Адипокины и личностная тревожность у лиц 25-44 лет

Связь между тревожностью и повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний может быть обусловлена гормональными и воспалительными изменениями [1]. Адипокины — это биологически активные вещества, вырабатываемые преимущественно жировой тканью и другими тканями организма. К адипокинам относятся лептин и адипонектин, которые влияют на жировой и углеводный обмены [2].

Лептин — это многофункциональный гормон, секретируемый жировой тканью, который играет ключевую роль в регулировании потребления и расхода энергии [1][2]. Циркулирующий лептин, проникая через гематоэнцефалический барьер, способен воздействовать на структуры головного мозга, участвуя в синаптической активности, изменении морфологии, развитии нейронов в центральной нервной системе [3][4]. Циркулирующий лептин может частично синтезироваться в головном мозге [3-5]. Рецепторы лептина участвуют в эмоциональной обработке и демонстрируют высокую экспрессию в коре головного мозга, миндалевидном теле и гиппокампе [6][7]. Распределение передачи сигналов лептина в мозге связано с эмоциональными и когнитивными процессами, что вызвало повышенный интерес к роли лептина в расстройствах настроения [8-10]. Исследования уровней циркулирующего лептина у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами показали противоречивые результаты [11-13], поскольку на уровни циркулирующего лептина влияют возраст, пол, индекс массы тела и лечение антидепрессантами [14][15].

Адипонектин это не только гормон, продуцируемый, главным образом, белой жировой тканью [16], но и цитокин с плейотропным эффектом [17]. Было показано, что он обладает противовоспалительным, антиатеросклеротическим, антиканцерогенным, нейропротекторным, прокогнитивным и антидепрессивным действием [17][18]. Будучи цитокином, рецепторы которого экспрессируются в нескольких тканях [17], включая мозг [19], адипонектин действует как эндогенный регулятор гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. У мышей с дефицитом адипонектина были продемонстрированы выраженные нейрофизиологические и поведенческие нарушения [20], напоминающие болезнь Альцгеймера [21][22].

Низкие уровни адипонектина могут быть связаны с симптомами тревоги через области мозга, которые напрямую (такие как префронтальная кора, миндалина, островок и гиппокамп) участвуют в формировании страха и тревоги [16].

Как было показано нами ранее, личностная тревожность (ЛТ) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Целью нашего текущего исследования является определение ассоциаций сывороточных концентраций адипокинов (лептина, адипонектина и индекса лептин/адипонектин (L/A)) и показателя ЛТ в сыворотке крови у лиц 25-44 лет.

Материал и методы

На базе НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН в течение 2013-2016гг проводилось одномоментное обследование случайной репрезентативной выборки лиц 25-44 лет Октябрьского района г. Новосибирска (FWNR-2024-000). Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН (протокол № 6/2013 от 25.06.2013). Всего было 1314 респондентов, обследовано 933 человека (43,7% мужчин), отклик 71%. Общее обследование и сбор анамнеза проводились по стандартным методикам, включенным в программу WHO "MONICA-psychosocial"¹. В ходе обследования случайной репрезентативной выборки получены демографические и социальные данные, антропометрия. Все участники исследования самостоятельно заполнили анкету "Знание и отношение к своему здоровью", валидизированную в 1984г в программе WHO "MONICA-psychosocial¹. Оценка ЛТ была проведена с использованием шкалы самооценки Спилбергера [23], состоящей из 20 утверждений. Для ответа на каждое утверждение предусмотрено 4 градации по степени интенсивности проявления тревоги: 1 — "почти никогда", 2 — "иногда", 3 — "часто", 4 — "всегда". При анализе результатов самооценки имели в виду, что общий итоговый показатель мог находиться в диапазоне от 20 до 80 баллов. При этом чем выше итоговый показатель, тем выше уровень ЛТ. При интерпретации показателей использовали следующие ориентировочные оценки тревожности: до 30 баллов — низкий уровень ЛТ (НУТ), 31-44 балла — средний уровень ЛТ (СУТ), ≥45 — высокий уровень ЛТ (ВУТ).

Биохимическое исследование выполнено в лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний. У всех участников исследования кровь для биохимического исследования брали утром натощак из локтевой вены не ранее, чем через 12 ч после последнего приема пищи. Сыворотку отделяли центрифугированием (1000 об./мин, 15 мин), аликвотировали (чтобы избежать цикла оттаивания/замораживания) и хранили при температуре -70 °C до проведения исследования. В сыворотке крови методом мультиплексного анализа с использованием наборов реагентов Human Metabolic Hormone V3 (США) и Human Adipokine Panel 1 (США) на проточном флуориметре Luminex MAGPIX (США) определены уровни лептина и адипонектина. Концентрацию лептина в сыворотке (пг/мл) делили на концентрацию адипонектина в сыворотке (мкг/мл), чтобы получить индекс L/A.

Критериями исключения из исследования послужило выявление на скрининге следующих состояний: беременность (на момент прохождения скрининга женщин), инфекционные заболевания любой степени тяжести, аутоиммунные заболевания в анамнезе (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, заболевания щитовидной железы и т. п.), сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (острый панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), заболевания печени в анамнезе (алкогольный цирроз, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз), онкологические заболевания любой локализации, обширные травмы, произошедшие в течение 1 мес. до скрининга, постоянный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. А также участники исследования, некорректно заполнившие анкету, были исключены из математического анализа.

Статистический анализ был проведен с помощью программы SPSS (v19.0, IBM, США). Качественные характеристики представлены как абсолютные и относительные величины (n, %). Критерий Пирсона χ² использовался для анализа категориальных переменных. Нормальность распределения анализируемых непрерывных данных определялась по тесту Колмогорова-Смирнова. Данные в таблицах представлены в виде абсолютного и относительного значения (n, %), а M±σ, если переменные с нормальным распределением. Переменные с распределением, отличным от нормального, представлены медианой, Me [ 25; 75]. Для сравнения двух независимых выборок применялся критерий Манна-Уитни. Для сравнения ≥3 независимых групп применялся непараметрический метод Краскелла-Уоллиса. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r) использовался для оценки внутригрупповой корреляции признаков. Различия считались значимыми при уровне р<0,05 [24].

Результаты

В таблице 1 представлены данные о половозрастных характеристиках, уровнях ЛТ в выборке среди лиц 25-64 лет. Распространенность ЛТ среди лиц обоего пола составила 53,2%, среди женщин — 58,5%.

Медиана уровня лептина в крови в обследуемой выборке среди мужчин была ниже, чем среди женщин. Медиана индекса L/A была выше у женщин, по сравнению с мужчинами (табл. 2).

При проведении сравнительного анализа оказалось, что среди лиц обоего пола медиана лептина в крови выше среди лиц с ВУТ, чем с СУТ и НУТ. Мы не обнаружили статистически значимых различий по уровню лептина в крови среди мужчин и женщин с разным уровнем тревожности (табл. 3).

Напротив, медианные уровни адипонектина в крови были ниже среди лиц с ВУТ как у обоего пола, так и среди женщин, в сравнении с СУТ и НУТ. Мы не выявили статистически значимых различий медианных уровней адипонектина среди мужчин, отличающихся по уровню ЛТ (табл. 3).

Медиана индекса L/A среди лиц обоего пола была выше при ВУТ, чем при СУТ и НУТ. Статистически значимых различий в показателе индекса L/A в зависимости от уровня ЛТ среди мужчин и женщин по отдельности не было установлено (табл. 3).

По данным корреляционного анализа выявлена положительная корреляция лептина с ЛТ для лиц обоих полов, а также отрицательная корреляционная связь между адипонектином и ЛТ, как для лиц обоего пола, так и для женщин. Установлена положительная корреляция между индексом L/A и ЛТ среди лиц обоего пола (табл. 4).

Обсуждение

Исследование было направлено на изучение взаимосвязи между ЛТ и адипокинами, участвующими в перекрестных взаимодействиях иммунной системы и жировой ткани, и имеющих отношение к риску метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, у молодых людей. Постоянный приток периферической глюкозы в центральную нервную систему удовлетворяет высокие метаболические потребности нейронов, обеспечивая связь между пластичностью мозга и метаболизмом. Метаболические нарушения могут влиять на пластичность нейронов, что может приводить к коморбидности метаболических нарушений, когнитивных нарушений и дисфункции настроения [22].

Необходимо учитывать и тот факт, что более половины относительно здоровых мужчин и женщин в нашей выборке испытывали ЛТ.

В качестве биомаркеров нами были выбраны адипокины, в частности, лептин и адипонектин. В нашем исследовании ЛТ была положительно связана с лептином. Результаты, схожие с нашими, были получены Zhu Y, et al., 2022 [1], которые обнаружили положительную корреляцию между лептином и "соматической тревогой", однако они не смогли однозначно прийти к выводу, что лептин играет причинную роль в симптомах "соматической тревоги", поскольку существуют другие факторы, которые могут влиять на взаимосвязь между лептином и симптомами "соматической тревоги". Лептин с помощью механизма обратной связи может регулировать состояние питания посредством комплексной регуляции энергетического баланса [25]. С другой стороны, нарушения настроения могут быть связаны с возникновением лептинрезистентности рецепторов [26]. Другая интерпретация может заключаться в том, что на уровень циркулирующего лептина оказывают воздействие множество факторов, например, половой диморфизм: уровень лептина у женщин выше, чем у мужчин [27]. Что отразилось и на нашей выборке, в которой мы получили трёхкратное увеличение уровня лептина среди женщин, в сравнении с мужчинами. Действительно, мужчины с нормальным весом, по-видимому, имеют более низкий уровень лептина [28][29]. Кроме того, мы обнаружили, что у лиц обоего пола с ВУТ уровни лептина в полтора раза были выше, в сравнении с НУТ. Что отчасти перекликается с исследованием Cernea S, et al. 2019 [30]. Авторы выявили, что показатели генерализованной тревожности продемонстрировали слабую положительную связь с уровнями лептина в сыворотке, при этом тревога средней и тяжелой степени ассоциировалась с более высокими концентрациями лептина и резистентностью к лептину.

В нашей выборке мы выявили снижение содержания адипонектина в крови среди лиц обоего пола и женщин с ВУТ, в сравнении с теми, кто испытывал СУТ или НУТ. Мы обнаружили отрицательную связь между ЛТ и адипонектином. Наши результаты перекликаются с исследованием, проведённом Vuong E, et al., 2020 [16], в котором было включено 95 публикаций, 19178 участников (11262 женщины и 7916 мужчин), включая здоровых взрослых и взрослых с тревожными, эмоциональными и травматическими расстройствами. Общие результаты показали обратную связь между уровнями адипонектина и исследованными психическими расстройствами. В частности, пациенты с тревожным расстройством (стандартизированная средняя разница (ССР) =-1,18 мкг/мл, 95% доверительный интервал (ДИ): -2,34 — -0,01, p=0,047); расстройством, связанным с травмой или стрессором (ССР =-0,34 мкг/мл, 95% ДИ: -0,52 — -0,17, p=0,00001) или биполярным расстройством (ССР =-0,638 мкг/мл, 95% ДИ: -1,16 — -0,12, p=0,017) имели значительно более низкие уровни адипонектина по сравнению со здоровыми взрослыми лицами [16].

Также рассмотрели соотношение ЛТ с индексом L/A, поскольку этот показатель предлагается в качестве чувствительного биомаркера ранней метаболической дисрегуляции (например, изменений чувствительности к инсулину и клиренса триглицеридов) и может быть более полезным, чем лептин и адипонектин по отдельности [31]. У лиц 25-44 лет показатель индекса L/A был почти в 3 раза выше у женщин, в сравнении с мужчинами. Кроме того, мы обнаружили повышение более чем в 2 раза индекса L/A среди лиц с ВУТ, в сравнении с респондентами с НУТ. Установлена положительная корреляция между индексом L/A и ЛТ среди лиц обоего пола, что также соответствует результатам, полученным Narita К, et al. 2008 [32], которые впервые наблюдали положительную корреляцию между ЛТ и соотношением L/A у здоровых лиц. В другом исследовании было подтверждено, что высокий уровень нейротизма (черта личности, характеризующаяся частыми и интенсивными переживаниями негативных эмоций (например, тревоги), чувствительностью к стрессу и предрасположенностью воспринимать ситуации как угрожающие) связан с повышенными уровнями соотношения лептин/адипонектин в плазме крови, лептина и интерлейкина-6 у молодых лиц [33].

Заключение

ВУТ у относительно здоровых молодых людей связан с повышенными уровнями лептина, соотношением лептина/адипонектина, с пониженным уровнем адипонектина. Эти ассоциации преобладают уже в молодом взрослом возрасте, и это согласуется с гипотезой о том, что ВУТ может быть фактором уязвимости для будущего риска сердечно-сосудистых заболеваний. Корреляция между лептином, адипонектином, соотношением L/A и ЛТ не исключает того, что лептин и адипонектин могут быть полезными биомаркерами, а также потенциальной терапевтической мишенью для лечения тревожности, и в дальнейшем выяснении связанных с адипокинами механизмов, лежащих в основе нейронной пластичности.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.