Прогнозирование фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца с использованием методов математического моделирования

Распространенность как ишемической болезни сердца (ИБС), так и фибрилляции предсердий (ФП) увеличивается с возрастом, и данные патологии часто сосуществуют [1]. Однако эта связь не является простым совпадением, в частности, Weng LC, et al. указывают на сложные взаимоотношения между ними [2].

Численность населения, страдающего фенотипом ИБС, при котором она сочетается с ФП, быстро растет. Сообщалось о сильной корреляции между этими двумя заболеваниями, и многие общие факторы риска могут играть важную роль в их развитии [3].

ИБС является основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах, и за последние десятилетия её доля продолжает увеличиваться¹. Многие исследования показали, что у пациентов с ИБС чрезвычайно часто развивается ФП, а согласно данным Ярославской Е. И. и др., показана зависимость между частотой и формой течения ФП, протяженностью и специфической локализацией поражения коронарного русла [4].

ФП является наиболее распространенной аритмией среди населения в целом. С начала века заболеваемость ФП значительно возросла. Об этой тенденции свидетельствуют как общемировые [5], так и российские данные [6].

Параллельно сообщалось, что у пациентов с ФП более вероятно поражение коронарных артерий [7][8], что указывает на высокий риск ишемического поражения миокарда.

Эти две патологии обладают общими, частично пересекающимися факторами риска, которые вызывают различные патофизиологические реакции, приводящие к одному или обоим заболеваниям. Согласно многочисленным данным в научной литературе, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), пожилой возраст, дислипидемия, ожирение, курение и снижение физической активности являются основными факторами риска развития ИБС. Действительно, те же самые факторы риска чаще всего оказываются причастными к инициации и прогрессированию ФП [9-11].

В дополнение к "классическим" факторам риска развития ФП, обоснованным на многочисленных предшествующих популяционных исследованиях, представляются чрезвычайно интересными разработки в направлении поисков новых маркеров риска, в частности генетического характера. Правильное определение генетической предрасположенности позволяет своевременно предпринимать превентивные меры и разрабатывать индивидуализированные стратегии лечения.

Поэтому, в качестве дополнения к созданию комплексного подхода предсказания сочетания ФП и ИБС, нами было выделено 3 аллельных варианта гена интерлейкина-6 (ИЛ-6) как потенциальный новый прогностический маркер.

Ген ИЛ-6 расположен в локусе хромосомы 7p21-24 с промотором длиной 303 н. п. Было доказано, что распространенный однонуклеотидный полиморфизм, который приводит к изменению G>C-174 (rs1800795) в промоторной области гена ИЛ-6, изменяет скорость его транскрипции.

Согласно данным Oikonomou E, et al. [12], системное воспаление является фактором риска развития ФП, а повышенные уровни С-реактивного белка и ИЛ-6, как отражение высокой активности данного воспаления, показывают воспалительный профиль пациентов с ФП.

А метаанализ данных, проведенный Tai M, et al., показал корреляцию повышенного уровня ИЛ-6 в крови с повышенным риском тромбоэмболических осложнений и геморрагических событий у пациентов с ФП [13].

Также была показана связь высокого уровня ИЛ-6 сыворотки с повышенным риском рецидива ФП после электрической кардиоверсии и катетерной аблации [14].

В связи с этим персонифицированный подход не только к определению риска сочетания ФП с ИБС у одних больных, но и поиск возможности управления этими рисками делает актуальным изучение данной проблемы. Дополнительное применение современных методов математической статистики и математического моделирования позволит обеспечить дополнительную прогностическую силу и усилит возможности современного профилактического здравоохранения.

Учитывая всё вышеизложенное, целью нашего исследования явилась разработка метода оценки вероятности обнаружения ФП у больных с ИБС.

Материал и методы

В проведенное открытое сплошное ретроспективное нерандомизированное исследование были включены данные больных женского и мужского пола с диагнозом ИБС в количестве n=181 человек, проходивших лечение в Государственном бюджетном учреждении Новосибирской области "Городская клиническая больница № 1" г. Новосибирска по поводу ИБС, которые были приняты в отделение кардиологии с сентября 2022г по сентябрь 2023г. Пациенты были поделены на 2 группы: группа исследования состояла из пациентов, больных ФП на фоне ИБС; группу сравнения составляли больные ИБС, не имеющие ФП. 1 группа — ИБС в сочетании с ФП — составляла 82 человека, 2 группа — ИБС без ФП — 99 человек. Некоторые клинические характеристики пациентов из обеих подгрупп, отражающие набор выбранных для анализа предикторов риска, представлены в таблице 1.

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины старше 18 лет;
2. Поступившие в клинику с диагнозом "ишемическая болезнь сердца", подтвержденным всесторонним предшествующим обследованием: основой диагностики служили рекомендации Американского колледжа кардиологии и Европейского общества кардиологов [15][16]. При этом учитывалось одно из следующих: а) гемодинамически значимый стеноз просвета как минимум одной коронарной артерии по данным селективной коронароангиографии; б) изменения электрокардиограммы в ≥2 последовательных отведениях (патологический Q, или наличие QR); в) наличие зон локального гипокинеза по данным эхокардиографии;
3. Подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Клинические характеристики подгрупп пациентов в соответствии с формами ИБС и ФП представлены в таблице 2.

Критерии невключения:

1. Отсутствие подписанного добровольного информированного согласия;
2. Наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии в стадии декомпенсации (тяжелая активно-протекающая аутоиммунная патология, цирроз печени классов В и С по Чайльд-Пью, тяжелое нарушение функции почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации <15 мл/мин, нахождение на программном гемодиализе);
3. Исходно-диагностированное психическое расстройство;
4. Наличие активно-протекающих злокачественных новообразований любой локализации.

Статистический анализ данных проводился пакетом R version 4.3.3 (The R Foundation for Statistical Computing, Австрия).

Для построения моделей предсказания вероятности обнаружения ФП рассматривались модели логистической регрессии. При этом перебирались все возможные наборы переменных из следующих: пол, возраст, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), АГ, общий холестерин, липопротеиды высокой плотности (ЛВП), липопротеиды низкой плотности (ЛНП), СД, варианты гена ИЛ-6: CC, CG, GG. Выбор переменных был произведён на основании анализа предшествующих публикаций [9-12]. В моделях использовались веса, уравновешивающие группы с положительным и отрицательным исходом. Точность моделей оценивалась с помощью скользящего экзамена (leave-one-out cross validation), при котором оценивались чувствительность — доля пациентов с положительным исходом, правильно определяемых как таковые, и специфичность — доля пациентов с отрицательным исходом, правильно определяемых как таковые, при этом считался предсказанным положительный исход если предсказанная вероятность была >1/2.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты и обсуждение

В работе проанализировано влияние клиническо-анамнестических, лабораторных и инструментальных факторов на вероятность обнаружения ФП у 181 больного ИБС.

Модель предсказания данной вероятности ФП с наибольшей чувствительностью включала следующие объясняющие переменные: ФВ ЛЖ, наличие АГ, уровень ЛВП крови, GG-вариант гена ИЛ-6. Эта модель продемонстрировала чувствительность 84,1% и специфичность 91,9% при скользящем экзамене (leave-one-out cross validation). Вероятность развития ФП в этой модели оценивается как:

.

Модель с наибольшей суммой чувствительности и специфичности включала следующие объясняющие переменные: пол, ФВ ЛЖ, наличие АГ, СД, и продемонстрировала чувствительность 79,2% и специфичность 97,0% при скользящем экзамене.

Модели с наибольшей чувствительностью представлены в таблице 3.

При анализе субгрупп внутри всего массива пациентов были выявлены следующие закономерности.

Среди пациентов без ФП у 86 больных наблюдалась АГ (89,9%), в то время как у больных с ФП АГ наблюдалась в 100% случаев: у всех 82 пациентов.

В группе пациентов ИБС с ФП у 33 (40,2%) коморбидным заболеванием был СД. Несмотря на противоречащие данные литературы по теме [17] по указанному параметру в данном исследовании группы достоверно не различались: среди пациентов ИБС без ФП СД диагностирован у 36 пациентов (в 36,4% случаев). Причиной подобного распределения предполагается вероятный адекватный контроль гликемии пациентами из обеих групп, а также отсутствия впервые выявленной повышенной гликемии на момент пребывания в профильном кардиологическом стационаре.

Согласно мировым литературным данным, значимый вклад в риск возникновения ФП вносят некоторые показатели эхокардиограммы, в частности такой показатель сердечной функции как ФВ ЛЖ, указывающий на тяжесть хронической сердечной недостаточности [18]. В проведенном нами исследовании ФВ ЛЖ была достоверно ниже в группе больных ИБС с ФП: в данной подгруппе исследования её показатель составлял 50,33±9,14%, тогда как в подгруппе больных ИБС без ФП аналогичный показатель составил — 62,22±2,40%. Данное наблюдение кажется нам достаточно важным, в связи с чем более полная характеристика подгрупп пациентов в зависимости от фенотипа хронической сердечной недостаточности представлена в таблице 2.

Как известно, недостаточно контролируемые показатели липидного профиля плазмы крови пациентов характеризуют худший прогноз в течении ИБС. На основании недавно полученных данных отсутствие должного контроля, недостаточно интенсивная терапия и как следствие более высокие показатели уровня общего холестерина крови не только предсказывают впервые выявленные и повторные негативные коронарные события, но и способствуют возникновению других побочных явлений [19]. Что касается, в частности, нарушений ритма сердца, одним из которых является ФП, то одним из интересных, на наш взгляд, наблюдений в области коррекции липидного профиля пациентов является повышение риска развития впервые возникшей ФП при более низких показателях уровня ЛВП [20].

Стоит отметить, что разработка диагностических и прогностических моделей — лишь первые шаги к их имплементации в области здравоохранения. Конечная цель моделей клинического прогнозирования выходит за рамки прогнозирования производительности — она заключается в улучшении принятия медицинских решений, для чего хорошо прогнозируемая производительность является лишь предпосылкой, но далеко не только самым главным условием реализации оценки способности модели улучшить медицинское обслуживание и исключить непропорционально-значимые показатели вреда [21].

Объективной целью практического применения нашего исследования в области здравоохранения мы видим способность к более тщательной диагностике ФП, с повышением точности всех предшествующих методов. В случае нашей работы, с возможностью конкретного количественного определения параметров вероятности обнаружения ФП у пациентов с ИБС, ставится вопрос о дальнейшем развитии стратегий прогнозирования.

В случае обнаружения повышенной вероятности обнаружения ФП у конкретного больного, по нашему мнению, для улучшения клинической практики, могут быть предприняты меры дальнейшего диагностического поиска. Таким образом, разработанные нами модели по своей сути способны служить методом скрининга для выявления ФП при её отсутствии у больного на данном этапе.

Заключение

Предложена модель прогнозирования вероятности обнаружения ФП у пациентов с ИБС. Эта модель содержит следующие объясняющие переменные: ФВ ЛЖ, наличие АГ, уровень ЛВП крови, GG-вариант гена ИЛ-6 и демонстрирует чувствительность 84% и специфичность 92% при скользящем экзамене (leave-one-out cross validation). Применение настоящего подхода позволит специалистам практического здравоохранения рассчитывать индивидуализированный риск наличия ФП у отдельных пациентов с ИБС, чтобы в дальнейшем оптимизировать их ведение.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.