Биомаркеры фиброза и воспаления и риск рецидива аритмии после плановой электрической кардиоверсии у пациентов с фибрилляцией предсердий и метаболическим синдромом

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространённой устойчивой аритмией и встречается у 2-4% взрослых [1]. Увеличение распространенности ФП связано со старением населения и повышением бремени сердечной недостаточности (СН) и метаболических факторов риска, имеющих прочную патогенетическую связь с данной аритмией [2].

В основе возникновения ФП лежит триггерная активность, инициирующая распространение возвратных волн в уязвимом предсердном субстрате. Под воздействием модифицируемых и немодифицируемых факторов риска возникают гистопатологические изменения в предсердиях, которые характеризуются воспалением и фиброзом, что создаёт аритмогенный субстрат. По мере прогрессирования ФП возникает электрическое и структурное ремоделирование, которое способствует сохранению и прогрессированию аритмии, при этом по мере прогрессирования субстрата аритмии роль инициирующего триггера снижается.

Кроме того, ФП нередко ассоциирована с рядом сердечно-сосудистых заболеваний, что также вносит вклад в формирование аритмогенного субстрата и поддержание аритмии [3]. Метаболический синдром (МС) и его компоненты увеличивают риск возникновения ФП [4], способствуя электрическому и структурному ремоделирование сердца, формированию порочного круга развития аритмии и прогрессированию ФП [5]. В настоящее время активно изучается роль биомаркеров воспаления и фиброза в патогенезе ФП у пациентов с МС [6].

В соответствии со стратегией "ABC", ведение пациентов с ФП должно включать лечение, направленное на предупреждение тромбоэмболических осложнений, коррекцию патологии, ассоциированной с ФП, и терапию, целью которой является оптимальный контроль симптомов. Последнее предполагает выбор между тактикой контроля частоты сокращений желудочков и тактикой контроля ритма [1]. Установлено, что стратегия контроля синусового ритма снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в большей степени, чем стратегия контроля частоты сердечных сокращений у пациентов с ФП, диагностированной в течение 1 года. Контроль ритма снижает риск инсульта и госпитализации по причине СН, а также ассоциирован с более низким риском деменции, чем контроль частоты сердечных сокращений [6]. По данным исследования Kim D, et al. установлено, что контроль ритма снижает риск неблагоприятных исходов у пациентов младше 75 лет, при этом преимущества этой стратегии менее очевидны у пациентов 75 лет и старше [7][8]. В соответствии с клиническими рекомендациями, для планового восстановления синусового ритма у симптомных пациентов с ФП рекомендовано применение медикаментозной или электрической кардиоверсии [9].

Предикторами неэффективности электрической кардиоверсии у пациентов с ФП являются: женский пол, пожилой возраст, большая длительность ФП, число предшествующих кардиоверсий, ожирение и курение. Также к причинам отсутствия эффекта кардиоверсии следует отнести наличие сопутствующей патологии сердца (ишемическая болезнь сердца, поражение клапанного аппарата, СН) и коморбидной патологии (артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), хроническая болезнь почек, гипертиреоз). Риск рецидива аритмии после электрической кардиоверсии снижается при применении антиаритмической терапии перед процедурой и после её выполнения [10][11]. Вместе с тем предикторы отдалённой эффективности электрической кардиоверсии у пациентов с ФП в сочетании с МС не изучены, и исходя из этого предпринято данное исследование.

Цель исследования — оценить влияние концентраций в крови биомаркеров воспаления и фиброза, параметров ожирения и показателей, характеризующих ремоделирование сердца, на риск рецидива ФП у пациентов с МС после плановой электроимпульсной терапии (ЭИТ) в течение 6 мес.

Материал и методы

В исследование был включен 101 пациент в возрасте от 35 до 70 лет, с пароксизмальной и персистирующей формами ФП, которым выполнялась плановая ЭИТ. В исследуемую группу были включены пациенты с МС (n=60), а группу сравнения составили больные с ФП без МС (n=41). Для диагностики МС использовались критерии JIS (2009), которые требуют наличия 3 из 5 нижеприведенных факторов риска: окружность талии (ОТ) ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин; триглицериды ≥1,7 ммоль/л (или проводимая гиполипидемическая терапия); холестерин липопротеинов высокой плотности <1,0 ммоль/л у мужчин или <1,3 ммоль/л у женщин (или проводимая гиполипидемическая терапия); систолическое артериальное давление ≥130 и/или диастолическое ≥85 мм рт.ст. (или проводимая антигипертензивная терапия); глюкоза натощак ≥5,6 ммоль/л или проводимое лечение по поводу гипергликемии [12]. В исследование не включались пациенты с верифицированной ишемической болезнью сердца, кардиохирургическими и интервенционными вмешательствами в анамнезе, клапанной патологией, вторичной АГ (за исключением СОАС), хронической СН с сниженной и умеренно-сниженной фракцией выброса, сахарным диабетом 1 типа, заболеваниями щитовидной железы, нарушениями функции почек (хроническая болезнь почек С3а-С5) и печени (цирроз печени, активный гепатит), острыми и хроническими воспалительными заболеваниями в стадии обострения, перенесёнными острыми нарушениями мозгового кровообращения, системными и онкологическими заболеваниями.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие, одобренное этическим комитетом ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России. Всем обследованным выполнены антропометрические измерения, определены лабораторные показатели (липидный спектр, глюкоза крови натощак) и выполнена трансторакальная эхокардиография на аппарате Vivid 7 (GE, США). Для определения концентраций биомаркеров фиброза и воспаления использовались образцы плазмы или сыворотки, которые были центрифугированы одномоментно с последующей заморозкой при -40º C и определением концентрации биомаркеров с помощью стандартных коммерческих наборов. ЭИТ выполнялась согласно протоколу отделения реанимации и интенсивной терапии, где пациенты наблюдались в течение 24 ч, а в последующем переводились под наблюдение в кардиологическое отделение. После ЭИТ пациентам назначалась поддерживающая антиаритмическая терапия препаратами IC или III класса. Контрольной точкой считалось возобновление после ЭИТ устойчивого пароксизма ФП, зарегистрированного на ЭКГ в течение >30 сек. Проспективное наблюдение за пациентами проводилось в течение 6 мес.

Статистический анализ данных был выполнен с помощью лицензированного программного обеспечения IBM SPSS Statistics, версия 22.0. Оценка нормальности распределения числовых переменных проводилась с помощью критериев Колмогорова-Смирнова. В зависимости от вида распределения количественные переменные, подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены средним значением (М) ± стандартное отклонение (σ). Для сравнения в независимых группах показателей с нормальным распределением был использован параметрический непарный t-тест Стьюдента. При распределении количественных показателей, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы (Ме) с указанием межквартильных интервалов (25-75%), а для сравнения в независимых группах таких показателей использован непараметрический U-тест Манна-Уитни. Использовались методы многофакторного регрессионного анализов и ROC-анализ для определения пороговых значений.

Результаты

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту и в распределении по полу. До проведения ЭИТ у пациентов с ФП в сочетании с МС индекс массы тела, ОТ, уровень триглицеридов и глюкозы в крови были выше, чем у пациентов с ФП без МС. Встречаемость АГ, дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, СОАС в группе пациентов с МС была выше, чем у больных без МС. Анализ эхокардиографических параметров показал, что размер левого предсердия (ЛП), объемы и индексы объемов обоих предсердий, фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) в обеих группах значимо не различались, однако индекс массы миокарда ЛЖ и толщина эпикардиальной жировой ткани (ТЭЖ) у пациентов с ФП и МС были больше, чем у пациентов с ФП без МС (табл. 1).

Частота рецидива ФП в когорте в целом составила 43/101 (42,6%). Установлено, что риск возобновления ФП в течение 6 мес. после ЭИТ в 2,6 раз выше у больных с МС и ФП, чем у пациентов с ФП без МС (отношение рисков (ОР) 2,58, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,39-4,79, р=0,003).

С учётом более высокой частоты рецидивом аритмии у больных с МС дальнейший анализ проводился в группах пациентов с МС и ФП, у которых удерживался синусовый ритм или регистрировался рецидив аритмии. При анализе клинических, лабораторных и эхокардиографических данных установлено, что у пациентов с МС и рецидивом аритмии в течение 6 мес. показатели ОТ (у мужчин), объём и индекс объёма ЛП, ТЭЖ, концентрации в крови галектина-3, фактора роста соединительной ткани, фактора дифференцировки роста 15 и интерлейкина-6 (ИЛ-6) были выше, чем у больных, у которых сохранялся синусовый ритм. При анализе поддерживающей антиаритмической терапии достоверных различий в частоте рецидивов не установлено (табл. 2).

В многофакторную модель прогнозирования рецидива ФП в течение 6 мес. после выполнения ЭИТ у пациентов с МС были включены исследуемые клинико-анамнестические, антропометрические, эхокардиографические параметры и изучаемые биомаркеры фиброза и воспаления, циркулирующие в крови. Методом поэтапного исключения менее значимых предикторов установлено, что ОТ, концентрации галектина-3, ИЛ-6, объём ЛП и ТЭЖ в наибольшей степени значимо влияли на риск возобновления ФП в течение 6 мес. после ЭИТ у пациентов с МС (табл. 3).

При моделировании риска рецидива ФП после ЭИТ в течение 6 мес. у пациентов с МС с помощью построения ROC-кривых и определения площади под кривой ТЭЖ, концентрация галектина-3 и ИЛ-6 в крови в наибольшей степени позволяли прогнозировать рецидив аритмии (табл. 4). С помощью ROC-анализа были определены пороговые значения установленных предикторов. Установлено, что увеличение ТЭЖ выше 6,1 мм повышало риск пароксизмов ФП после ЭИТ в 4,2 раза (ОР 4,21, 95% ДИ: 1,69-10,37, р=0,000001), а концентрация галектина-3 в крови >15,9 нг/мл в 2,4 раза увеличивала вероятность того, что у пациентов с ФП и МС синусовый ритм не сохранялся в течение 6 мес. (ОР 2,41, 95% ДИ: 1,61-3,61, р=0,000001). Концентрация провоспалительного биомаркера ИЛ-6 в крови >2,8 пг/мл повышала риск возобновления ФП в течение 6 мес. после ЭИТ в 2,34 раза (ОР 2,34, 95% ДИ: 1,38-3,98, р=0,0005). Также установлено, что объём ЛП >92 мл увеличивает риск рецидива аритмии в 2,1 раза, а ОТ >107 см — в 1,83 раза (табл. 4).

Обсуждение

Реакцию на ЭИТ при ФП можно описать правилом "1-1-1-1-1" [11]. Сразу после разряда может возникать отсутствие восстановления синусового ритма, что вызвано неспособностью полного захвата предсердий разрядом постоянного тока. В следующую минуту может произойти немедленный рецидив ФП, обусловленный феноменом "мгновенной постшоковой гиперуязвимости". Далее в течение дня наблюдается так называемый "рецидивный разрыв", обусловленный оглушением предсердий [11]. После этого в течение 1-2 нед. могут возникать подострые рецидивы из-за пространственно неоднородного электрического обратного ремоделирования, которое усиливает электрическую нестабильность предсердий. По мере завершения обратного электрического ремоделирования частота рецидивов снижается, что представлено последующей фазой поздних рецидивов, во время которой рецидивы ФП встречаются реже [11]. Отмечается высокая частота рецидивов ФП в течение полугода. В частности, по данным исследования, включавшего 3940 пациентов с впервые выявленной, пароксизмальной и персистирующей формами ФП, синусовый ритм в течение 2 мес. сохранялся только у 64,3% [13], что согласуется с нашими данными по частоте рецидива ФП в целом по группе без учета существования МС.

По нашим данным, риск рецидива ФП в течение 6 мес. у пациентов с МС в 2,6 раз выше, чем у пациентов без этого синдрома. Согласно литературным данным, по мере увеличения числа компонентов МС риск ФП повышается в 3,1 раза [14]. МС инициирует возникновение ФП посредством влияния на электрофизиологические пути, ионные каналы, вегетативный тонус и формирование морфологического субстрата аритмии. Известно, что отдельные компоненты МС (абдоминальное ожирение, АГ) являются факторами риска развития ФП и способствуют развитию гипертрофии, диастолической дисфункции ЛЖ и увеличению ЛП. Все эти эффекты в сочетании с измененной гемодинамикой (увеличение ударного объема и давления в легочной артерии) способствуют развитию ФП [15]. Ожирение приводит к увеличению объема циркулирующей крови, повышению сердечного выброса, дилатации камер сердца, в т. ч. ЛП, и увеличению объема и ТЭЖ и увеличивает риск ФП [15].

Дилатация и дисфункция ЛП способствуют развитию и поддержанию ФП. Дилатация ЛП также снижает эффективность кардиоверсии и повышает риск рецидива ФП в краткосрочной и долгосрочной перспективе [10]. По данным обсервационного когортного исследования, увеличение индекса объёма ЛП и количество предшествующих кардиоверсий повышают риск рецидива аритмии в течение 6 мес. наблюдения [16]. В метаанализе, выполненном Thangjui S, et al. (2021), продемонстрировано, что увеличение индекса объёма ЛП >40 мл/м² повышает риск рецидива ФП после успешной ЭИТ в 4 раза [17]. Согласно нашим данным, объём ЛП >92 мл ассоциирован с риском рецидива аритмии в течение 6 мес. у пациентов с МС.

Эпикардиальная жировая ткань — метаболически активная висцеральная жировая ткань, вырабатывающая цитокины и хемокины, усиливающие предсердный аритмогенез. Биомаркеры воспаления, синтезируемые эпикардиальной жировой тканью, могут способствовать фиброзу предсердий посредством паракринного воздействия на прилежащий миокард и вызывать формирование участков микро-re-entry посредством жировой инфильтрации миокарда, что нарушает предсердную проводимость. Существует тесная взаимосвязь между ТЭЖ и степенью фиброза предсердий, а также выраженностью электрофизиологических нарушений в прилежащих тканях миокарда [18]. По данным метаанализа, включавшего 352275 пациентов, установлена очевидная связь между увеличением ТЭЖ и ФП, более того, сила связи была больше, чем с показателями, характеризующими абдоминальное и общее ожирение [19]. В нашем исследовании увеличение ТЭЖ >6,1 мм повышало риск рецидива ФП после кардиоверсии в 4,2 раза. Среди антропометрических параметров, характеризующих ожирение, увеличение ОТ >107 см также ассоциировано с риском рецидива аритмии. Показано, что у пациентов с ожирением снижается вероятность успешной кардиоверсии, и для восстановления синусового ритма таким больным требуется более высокий разряд дефибриллятора [10].

Роль биомаркеров воспаления и фиброза в прогнозировании риска рецидива ФП после выполнения кардиоверсии у пациентов с МС в настоящее время изучена недостаточно. Нами установлено, что высокий уровень ИЛ-6 и галектина-3 ассоциированы с рецидивом ФП в течение 6 мес. у пациентов с МС.

ИЛ-6 является провоспалительным цитокином, который синтезируется в макрофагах и моноцитах и участвует в функционировании ряда сигнальных путей, включая ядерный фактор каппа В, усиливая воспалительный ответ, значительно увеличивая риск ФП [20]. В исследовании, посвящённом прогнозу долгосрочной эффективности ЭИТ, было показано, что более низкий уровень ИЛ-6 и С-реактивного белка до кардиоверсии были ассоциированы с меньшей вероятностью рецидива ФП в течение 180 дней после кардиоверсии [21].

Галектин-3 — β-галактозидсвязывающий лектин, секретируемый преимущественно макрофагами, активирующийся в ответ на стимулы, такие как высокая концентрация ангиотензина-II, перегрузка давлением и повреждение. Роль галектина-3 при ФП связана с фиксацией рецепторов цитокинов на мембране миофибробластов предсердий и усилением профибротических сигнальных путей, способствующих инициации фиброгенеза. Формирующийся при этом фиброз способствует ремоделированию предсердий и формированию субстрата для развития и прогрессирования ФП [22]. Известно, что у пациентов с ФП концентрация галектина-3 выше, чем у пациентов без аритмии, независимо от наличия сопутствующих заболеваний. Также ранее установлена связь между повышенным уровнем галектина-3 и ремоделированием предсердий [23]. У пациентов с успешной ЭИТ галектин-3 отрицательно коррелировал с размером, объём, сократимостью ЛП, а также с систолической функцией ЛЖ [24]. В проспективном исследовании предикторами рецидива аритмии в течение 3 мес. после ЭИТ были высокий уровень галектина-3 и большой индекс объёма ЛП [25].

Таким образом, длительная эффективность электрической кардиоверсии у пациентов с ФП в сочетании с МС ниже, чем у пациентов без МС. Наиболее вероятно, что низкая эффективность ЭИТ при МС обусловлена более высокой концентрацией в крови провоспалительных и профиброгенных факторов, что ведет к электрическому и структурному ремоделированию предсердий и формированию субстрата для возникновения и поддержания аритмии.

Ограничения исследования. В исследовании не проводился анализ антигипертензивной, гиполипидемической, сахароснижающей терапии, получаемой пациентами, достижения целевых значений артериального давления, показателей липидного и углеводного обменов, контроля СОАС, что могло в некоторой степени повлиять на результаты.

Заключение

1. У больных с ФП в сочетании с МС риск рецидива аритмии после ЭИТ в течение 6 мес. в 2,6 раз выше, чем у пациентов без МС.
2. Увеличение объёма ЛП >92 мл уменьшает вероятность сохранения синусового ритма в течение полугода у пациентов с ФП в сочетании с МС.
3. ТЭЖ >6,1 мм, концентрация в крови ИЛ-6 >2,8 пг/мл, галектина-3 >15,9 нг/мл увеличивают риск рецидива ФП у пациентов с МС в течение 6 мес. после ЭИТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.