Эффективность и безопасность инклисирана, эволокумаба и алирокумаба у пациентов высокого, очень высокого и экстремального сердечно-сосудистого риска

Согласно последним европейским рекомендациям по лечению дислипидемий [1], лечение ингибитором пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) рекомендуется пациентам высокого, очень высокого и экстремального сердечно-сосудистого риска (ССР), если целевой уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) не достигается высокодозной терапией статинами в сочетании с эзетимибом. В настоящее время в клинической практике доступны два полностью человеческих моноклональных антитела для ингибирования PCSK9: алирокумаб и эволокумаб, одобренные для самостоятельного введения пациентами раз в две недели подкожно (п/к). Совсем недавно в клиническую практику был введен инклисиран, предлагающий новую стратегию ингибирования PCSK9 посредством другого механизма действия, основанного на РНК-интерференции [2]. Действительно, инклисиран представляет собой малую интерферирующую РНК, направленную на синтез PCSK9 в печени. Достоинством препарата является частота введения: подкожно 2 раза в год. Алирокумаб, эволокумаб и инклисиран, помимо значительного снижения уровня ХС ЛНП, оказывают дополнительное положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, снижая риск повторных сердечно-сосудистых событий.

В Российской Федерации алирокумаб был зарегистрирован в 2017г и представлен в виде раствора для подкожного введения с дозировкой 75 или 150 мг/мл. Эффективность и безопасность алирокумаба были установлены в крупной международной программе клинических исследований ODYSSEY [3].

Рекомендуемая доза эволокумаба для взрослых пациентов составляет 140 мг в виде раствора каждые 2 нед. п/к, либо 420 мг (содержимое трех предварительно заполненных шприцев) 1 раз в месяц; указанные дозы клинически эквивалентны. Препарат в России используется с 2016г, изучен в 10 клинических исследованиях III фазы и продемонстрировал значительное и стойкое снижение уровня ЛНП наряду с сопутствующими благоприятными эффектами, касающимися других параметров липидного обмена [4].

Инклисиран изучен в исследованиях фазы III, он значительно снижает уровень ХС ЛНП. Рекомендуемая разовая доза его составляет 284 мг; после первой подкожной инъекции препарат вводят далее через 3 мес., затем каждые 6 мес. Пока недостаточно данных, приводит ли снижение уровня ХС ЛНП при приеме инклисирана к снижению риска сердечно-сосудистых событий [5].

Лечение дислипидемии инклисираном, эволокумабом и алирокумабом является относительно новым методом; ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности такого вида терапии в реальной клинической практике, исследование его у пациентов высокого, очень высокого и экстремального ССР (по данным ФИЦ ФТМ, г. Новосибирск) представляет несомненную актуальность для практического здравоохранения.

Цель: провести сравнительный анализ эффективности и безопасности инклисирана, эволокумаба и алирокумаба у пациентов высокого, очень высокого и экстремального ССР (по данным ФИЦ ФТМ, г. Новосибирск).

Материал и методы

Дизайн исследования — проспективное двухлетнее наблюдательное сравнительное. Всего в исследование было включено 53 пациента (43 мужчины и 10 женщин), средний возраст 61,2±4,7 года, которым проводилась терапия алирокумабом (Пралуэнт^®) в дозе 75 мг — 9 человек и в дозе 150 мг — 25 человек, эволокумаб (Репата) 140 мг — 10 человек и инклисиран (Сибрава) — 9 человек. У 2 пациентов диагностирована семейная гиперхолестеринемия, определенная форма по DLCN-критериям, 5 пациентов перенесли инфаркт миокарда (ИМ). Характеристика включенных пациентов приведена в таблице 1. Оценивались показатели липидного спектра, уровни трансаминаз, креатинина, глюкозы через 3, 6, 12 и 24 мес. Первичная конечная точка эффективности — достижение целевых значений ЛНП. Вторичная конечная точка эффективности — отсутствие повторных сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт, внеплановая реваскуляризация коронарных и некоронарных артерий, критическая ишемия и ампутация нижних конечностей); дополнительно отслеживались новые случаи сахарного диабета (СД) и фибрилляции предсердий. Безопасность оценивалась на основании клинических данных и лабораторных показателей, таких как уровни трансаминаз, общего билирубина, креатинина и глюкозы крови. Период наблюдения составил от 6 мес. до 2 лет.

Результаты

В течение 2 лет терапии в нашем центре наблюдались 53 пациента. Для анализа они были разделены на две подгруппы лечения: 1) ингибиторами PCSK9 (44 пациента) и 2) инклисираном (9 пациентов). Пациенты не различались по наличию артериальной гипертензии, перенесенному ИМ. Статины получали 38 (86,4%) и эзетимиб 34 (77,3%) пациента из 1 группы, 7 (77,7%) и 8 (88,8%), соответственно, из 2 группы. 6 пациентов (13,6%) из 1 группы и 2 (22,3%) из 2 группы имели непереносимость статинов, остальные пациенты получали их в максимально переносимых дозах.

Распределение по вариантам хирургического лечения пациентов было следующим: чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика со стентированием у 37 (84,0%) и аортокоронарное шунтирование (АКШ) у 12 (27,3%) пациентов 1 группы, 6 (66,6%) и 3 (33,3%) во 2 группе, соответственно. Гемодинамически значимый атеросклероз брахиоцефальных артерий выявлен у 42 (95,5%) пациентов 1 группы, у 8 (88,8%) — 2 группы. СД 2 типа был у 12 (27,3%) пациентов 1 группы, у 2 (22,3%) — 2 группы; средние значения индекса массы тела составили 29,5 и 30,6, соответственно. Уровень ССР распределялся как высокий/очень высокий/экстремальный у пациентов 1 группы 0/17/27 (0/38,6/61,4%) и 2 группы 3/1/5 (33,3/11,2/55,5%), соответственно.

Средние значения ХС ЛНП не различались между подгруппами лечения, в связи с чем был подсчитан средний уровень ЛНП по всем пациентам: выявлено, что он снизился с 3,71 до 1,47 ммоль/л за период липидснижающей терапии. Проанализирован такой показатель, как достижение целевых значений ХС ЛНП, который, как известно, имеет разные значения при разных категориях ССР. У исследуемых пациентов целевые уровни показателей ХС ЛНП при экстремальном риске ССО были достигнуты у 21 из 32 пациентов, при очень высоком и высоком уровнях риска — у 16 из 21 пациентов.

Далее проведен множественный регрессионный анализ для количественной оценки степени влияния параметров ССР на исходный уровень ХС ЛНП, на значение этого показателя после гиполипидемической терапии (ГЛТ), а также достижение/отсутствие достижения целевых значений ХС ЛНП.

Оценивание неизвестных параметров регрессионных моделей проводилось методом наименьших квадратов. Построенные регрессионные модели оказались значимыми по критерию Фишера с коэффициентами детерминации >0,7, что позволяет их рекомендовать к использованию для оценки уровня ХС ЛНП при планировании лечения.

Проверка значимости влияния входных факторов была проведена по критерию Стьюдента. Значимые корреляции с исходным уровнем ХС ЛНП имели следующие факторы: пол пациента, возраст пациента, перенесенный ИМ, наличие АКШ в анамнезе. При этом факт перенесенного ИМ ассоциировался с увеличением исходного уровня ХС ЛНП в среднем на 1,03 ед. Наличие перенесенного АКШ в анамнезе ассоциировалось с увеличением исходного уровня ХС ЛНП в среднем на 1,27 ед. Выявлена отрицательная связь возраста с этим показателем, т. е. у более молодых пациентов исходные уровни ХС ЛНП были выше. И наоборот, увеличение возраста на 1 год ожидаемо коррелирует со снижением исходного уровня ХС ЛНП в среднем на 0,13 ед. Кроме того, можно констатировать, что исходный уровень ХС ЛНП у женщин выше в среднем на 2,97 единицы, чем у мужчин. Все эти признаки значимы с уровнем ошибки, не превышающим 5%.

После проведения ГЛТ значимые корреляции со снижением ХС ЛНП наблюдались для фактора возраста: более возрастные пациенты характеризуются меньшим уровнем ХС ЛНП, на каждый год возраста отмечается в среднем снижение ХС ЛНП на 0,07 ед. Пол также коррелировал с более высокими значениями ХС ЛНП после лечения и был у женщин на 1,83 ед. выше, чем у мужчин. Наблюдалась отрицательная связь индекса массы тела: увеличение этого показателя на 1 ед. приводило к уменьшению уровня ХС ЛНП на 0,08 ед. в среднем. Кроме того, уровень ХС ЛНП после ГЛТ значимо коррелировал с наличием СД 2 типа. Пациенты с таким диагнозом характеризовались более низкими значениями ХС ЛНП (снижение 0,74). Все эти признаки значимы с уровнем ошибки, не превышающем 2%. При сравнении исходных значений ХС ЛНП с таковыми после ГЛТ отмечено снижение корреляции с возрастом в 2 раза; гендерные различия также снижаются (2,96 для исходных уровней ХС ЛНП и 1,87 после ГЛТ).

В работе проведено построение регрессионной модели для отклика, характеризующей величину снижения значений ХС ЛНП во время лечения; получена незначимая модель с незначимыми факторами, что свидетельствует о пользе применяемой терапии для всех пациентов. Следует также отметить отсутствие значимого влияния на результат вида получаемой терапии.

На протяжении 2 лет наблюдения конечных точек у исследуемых пациентов не отмечалось. Отмечена высокая приверженность и хорошая переносимость всех видов лечения с отсутствием побочных реакций, в т. ч. и местного характера, ни один пациент терапию не прекратил.

Обсуждение

ЛНП являются наиболее широко изученным модифицируемым фактором риска, связанным с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1]. Проспективные когортные исследования, менделевские рандомизированные, а также рандомизированные клинические испытания демонстрируют линейную связь между абсолютным уровнем ХС ЛНП и риском развития ССЗ [6]. Как известно, концентрация частиц ЛНП может быть снижена за счет уменьшения потребления насыщенных жиров и калорийности пищи, а также с помощью нескольких классов холестеринснижающих препаратов. Статины, или ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы, являются наиболее широко изученными препаратами, не только снижающими концентрацию ЛНП плазмы крови, но и риск развития и частоты развития ССЗ [7]. Снижение уровня ЛНП на 1 ммоль/л приводит к снижению риска ССЗ на 21% после 1 года лечения статинами умеренной или высокой интенсивности [6-8].

В настоящее время действуют концепция персонализированной оценки ССР и напрямую связанный с ней постулат о целевых значениях ЛНП плазмы крови, достижение и удержание которых в целевом диапазоне позволит максимально снизить риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у конкретного индивидуума. Поскольку у большого количества пациентов, особенно это касается высокого, очень высокого и экстремального ССР, целевые значения ЛНП составляют <2,6 ммоль/л, <1,4 ммоль/л и <1,0 ммоль/л, соответственно, монотерапии статинами недостаточно. Для достижения столь серьезных целей российские клинические рекомендации по нарушениям липидного обмена рекомендуют добавить эзетимиб к статину, а при неэффективности — ингибиторы PCSK9 или инклисиран — химически модифицированную двухцепочечную малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту [1][8].

Следует также отметить, что приверженность к лечению и побочные эффекты статинов являются серьезными недостатками их применения в реальной практике: ~50% пациентов прекращают терапию через 1 год. Другие препараты, такие как эзетимиб, бемпедоевая кислота и секвестранты желчных кислот могли бы стать альтернативными вариантами, но в большинстве случаев не позволяют достичь целевого уровня ХС ЛНП. Появление моноклональных антител к PCSK9 пополнило спектр препаратов для ГЛТ. Несмотря на эффективность, высокая стоимость этих препаратов и строгие критерии отбора для их применения во многих странах означают, что они все еще остаются недоступными. Недавнее появление инклисирана, имеющего такие же показания, что и ингибиторы PCSK9, но обладающего преимуществом по кратности введения — 2 раза в год, делает его более привлекательным для многих пациентов [4-6].

В этом исследовании реальной клинической практики оценивалась эффективность ингибиторов PCSK9 и инклисирана у пациентов высокого, очень высокого и экстремального ССР. Полученные результаты показывают, что как инъекции дважды в месяц ингибиторов PCSK9, так и одна подкожная инъекция 1 раз в 6 мес. инклисирана эффективно снижают уровень ЛНП. Кроме того, снижение было достигнуто на фоне максимально переносимой ГЛТ, что свидетельствует о дополнительном потенциальном влиянии этих препаратов на снижение уровня ЛНП. Общие изменения, наблюдаемые в данном исследовании, согласуются с данными исследований ODYSSEY OUTCOMES, FOURIER, ORION-10 и ORION-11 [3][5][9].

Влияние ингибирования PCSK9 на развитие атеросклероза изучалось в исследовании GLAGOV, в котором 968 пациентов с документированным атеросклерозом коронарных артерий получали ингибитор PCSK9 эволокумаб или плацебо ежемесячно в течение 1,5 лет [10]. Проводились внутрисосудистые ультразвуковые исследования в динамике, более низкий уровень ХС ЛНП в группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо ассоциировался с уменьшением размеров атеромы (0,95% vs 0,05%; p<0,001), а у большего процента пациентов, получавших лечение, наблюдалось уменьшение объема атеромы. Исследование FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) включило 27564 пациента с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов: 22040 пациентов (81%) в прошлом перенесли ИМ, у 5330 (19%) в анамнезе был негеморрагический инсульт и у 3640 (13%) — периферический атеросклероз [9]. Впервые было продемонстрировано положительное влияние терапии эволокумабом на сердечно-сосудистые исходы: снижение частоты событий по первичной конечной точке на 15% (отношение рисков (ОР) 0,85, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,79-0,92, p<0,001), а по вторичной точке — ниже на 20% (ОР 0,80, 95% ДИ: 0,73-0,88, p<0,001) по сравнению с группой плацебо.

Алирокумаб изучен в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) с участием 18924 пациентов, которые перенесли острый коронарный синдром за 1-12 мес. до включения в исследование [3]. Показано, что применение алирокумаба снизило ОР повторных сердечно-сосудистых событий на 15% (ОР 0,85, 95% ДИ: 0,78-0,93, p<0,001). Кроме того, на фоне алирокумаба снижался риск смерти от всех причин на 15%.

В исследованиях ORION-10 и ORION-11 сравнивали влияние многократных инъекций инклисирана с плацебо на пациентов, получающих максимально переносимую терапию статинами, что привело к снижению ХС ЛНП 52,3% (ORION-10) и 49,9% (ORION-11) [5].

Исходные демографические показатели изучаемой когорты по возрасту и полу сопоставимы с таковыми в исследованиях III фазы. Как и ожидалось, когорта пациентов реальной клинической практики имела более высокий средний исходный уровень ЛНП (3,71 ммоль/л) по сравнению с клиническими исследованиями (2,7 ммоль/л в ORION-10) [5]. Непереносимостью статинов страдали 13,6% пациентов в группе лечения ингибиторами PCSK9 и 22,3% в группе лечения инклисираном.

В исследовании ORION-9 изучено влияние инклисирана на пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и уровнем ХС ЛНП ≥2,6 ммоль/л (100 мг/дл) [11]. В исследовании ORION-10 изучено влияние инклисирана на пациентов с ССЗ атеросклеротического генеза, критерием включения был уровень ХС ЛНП ≥1,8 ммоль/л (70 мг/дл). В исследовании ORION-11 к пациентам с ССЗ атеросклеротического генеза добавили эквивалент этих заболеваний: СД 2 типа, семейная гиперхолестеринемия, заболевания периферических артерий; для включения уровень ХС ЛНП должен был быть ≥1,8 ммоль/л (70 мг/дл) при атеросклеротических ССЗ или ≥2,6 ммоль/л (100 мг/дл) при заболеваниях, эквивалентных риску [5][11]. Частота непереносимости статинов в рандомизированных клинических испытаниях III фазы была сопоставима с настоящим исследованием.

В настоящем исследовании не было отмечено конечных точек у пациентов в период лечения: ИМ, инсульта, внеплановой реваскуляризации коронарных и некоронарных артерий, критической ишемии и ампутации нижних конечностей; новых случаев СД и фибрилляции предсердий также не было выявлено. Исследование ODYSSEY OUTCOMES [3], как уже говорилось, показало положительное влияние алирокумаба на снижение риска повторных сердечно-сосудистых событий после острого коронарного синдрома. Несмотря на то, что нет прямого исследования по инклисирану о влиянии на конечные точки, имеются результаты объединенного анализа ключевых исследований III фазы, которые демонстрируют значимое снижение объединенной конечной точки МАСЕ на 26% при терапии инклисираном. Кроме того, продемонстрировано 28% снижение 10-летнего относительного риска сердечно-сосудистых событий по результатам анализа ORION-10, -11 с помощью модели SMART [11].

В исследовании IV фазы ARCHITECT изучалось бремя коронарного атеросклероза, которое уменьшилось с 34,6% до 30,4% (p<0,001) [12]. Увеличилась доля более стабильных кальцинированных бляшек (+0,3%; p<0,001) и фиброзных бляшек (+6,2%; p<0,001), в то время как доля фибро-липидных (-3,9%; p<0,001) и некротических бляшек (-0,6%; p<0,001) уменьшилась. В настоящем исследовании динамическое изучение коронарного атеросклероза не проводилось, но оценивались конечные точки в течение 2 лет лечения.

В результате факторно-корреляционного анализа результатов настоящего исследования выявлено, что с более высокими значениями ХС ЛНП ассоциируется бремя болезни (перенесенный ИМ и АКШ в анамнезе); корреляция с более молодым возрастом объясняется тем, что пациенты с более агрессивным течением атеросклероза умирают от сердечно-сосудистых катастроф раньше, чем это случается в среднем в популяции, а пожилые лица имели более "спокойное" течение болезни и у них отсутствовали явные ее проявления в более молодом возрасте. В работе Wu F, et al. уровень ХС ЛНП и ХС не-липопротеидов высокой плотности, определяемый в детском возрасте, коррелировал с сердечно-сосудистыми событиями в среднем возрасте [13]. Ассоциация с женским полом объясняется тем, что женщины в среднем в популяции болеют меньше атеросклероз-ассоциированными состояниями, а те из них, которые имеют таковые, обладают серьезными факторами риска: СД, курение, ранняя менопауза и дислипидемия. СД типа 2 коррелировал с худшим снижением ХС ЛНП после лечения обеими липидснижающими стратегиями. Ожирение ассоциировалось с более низкими значениями ХС ЛНП. Данный феномен уже давно обсуждается в литературе, объяснением является то, что необходимо учитывать возраст, тип ожирения и ряд других параметров. Условно "протективная" роль ожирения нивелируется при его критических значениях. В целом данные согласуются с таковыми в исследованиях ODYSSEY OUTCOMES, FOURIER, ORION-10 и ORION-11 [3][5][9].

В данном исследовании ингибиторы PCSK9 и инклисиран хорошо переносились данной группой пациентов. Все нежелательные явления были легкими или умеренными и самостоятельно разрешились к 2 мес. наблюдения. Характер этих явлений был схож с теми, о которых сообщалось в исследованиях ORION, и включал реакции в месте инъекции и другие неспецифические симптомы, такие как головная боль и усталость. Ни один пациент не прекратил лечение после приема первой дозы, что может способствовать повышению уровня приверженности к лечению. В исследовании 2 пациента, ранее получавшие пралуэнт, перешли на введение инклисирана, отметив большее удобство применения препарата в связи с уменьшением количества инъекций (24 в год на пралуэнте и 3 на инклисиране в 1-й год лечения и 2 инъекции в год в последующие годы лечения).

Таким образом, настоящее исследование имеет ряд преимуществ. Это одно из немногих исследований о данных реальной клинической практики, анализирующих влияние ингибиторов PCSK9 и инклисирана на снижение уровня ЛНП. В этом исследовании выявлено, что пациенты, получающие такую терапию, могут достичь значительного снижения уровня ЛНП на фоне максимально переносимой терапии, причем эти изменения заметны уже в первые месяцы терапии. Отмечена хорошая переносимость лечения. Отсутствие конечных точек — хороший показатель, с одной стороны, но все-таки небольшая выборка и короткий период наблюдения не позволяют достоверно оценить данный показатель.

Ограничения исследования. Результаты отражают опыт липидной клиники только одного центра; небольшой размер выборки.

Заключение

Одноцентровое исследование применения инклисирана в клинике ФИЦ ФТМ показало, что лечение ингибитором PCSK9 и инклисираном хорошо переносится, а снижение уровня ХС ЛНП соответствует показателям, наблюдавшимся в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.