изображений проводили в томографическом режиме дважды — через 1 час (раннее изображение) и 3 часа (отсроченное изображение) после введения 555-740 МБк ^99mТс-МИБИ (Технетрил, Диамед, Россия). Исследование проводили с электрокардиография-синхронизацией (16 фреймов за сердечный цикл). Для постобработки сцинтиграфических изображений использовали специализированную рабочую станцию (Xeleris 4.0; GE Healthcare, Израиль).

Для определения основных показателей сократимости и диссинхронии использовали программное обеспечение Emory Cardiac Toolbox (ECTb, Emory University, США) и 4DM SPECT (INVIA Medical Imaging Solutions, США). По данным фазового анализа оценивали сцинтиграфические индексы механической диссинхронии ЛЖ: стандартное отклонение (Phase standard deviation — PSD), ширина фазовой гистограммы (Phase histogram bandwidth — HBW), асимметрию и крутизну фазовой гистограммы. Кроме того, оценивали сократимость ЛЖ: максимальная скорость изгнания (МСИ), максимальная скорость наполнения (МСН), средняя скорость наполнения за 1/3 диастолы (ССН/3).

Для определения клиренса ^99mТс-МИБИ из миокарда обработку томосцинтиграмм проводили с использованием программного обеспечения Volumetrics MI (GE Healthcare, Израиль). Зону интереса вокруг миокарда ЛЖ выделяли вручную на раннем и отсроченном изображениях (рис. 1). Скорость вымывания ^99mТс-МИБИ выражали в процентах и рассчитывали по формуле [6]:

WR=(Ce-Cd*t)/Ce*100%,

где Ce и Сd — среднее значение счета импульсов в пределах зоны интереса на раннем и отсроченном изображении, соответственно; t — коэффициент распада ^99mTc, рассчитанный по формуле:

t=1/(1/2)^x; x=(Te-Td)/6,03,

где: t — коэффициент на распад ^99mTc, Te — время раннего сканирования, Td — время отсроченного сканирования.

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку результатов проводили в программном пакете MedCalc 12.1.14.0. и Jamovi 2.3.18. Количественные признаки представлены как медиана и квартили Me (Q25; Q75). Нормально распределенные количественные показатели были представлены средним значением и стандартным отклонением M±SD. Категориальные показатели представлены абсолютными (n) и относительными (в %) частотами встречаемости. Статистическую значимость межгрупповых различий оценивали в соответствии с непараметрическими критериями Манна-Уитни или Крускала-Уоллиса и Уилкоксона. Категориальные показатели сравнивались с помощью точного критерия Фишера. Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициента корреляции Спирмена r. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Все этапы работы были выполнены при поддержке гранта Российского научного фонда, соглашение № 23-75-01086.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов с ХСН и группы сравнения представлены в таблице 1, а их исходные сцинтиграфические показатели — в таблице 2.

По данным ПСМ, у пациентов с ХСН отмечались более выраженные дефекты перфузии миокарда, увеличение объема и снижение сократимости ЛЖ (табл. 2).

Кроме того, между группами пациентов с ХСН и сравнения были выявлены статистически значимые различия клиренса РФП из миокарда: в группе исследования отмечались более высокие значения скорости вымывания ^99mТс-МИБИ, чем в группе сравнения: 10,9 (8,49-13,8)% vs 3,98 (0,9-9,8)%, соответственно. Внутригрупповой анализ показал отсутствие статистически значимых различий скорости вымывания ^99mТс-МИБИ между пациентами с ХСН II и III ФК (рис. 2), хотя отмечалась явная тенденция к увеличению данного показателя у пациентов с ХСН III ФК: 13,4 (9,96-16,2)% vs 9,6 (7,5-12,5)%, p=0,08.

Далее была проведена оценка наличия взаимосвязи клиренса РФП из миокарда с выраженностью нарушения сократимости ЛЖ и показателями диссинхронии ЛЖ, в анализ была включена вся выборка пациентов. Были выявлены статистически значимые умеренные положительные корреляционные взаимосвязи скорости вымывания ^99mТс-МИБИ с конечно-диастолическим (r=0,46, p<0,001) и конечно-систолическим (r=0,44, p<0,001) объемами ЛЖ и умеренная отрицательная корреляционная взаимосвязь с ФВ ЛЖ (r=0,41, p<0,001) (рис. 3).

Между сцинтиграфическими индексами механической диссинхронии ЛЖ и скоростью вымывания ^99mТс-МИБИ также были выявлены статистически значимые умеренные корреляционные взаимосвязи: ширина (r=0,412, p<0,001), асимметрия (r=-0,41, p<0,001) и крутизна (r=-0,44, p<0,001) фазовой гистограммы (рис. 4), а также с индексами сократимости ЛЖ: МСН (r=-0,37, p=0,003), МСИ (r=-0,34, p=0,009), ССН/3 (r=-0,39, p=0,002), движение стенки
(r=-0,45, p=0,001), утолщение стенки (r=-0,54, p<0,001) (риc. 5).

После сцинтиграфических обследований всем пациентам группы исследования была проведена СРТ. Контрольное исследование — 6 мес. после имплантации устройства, прошли 15 пациентов из 20. При оценке динамики скорости вымывания ^99mТс-МИБИ через 6 мес. было отмечено статистически значимое снижение данного показателя после операции: с 12,4 (10,3-14,9)% до 8,14 (3,37-8,88)%, p=0,0006. Выраженность механической диссинхронии через пол года после СРТ также статистически значимо снизилась: PSD с 68,7 (65,1-75) до 42,9 (27,6-65,1) градусов, p=0,002; HBW с 234 (195-247) до 129,5 (77-202) градусов, p<0,001 (рис. 6). Асимметрия и крутизна фазовой гистограммы после операции статистически значимо не изменялись: 2,5 (1,99-2,8) — 2,69 (2,24-3,03), p=0,43 и 9,36 (5,8-15,7) — 8,1 (4,97-11,97), p=0,93, соответственно. Кроме того, отмечалось статистически значимое увеличение МСИ из ЛЖ: с 1,01 (0,96-1,72) до 1,61 (1,22-1,99) конечно-диастолический объем/с, p=0,03, движения и утолщения стенки ЛЖ: с 2,7 (1,75-3,3) по 3,8 (3,6-4,7) мм, p=0,002; с 24,4 (22,7-27,6) по 33,4 (26,3-45,5)%, p=0,01, соответственно. При этом МСН после СРТ не изменялась: 1 (0,9-1,26) — 1,14 (0,54-1,56) конечно-диастолический объем/с, p=0,28.

Обсуждение

По результатам исследования было установлено, что у пациентов с ХСН большая скорость вымывания ^99mТс-МИБИ из миокарда ассоциирована с выраженностью нарушения сократимости и механической диссинхронии сердца. СРТ положительно влияет как на синхронность сокращения стенок ЛЖ, так и на функцию митохондрий, что подтверждается снижением клиренса РФП у пациентов, прошедших ресинхронизирующую терапию.

Механическая диссинхрония сердца при ХСН приводит к гетерогенности работы миокарда [7], при этом также происходят различные взаимосвязанные нарушения в кардиомиоцитах, включающие нарушение метаболизма жирных кислот, снижение активности дыхательной цепи, повышение образования активных форм кислорода и запуск апоптоза. Помимо этого, происходят изменения структуры митохондрий — разрыв митохондриальной мембраны, истончение матрикса, деструкция и снижение их количества. Эти изменения приводят к понижению энергообеспечения миокарда и сократительной дисфункции [8][9].

Известно, что до 90% ^99mТс-МИБИ после внутривенного введения диффундирует в миокард, где РФП на длительное время задерживается в митохондриях кардиомиоцитов, не подвергаясь дальнейшему перераспределению [10]. Для внутриклеточного связывания этого РФП и длительной его фиксации в клетке необходима целостность митохондриальной мембраны. Изменения структуры митохондрий кардиомиоцитов, характерные для ХСН, приводят к снижению фиксации РФП в клетке и ускорению его клиренса. Поэтому ускоренное его вымывание из сердца может являться признаком митохондриальной дисфункции [2][11]. Это подтверждено в экспериментальных работах, где было показано, что в поврежденном миокарде снижается накопление индикатора, а скорость вымывания может быть маркером тяжести повреждения [12][13].

В литературе представлено ограниченное количество исследований, в которых изучали клиренс ^99mTc-МИБИ из миокарда у пациентов с ХСН неишемического генеза. Продемонстрировано, что митохондриальная дисфункция, оцененная по скорости вымывания ^99mТс-МИБИ, взаимосвязана с прогрессированием ХСН, и ассоциирована с неблагоприятным долгосрочным прогнозом в этой группе пациентов [6][14]. В нашем исследовании не было получено достоверных различий скорости вымывания ^99mТс-МИБИ у пациентов с ХСН II и III ФК (NYHA), однако отмечалась тенденция к увеличению данного показателя у пациентов с ХСН III ФК: 13,4 (9,96-16,2)% vs 9,6 (7,5-12,5)%, p=0,08.

Наличие взаимосвязей нарушения сократительной способности сердца и клиренса ^99mТс-МИБИ из миокарда ЛЖ было продемонстрировано в ряде исследований [6][11][15]. Результаты нашей работы согласуются с приведенными исследованиями. Доказано, что высокий клиренс ^99mТс-МИБИ из миокарда взаимосвязан с увеличением объемов и снижением сократимости ЛЖ. Кроме того, в нашей работе впервые представлена ассоциация сцинтиграфического индекса, характеризующего митохондриальную дисфункцию, с выраженностью механической диссинхронии сердца. Выявлено, что у пациентов с ХСН с увеличением механической диссинхронии повышается клиренс РФП из миокарда ЛЖ.

Выявленная в нашей работе взаимосвязь клиренса ^99mТс-МИБИ и выраженности механической диссинхронии у пациентов-кандидатов на СРТ, а также его снижение после оперативного вмешательства, позволяет предположить, что данный показатель может быть ассоциирован со степенью обратного ремоделирования сердца после ресинхронизирующей терапии, а митохондриальная дисфункция может быть одним из маркеров, используемых в качестве критериев для отбора пациентов на данное вмешательство. В нашем исследовании только у 2 из 15 пациентов, прошедших контрольную точку, не было отмечено улучшения клинического состояния и достижения общепринятых эхокардиографических критериев ответа на ресинхронизирующую терапию (снижение конечно-систолического объема ЛЖ на ≥15% и увеличение ФВ ЛЖ на ≥5%), поэтому невозможно оценить информативность изучаемых сцинтиграфических показателей в прогнозе СРТ. Необходимы дальнейшие исследования информативности данного маркера в прогнозе результатов СРТ.

Обращает на себя внимание то, что полученные нами средние значения скорости вымывания ^99mТс-МИБИ более низкие по сравнению с данными литературы. Вероятно, это связано с тем, что в нашей работе мы впервые использовали томографический подход для расчета средних значений накопления РФП в миокарде ЛЖ, тогда как в большинстве литературных источников для этого использовали планарные изображения.

Ограничением представленного исследования является то, что оно включало небольшую группу пациентов. Расширение выборки пациентов позволит определить прогностическую роль индекса скорости вымывания ^99mТс-МИБИ у пациентов с ХСН после СРТ. Кроме того, в нашем исследовании отсутствовала морфологическая оценка повреждения митохондрий для верификации сцинтиграфического метода оценки митохондриальной дисфункции.

Заключение

У пациентов с ХСН неишемической этиологии увеличение скорости вымывания ^99mТс-МИБИ из миокарда ЛЖ ассоциировано с выраженностью нарушения сократимости и механической диссинхронии сердца. ПСМ с МИБИ может быть использована как неинвазивный метод оценки митохондриальной дисфункции кардиомиоцитов. СРТ положительно влияет как на синхронность сокращения стенок ЛЖ, так и на функцию митохондрий, что подтверждается снижением клиренса РФП у пациентов, прошедших ресинхронизирующую терапию. Необходимы дальнейшие исследования для определения прогностической эффективности сцинтиграфической оценки митохондриальной дисфункции у пациентов-кандидатов на СРТ.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-75-01086, https://rscf.ru/project/23-75-01086/.