Сопряженность β-адренореактивности мембран эритроцитов с клиническими показателями у пациентов с сохранённой и низкой фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из наиболее распространенных причин хронической сердечной недостаточности (ХСН). Безвозвратная потеря кардиомиоцитов при инфаркте миокарда (ИМ) приводит к ремоделированию сердца с постепенным снижением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [1]. Несмотря на достижения в лечении ХСН, смертность пациентов в течение 5 лет составляет от 22% в группе младше 60 лет до 50% среди лиц старше 75 лет. Это определяет необходимость дальнейшего изучения механизмов прогрессирования ХСН [2][3].

Важным звеном, определяющим работу сердца в условиях физиологического напряжения, является симпатоадреналовая система (САС). Гиперсимпатикотония у пациентов с ХСН считается традиционным механизмом компенсации и патогенетическим звеном. Как адаптивный механизм повышается уровень циркулирующих катехоламинов и усиливается β-адренергическая стимуляция. Это увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, тем самым увеличивая сердечный выброс. Однако продолжающаяся длительное время β-адренергическая стимуляция способствует прогрессированию сердечной недостаточности из-за повышенной потребности миокарда в кислороде и кардиотоксического эффекта катехоламинов. С избыточной активностью САС также связаны снижение вариабельности ритма, чувствительности барорефлекса, уменьшение плотности β-адренорецепторов на мембранах клеток, имеющих важнейшее значение для сохранения гомеостаза клеток и органов [4-6].

Сила ответа на стимуляцию катехоламинами β-адренорецепторов — адренореактивность организма — может быть оценена с помощью метода, базирующегося на ингибировании осмолиза эритроцитов с помощью β-адреноблокатора [7]. β-адренореактивность мембран эритроцитов (β-АРМ) может найти своё применение для оценки ответной реакции САС на различные сердечно-сосудистые заболевания, в т. ч. ХСН.

Целью работы является оценка β-АРМ эритроцитов в зависимости от клинических параметров у пациентов с ХСН с сохранённой и низкой ФВ ЛЖ, перенёсших в прошлом ИМ.

Материал и методы

Все клинические и лабораторные исследования одобрены местным Комитетом по биомедицинской этике. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

В выборку включены 89 пациентов (70 мужчин и 19 женщин, возраст 63 (57; 69) года) с ХСН на фоне ИБС. Пациенты имели многососудистый стенозирующий атеросклероз коронарных артерий и перенесли ИМ давностью не менее 6 мес., у пациентов сформировался постинфарктный кардиосклероз (ПИКС). Возраст первичного ИМ составил 61 (54; 66) год. Все пациенты были направлены на плановую операцию коронарного шунтирования.

Функциональный класс (ФК) ХСН в соответствии с NYHA был определен с помощью теста 6-минутной ходьбы: ФК I имели 6 (6,7%) пациентов, ФК II — 49 (55,1%), ФК III — 34 (38,2%) пациента. Оценивали ФВ ЛЖ, а также наличие гипертрофии ЛЖ, дилатации отделов сердца, диастолической дисфункции ЛЖ по результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) сердца на ультразвуковой диагностической системе Philips HD15 (Нидерланды) из стандартных позиций по методу Симпсона [8]. На основании ЭхоКГ с учётом характерных клинических признаков и симптомов, электрокардиографии, структурных изменений сердца, диастолической дисфункции ЛЖ в соответствии с клиническими рекомендациями [8] сформированы группы пациентов с ХСН c сохранённой ФВ (СНсФВ) из 64 (71,9%) пациентов с ФВ ЛЖ 61,5% (58,0; 66,0) и c низкой ФВ (СНнФВ) из 25 (28,1%) пациентов с ФВ ЛЖ 32,5% (29,0; 35,5).

Критериями невключения были ФВ ЛЖ 40-49%, острый ИМ, прогрессирующая стенокардия, ХСН ФК IV, персистирующая фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек стадии 3А и выше, гепатиты B, C, сахарный диабет, инфекционные, аутоиммунные миокардиты, онкологические и аутоиммунные заболевания, отказ пациента от проведения исследования.

На момент поступления в стационар в соответствии с собранным у пациентов фармакологическим анамнезом лекарственную терапию в виде ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторов рецептора ангиотензина (БРА) принимали 74 (83,1%) пациента, β-адреноблокаторов — 80 (89,9%), статинов — 85 (95,5%), антиагрегантную терапию в виде клопидогрела — 48 (53,9%) или препаратов ацетилсалициловой кислоты — 62 (69,7%), антикоагулянты принимали 29 (32,6%), блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК) — производные дигидропиридина — 29 (32,6%) пациентов, диуретики разных групп — 31 (34,8%) пациент. Во время текущей госпитализации пациентам лечащим врачом проведена коррекция терапии в соответствии с клиническими рекомендациями по ХСН [8].

При обследовании у пациентов забирали образцы венозной крови в вакутейнер с ЭДТА. Всем проведена оценка β-АРМ с использованием набора "Бета-АРМ-Агат" (ООО "Агат—Мед", Россия) в соответствии с протоколом https://www.agat.ru/documents/instructions/4994/. Метод основан на факте торможения гемолиза эритроцитов, помещенных в гипоосмотическую среду, в присутствии β-адреноблокатора [7]. Согласно методике, чем выше значения β-АРМ, тем ниже адренореактивность организма (десенситизация β-адренорецепторов); величины β-АРМ у 93% здоровых лиц составляют 2,0-20,0 усл. ед.

При статистическом анализе количественные данные оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Результаты представляли в виде медианы и интерквантильного размаха Me (Q1; Q3). Качественные данные анализировали с помощью χ² Пирсона и двустороннего точного теста Фишера. Уровень значимости различий принимали p<0,05.

За счёт средств гранта РНФ приобретены реактивы, расходные материалы, оплачена работа коллектива.

Результаты

В общей выборке β-АРМ составила 25,8 (16,9; 39,5) усл. ед., при этом мы не обнаружили линейную корреляцию β-АРМ с ФВ ЛЖ (r=-0,007, p=0,959) и другими параметрами ЭхоКГ (конечный систолический/диастолический объем, индекс сферичности ЛЖ, пик Е, пик А).

Группы с СНсФВ и СНнФВ оказались сопоставимыми по значениям β-АРМ (табл. 1). И в группе СНсФВ, и в группе СНнФВ отсутствовала линейная зависимость между β-АРМ и ФВ ЛЖ (r=-0,056, p=0,724 и r=-0,009, p=0,969). Ожидаемо в группе СНнФВ была повышенная частота структурных нарушений отделов сердца и тяжелого ФК III ХСН. Фармакологический анамнез на момент поступления у пациентов из групп СНсФВ и СНнФВ был сопоставимым за исключением антикоагулянтов, БКК и диуретиков. При этом антикоагулянты и диуретики превалировали в группе СНнФВ, а БКК — в группе СНсФВ.

В группе пациентов с СНсФВ выявлены различия по β-АРМ в зависимости от ФК ХСН (p=0,049): 42,5 (24,1; 61,9) усл. ед. при ФК I, 25,9 (17,1; 36,9) усл. ед. при ФК II, 22,2 (14,9; 27,3) усл. ед. при ФК III, т. е. при ФК I адренореактивность организма оказалась ниже, чем при более высоких ФК. Этого не наблюдалось в группе СНнФВ (p=0,143), где отсутствовали пациенты с ФК I. При ФК II β-АРМ составила 22,6 (13,5; 26,9) усл. ед., при ФК III — 29,4 (18,1; 39,5) усл. ед.

В связи с различием групп по частоте гипертрофии ЛЖ, в зависимости от её наличия в каждой группе проведена оценка β-АРМ. При СНсФВ пациенты с гипертрофией ЛЖ отличались более высокими значениями β-АРМ, чем пациенты без неё: 36,9 (24,2; 58,6) усл. ед. vs 23,3 (16,0; 29,8) усл. ед., p=0,049. В то же время при СНнФВ β-АРМ была одинаковой у пациентов с гипертрофией ЛЖ и без неё: 27,2 (18,6; 38,7) усл. ед. и 23,4 (10,7; 26,9) усл. ед., p=0,364. При этом пациенты с гипертрофией ЛЖ и без неё имели сопоставимую ФВ ЛЖ как в группе СНсФВ (64% (58; 68) и 61% (58; 64), p=0,412), так и в группе СНнФВ (33% (28; 34) и 30% (29; 38), p=0,967). В то же время пациенты с дилатацией отделов сердца и без неё в обеих изучаемых группах показали сопоставимые значения β-АРМ.

В группах СНсФВ и СНнФВ оценена β-АРМ в зависимости от приема лекарственных препаратов до поступления в стационар (табл. 2). В группе СНсФВ у пациентов, принимавших иАПФ/БРА на момент поступления, β-АРМ оказалась ниже (p=0,035), чем у пациентов без иАПФ/БРА. При этом ФВ ЛЖ у них не различалась. В противоположность, пациенты с β-адреноблокаторами были сопоставимы по β-АРМ с пациентами без β-адреноблокаторов (p=0,616), однако отличались по ФВ ЛЖ (p=0,028). Среди пациентов с нФВ только 2 пациента не принимали иАПФ и β-адреноблокаторы на момент поступления.

Пациенты, принимавшие и не принимавшие антикоагулянты, диуретики и БКК, не различались по β-АРМ как при СНсФВ, так и при СНнФВ. Однако в группе СНнФВ пациенты с антикоагулянтами имели более высокий конечный систолический объем, чем те, кто их не принимал (p=0,043): 136 (124; 163) мл и 119 (115; 126) мл. Вместе с тем в группе СНнФВ пациенты с БКК имели более высокую ФВ ЛЖ (p=0,017, таблица 2) и меньший индекс сферичности ЛЖ (0,50 (0,49; 0,53) и 0,60 (0,56; 0,62), p=0,024), чем пациенты без блокаторов. В то же время в группе СНнФВ среди пациентов, принимавших диуретики, ФВ ЛЖ оказалась ниже, чем среди тех, кто не принимал (p=0,005).

Обсуждение

Известно, что при ХСН на прогноз оказывает влияние множество факторов, наиболее строгими из которых являются низкая ФВ ЛЖ и высокий ФК ХСН. Пациенты с СНнФВ характеризуются большим числом коморбидных состояний, что обусловливает наличие неоднородности данной группы больных по гемодинамическим, клиническим, лабораторным и другим показателям [2][9].

В нашей выборке пациентов с ПИКС, лица с низкой ФВ ЛЖ отличались большей частотой и ФК III ХСН, и гипертрофии ЛЖ, и дилатацией отделов сердца по сравнению с группой с сохранённой ФВ ЛЖ. Однако группы СНсФВ и СНнФВ на момент поступления оказались сопоставимыми по терапии иАПФ/БРА, β-адреноблокаторами, антиагрегантами, но не антикоагулянтами, БКК, диуретиками.

При наличии значимых клинических различий между группами с СНсФВ и СНнФВ можно было ожидать различия и по адренореактивности организма. Она в обеих группах оказалась сниженной, но незначительно или умеренно, т. к. β-АРМ, при норме до 20 усл. ед., составила 25,0 (16,9; 40,4) и 26,9 (17,7; 38,0) усл. ед. Таким образом, группы пациентов с СНсФВ и СНнФВ оказались сопоставимы по адренореактивности организма. И в группе с СНсФВ, и в группе с СНнФВ отсутствовала линейная зависимость между β-АРМ и ФВ ЛЖ. При этом оказалось, что при СНсФВ у пациентов с ФК I ХСН β-АРМ была в 1,7-1,9 раза выше, чем у пациентов с ФК II и ФК III.

Снижение адренореактивности рассматривается как компенсаторный ответ на гиперактивацию САС. Так, в выборке с острым ИМ пациентов разделили на группы с β-АРМ от 2 до 20 усл. ед. и >20 усл. ед. и выявили следующее. Пациенты с повышенным уровнем β-АРМ отличались более высокими уровнями миокардиальных маркеров некроза, в этой группе чаще наблюдалась острая левожелудочковая недостаточность в острую стадию ИМ [10]. В выборке ХСН пациенты без ПИКС отличались меньшими значениями β-АРМ, чем лица с ПИКС (21,4 (15,2; 45,8) усл. ед. и 33,0 (22,0; 51,7) усл. ед., соответственно). Кроме того, в группе без ПИКС выявлялась линейная зависимость между ФВ ЛЖ и β-АРМ (r=-0,570, p=0,002), а в группе с ИМ она отсутствовала (r=-0,137, p=0,479). При этом в выборке без разделения по наличию или отсутствию ПИКС β-АРМ оказалась наиболее высокой при умеренно сниженной ФВ ЛЖ [11]. В выборке с ХСН I-III ФК, ИБС, гипертонической болезнью в группе с СНсФВ (смешанной по ПИКС и без него) также выявлена обратная корреляция между ФВ ЛЖ и β-АРМ (r=-0,286, p=0,046), а в группе с ФВ <50% её не было (r=-0,146, p=0,550). Более того, уровень β1-АР на мембранах кардиомиоцитов у пациентов с ФВ <50% оказался значимо ниже, чем у пациентов с СНсФВ [12].

В данной работе в исследуемых группах оценена β-АРМ в зависимости от наличия структурных нарушений миокарда. Выявлено, что в группе СНсФВ, но не СНнФВ пациенты с гипертрофией ЛЖ отличались более высокими значениями β-АРМ, чем пациенты без неё. Даже концентрическое ремоделирование ЛЖ без гипертрофии связано с увеличением риска смерти. Патологическая гипертрофия ЛЖ сопровождается утратой кардиомиоцитов, распространенным интерстициальным фиброзом, реактивацией фетального генетического программирования кардиомиоцитов. Сочетание гипертрофии ЛЖ и ИБС приводит к значительному увеличению потребности миокарда в кислороде при одновременном снижении его доставки [13][14].

В клинической практике у пациентов с низкой ФВ ЛЖ эффективность в снижении общей смертности показывают все препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, включая иАПФ, БРА и β-адреноблокаторы. Но при терапии больных СНсФВ лечение с опорой на эти препараты даёт не такие эффектные результаты. Это связывают с тем, что первопричиной СНсФВ является не утрата части работоспособного миокарда, а низкоинтенсивное воспалительное повреждение кардиомиоцитов и фиброз миокарда, что приводит к росту камерной жесткости, диастолической дисфункции и типичной клинике ХСН [1]. Тем не менее в нашей выборке в группе СНсФВ у пациентов, принимавших до поступления иАПФ/БРА, β-АРМ оказалась в 1,8 раз ниже, чем у пациентов без соответствующего фармакологического анамнеза. Это свидетельствует, что при СНсФВ прием иАПФ/БРА способствовал снижению напряженности САС и увеличению адренореактивности организма.

В клинической практике исследование показателя β-АРМ уже находит своё применение для прогнозирования отдаленной антигипертензивной эффективности ренальной денервации у пациентов с резистентной артериальной гипертензией ¹, для прогнозирования риска развития желудочковых тахикардий у пациентов с ИБС ². Оценка β-АРМ в совокупности с другими факторами может быть использована для прогнозирования рисков прогрессирования ХСН. Тем не менее требуется более пристальное изучение влияния лекарственной терапии на САС у пациентов с ХСН.

В данном исследовании мы не разделяли иАПФ и БРА при анализе влияния фармакологического анамнеза на напряженность САС. Также мы не оценивали β-АРМ среди пациентов с ФВ ЛЖ 40-49%, что следует сделать при дальнейших исследованиях.

Заключение

Таким образом, в выборке с ПИКС пациенты с ХСН с сохранённой и низкой ФВ ЛЖ имели сопоставимую β-АРМ. При этом лица с сохранной ФВ и гипертрофией ЛЖ отличались повышенной β-АРМ от лиц без гипертрофии, т. е. большей напряженностью САС и сниженной адренореактивностью организма, чего не наблюдалось в группе с низкой ФВ. В группе с сохранной ФВ приём иАПФ в анамнезе был связан с более благоприятными показателями адренореактивности.

Отношения и деятельность. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда № 23-25-00060.