Фиксированная комбинация индапамида и периндоприла: возможности практического применения

Эпидемиология артериальной гипертензии и конт­роль артериального давления

Проблема недостаточного контроля проявлений артериальной гипертензии (АГ) носит глобальный характер и не теряет актуальности, несмотря на имею­щиеся возможности по лечению АГ современными антигипертензивными препаратами, а также относительную простоту диагностики [1]. Результаты крупного метаанализа, включившего >104 млн обследованных, показали, что в 2019г распространенность АГ среди лиц 30-79 лет составила 34% среди мужчин и 32% среди женщин. При этом общее число жителей планеты, имеющих АГ, за 30-летний период удвоилось с 317 млн (1990г) до 626 млн (2019г) [2]. Хорошо известно, что высокое артериальное давление (АД) — это ведущий фактор сердечно-­сосудистого рис­ка (ССР), а медикаментозный контроль АД является эффективным инструментом для снижения рис­ка сердечно-­сосудистых катастроф как для первичной, так и для вторичной профилактики [1].

Данные эпидемиологических исследований показали, что распространенность АГ в российской популяции 35-74 лет составляет 53,9% [3], такой показатель сохраняется на высоком уровне на протяжении последних десятилетий. Выявлено, что распространенность АГ у достаточно молодых пациентов имеет тенденцию к увеличению [4]. Выявлено, что значимый вклад в поддержание высокого уровня заболеваемости АГ в популяции вносят малоподвижный образ жизни, употребление алкоголя и курение, избыточная масса тела и ожирение [1]. Так, по данным эпидемиологических исследований, ожирению более подвержены женщины. Среди мужчин каждый третий имеет ожирение, среди женщин его частота на 10% больше [5]. Этот тренд является значимой медико-­социальной проблемой в масштабах национальных систем здравоохранения развитых стран. Нельзя недооценивать последствия пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), оказавшей влияние на распространенность ожирения, депрессии, употребление алкоголя и частоту курения. Клинический интерес представляют изменения в физиологии на фоне ожирения, влияющие на регуляцию АД и как следствие определяющие выбор лекарственных препаратов. В исследованиях у пациентов с ожирением была доказана дисфункция вегетативной нервной системы, проявляющаяся гиперактивацией симпатической нервной системы и нарушением барорецепторного и кардиопульмонального рефлексов. Еще одной причиной гиперсимпатикотонии при ожирении является активация системной и тканевой ренин-­ангиотензин-альдостероновой системы. При этом активность почечной и мышечной симпатической нервной системы увеличивается в большей степени по сравнению с кардиальной [6].

В целом высокая распространенность сердечно-­сосудистой и метаболической коморбидности значимо потенцирует эффекты АГ в популяции. Так, до 80% лиц с сахарным диабетом (СД) имеют высокие цифры АД, однако прогностический эффект сочетания АГ и СД более негативный, чем изолированной АГ, а достижение медикаментозного контроля АГ в содружестве с СД — более сложная задача для практикующего врача [7]. Высокие цифры АД диагностируют у 67-92% пациентов с диабетической нефропатией и хронической болезнью почек (ХБП). При этом АГ может являться как причиной, так и следствием ХБП, в 30% случаев встречается маскированный вариант АГ с высоким риском прогрессирования почечной недостаточности в рамках рено-кардиального континуума. Кроме того, сочетание АГ и ХБП значительно повышает риск развития ишемической болезни сердца и цереброваскулярной болезни, особенно, при наличии протеинурии [8].

На протяжении последних десятилетий наблюдается прогрессивный рост распространенности ожирения, СД 2 типа, сердечно-­сосудистых заболеваний и ХБП. С учетом тесной патогенетической связи этих состояний в последнее время Американской ассоциацией сердца внедрено новое понятие "кар­диоваскулярный-­почечный-метаболический синдром" [9]. Эта принципиально новая концепция не только объединяет знания о патогенезе данных состояний, но и выделяет патогенетически обоснованные единые подходы к терапии. Преимущества в лечении таких пациентов имеют препараты, оказывающие не только прямой антигипертензивный эффект, но и обладающие доказанными органопротективными свой­ствами в сочетании с метаболической нейтральностью и безопасностью при длительном использовании. Исходя из понимания общности кардиальных, метаболических и почечных нарушений, становится понятным, что достижение целевых цифр АД согласно клиническим рекомендациям — это только одна из тактических целей медикаментозной антигипертензивной терапии, стратегической целью является органопротекция органов, входящих в пятерку "органов-­мишеней" АГ (сердце, почки, мозг, эндотелий артерий, сетчатка), посредством этого снижение глобального ССР и профилактика сердечно-­сосудистых катастроф. Это реализуется за счет формирования высокой приверженности и использования доказавших свою эффективность и безопасность антигипертензивных препаратов с органопротективными эффектами.

В отношении приверженности пациентов и эффективности медикаментозной терапии в развитых странах имеется много нерешенных проблем. Крупные эпидемиологические исследования демонстрируют, что достижение целевого уровня АД среди пациентов, получающих антигипертензивную терапию, по-прежнему ниже желаемых значений. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-АГ, в 2017г только 34,7% пациентов лечились эффективно [10]. Этот показатель варьирует от 21,5% по данным Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации" до 49,7% в исследовании ЭССЕ-РФ-2. В исследовании ЭССЕ-РФ-3 охват лечением составил 63,4% пациентов с АГ, причем эффективно (т. е. с достижением целевых значений АД) лечатся менее половины пациентов с АГ, получающих антигипертензивные препараты — 44,0%. Данные, полученные при проведении скрининговой программы по измерению АД May Measurement Month в 2019г, охватывающей преимущественно популяцию людей, не наблюдающихся активно системой здравоохранения, наглядно демонстрируют, что в России по-прежнему сохраняется неоптимальный процент пациентов с АГ, которые принимают терапию — 73,6%; 38,6% пропускают прием препаратов, при этом достигают целевого уровня АД <130/80 мм рт.ст. только 11,8% мужчин и 17,2% женщин [11].

С учетом недостаточной приверженности пациентов с АГ в развитых странах к приему антигипертензивной терапии, важнейшими критериями выбора врачом антигипертензивного медикаментозного препарата для широкого применения может являться его высокая эффективность, ценовая доступность, хорошая переносимость и уровень доверия к производителю среди медицинского сообщества.

Доказательная база применения периндоприла, индапамида и их фиксированной комбинации в терапевтической практике

Наиболее убедительную доказательную базу в отношении органопротекции и эффективного конт­ роля АД имеют антигипертензивные препараты, подавляющие ренин-­ангиотензин-альдостероновую систему, например, класс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), преимущественно пролонгированного действия. К таковым относится хорошо зарекомендовавший себя препарат периндоприл, молекула которого была запатентована в 1980г, и в последующем одобрена для клинического применения с 1988г.

Периндоприл доказал свою эффективность не только в отношении контроля АД при эссенциальной АГ, но и как препарат для снижения ССР катастроф у лиц с коронарным атеросклерозом (ставшее уже "классическим" рандомизированное многоцентровое клиническое исследование EUROPA). В одном из первых исследований периндоприла, DAPHNET, было показано его прямое дозозависимое влияние на жесткость крупных артерий [12] — было выявлено снижение общего периферического сопротивления (ОПСС) и скорости распространения пульсовой волны.

Несмотря на высокую эффективность периндоприла, ввиду упомянутой ранее высокой частоты коморбидности среди популяции пациентов с АГ, монотерапия антигипертензивным препаратом имеет значительные ограничения. В реальной практике более актуален комбинированный подход. К назначению иАПФ периндоприла с антигипертензивной целью рациональным дополнением представляется тиазидоподобный диуретик индапамид, расширяющий терапевтические возможности периндоприла за счет влияния на объем-­зависимую АГ, снижения ОПСС и профилактику прогрессирования сердечной недостаточности [13].

Индапамид был синтезирован в 1974г, он обладает натрийуретическим действием, характерным для всех тиазидных диуретиков, и дополнительными вазодилатирующими свой­ствами [13]. Высокие показатели антигипертензивной эффективности, безопасности и хорошая переносимость индапамида не вызывают сомнений у практикующих специалис­тов. Проведены многочисленные международные и отечественные рандомизированные клинические исследования по оценке антигипертензивной эффективности, органопротективных свой­ств и влияния на риск развития осложнений индапамида как в монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, в основном с иАПФ и антагонистами кальция. Согласно метаанализу 80 рандомизированных контролируемых исследований с участием 10818 пациентов, индапамид ретардной формы в дозе 1,5 мг в сут. продемонстрировал максимальное снижение систолического АД (САД) не только среди диуретиков, но и среди 16 антигипертензивных препаратов различных классов, включенных в данный метаанализ [14].

Механизм действия индапамида заключается в натрийуретическом эффекте за счет устранения перегрузки сосудистой стенки натрием и уменьшения ее гиперреактивности к катехоламинам и ангио­тензину II, а также в прямом сосудорасширяющем действии за счет блокирования медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудис­той стенки и в повышении синтеза простациклина в сосудистой стенке, простагландина Е2 в почках, подавлении синтеза эндотелийзависимого сосудосуживающего фактора [15]. Индапамид сочетает в себе свой­ства классического тиазидного диуретика с эффектами антагониста кальция, благодаря двой­ному механизму реализации антигипертензивного эффекта, что характеризует этот препарат с позиции мощного антигипертензивного действия. Индапамид практически не оказывает влияния на экскрецию калия, уровни глюкозы, холестерина и мочевой кислоты в крови. Метаболическая безопасность и высокая эффективность применения индапамида в обычной (2,5 мг) и в ретардированной форме (1,5 мг) при длительном использовании подтверждены результатами не только международных, но и целого ряда российских рандомизированных клинических исследований (NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET, МИНОТАВР [16], АРГУС-2 [17]). В проекте ОРИГИНАЛ было получено подтверждение преимущества оригинального препарата над дженериками, а в исследованиях ЭПИГРАФ и ЭПИГРАФ-2 — для комбинации с иАПФ [18].

Отдельно следует отметить значимость индапамида во вторичной профилактике цереброваскулярных событий. Исследование PATS продемонстрировало, что в группе пациентов, принимавших индапамид, частота повторных нарушений мозгового кровообращения была на 29% ниже в сравнении с группой плацебо, а в международном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании PROGRESS было выявлено значимое снижение вероятности развития повторного инсульта на 43% (!), что было выявлено только в группе пациентов, принимавших индапамид в дозе 2,5 мг в комбинации с периндоприлом, в то время как в группе монотерапии периндоприлом значимого снижения риска инсульта не отмечалось [19]. Дополнительным преимуществом препарата, по данным исследования X-CELLENT, является способность индапамида снижать вариабельность АД в течение суток, что способствует хорошей переносимости лечения индапамидом у пожилых пациентов, а также максимальному снижению риска развития инсульта [20].

В экспериментальных работах выявлена способность индапамида подавлять экспрессию ряда изоформ фибронектина, что способствует снижению воспаления, активности фиброза в тканях и выраженности ремоделирования артерий [21]. Противовоспалительный потенциал индапамида и других диуретиков в настоящее время активно изу­чается [22]. В опытах на животной модели показано, что индапамид снижает уровень моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1) и макрофагального воспалительного белка-1альфа (MIP-1альфа), снижает проявления окислительного стресса и воспаления в почках за счет ингибирования экспрессии ядерного фактора-êB и трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1) [23].

Таким образом, индапамид, имеющий оптимальный метаболический профиль и высокие показатели безопасности длительного использования среди диуретиков, доказанные органопротективные свой­ства, и позитивно влияющий на прогноз больных с АГ, сохраняет прочные позиции как в моно-, так и в комбинированном лечении гипертонической болезни.

Преимущества индапамида по сравнению с гидро­хлоротиазидом и хлорталидоном

В настоящее время очевидны преимущества персонифицированного подхода к выбору тиазидных диуретиков в лечении АГ с учетом их эффективности, метаболических эффектов и влияния на конечные точки. Попытки провести прямые сравнения между различными представителями тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволили выявить ряд значимых преимуществ индапамида. Во-первых, это единственный представитель класса, продемонстрировавший плейотропный вазодилатирующий эффект, подобный действию антагонистов кальциевых каналов. Помимо этого, индапамид снижает выраженность воспаления в сосудистой стенке, способствует увеличению синтеза простагландинов I1 и Е2 [24]. Во-вторых, получены данные о преимуществах индапамида над хлорталидоном в отношении риска смертности от всех причин (отношение рисков (ОР) 0,86 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,75-0,99)) [25]. В-третьих, в отношении выраженности антигипертензивного эффекта (в пересчете на миллиграмм вещества) индапамид превосходит хлорталидон и гидрохлоротиазид, при этом оказывая наименьшее метаболическое влияние в отношении азотистого, углеводного и липидного обменов [26]. То есть при применении индапамида практикующий специалист и пациент получают выраженный антигипертензивный эффект при использовании меньших доз антигипертензивного препарата (1,5-2,5 мг/сут.) для конт­роля АД.

Преимущества фиксированной комбинации периндоприла и индапамида

Период широкого использования комбинации периндоприла и индапамида к настоящему времени составляет >20 лет, что позволило получить данные не только о непосредственно антигипертензивной эффективности препарата, но и его метаболической безопасности и дополнительной органопротекции. Так, исследование DAPHNET показало наличие максимальной ангиопротекции при его использовании в максимальной суточной дозе. Анализ результатов исследований PREMIER и PICXEL [27] показал, что при сравнении различных режимов дозирования комбинации максимальный кардиопротективный и нефропротективный эффект имеет место при использовании периндоприла в максимальной дозе 10 мг в сочетании с индапамидом в дозе 2,5 мг. Обращает на себя внимание тот факт, что при использовании этой дозы наблюдается не только максимальное снижение САД и диастолического АД (ДАД), но и регресс гипертрофии левого желудочка и альбуминурии [28].

Как уже было сказано, сочетание АГ и СД кратно повышает ССР осложнений и ускоряет прогрессирование сердечной недостаточности и ХБП [29]. АГ при СД 2 типа характеризуется такими особенностями, как нарушение суточного ритма АД, ортостатическая гипотония, высокая солечувствительность. С целью профилактики поражения органов-­мишеней целевые уровни АД для лиц с СД 2 типа ниже общепопуляционных и определены как <130/80 мм рт.ст. [30]. Регулярный прием антигипертензивной терапии позволяет достичь значительных результатов в контроле АГ и приводит к значимому снижению смертности и риска неблагоприятных событий. В международном рандомизированном клиническом исследовании ADVANCE было продемонстрировано, что фиксированная комбинация периндоприла и индапамида снижала риск крупного макрососудистого или микрососудистого события на 9%, сердечно-­сосудистую смертность — на 18%, общую смертность — на 14%, уменьшение новых случаев микроальбуминурии в группе активного лечения — на 21% [31]. Дополнительные эффекты в виде снижения жесткости сосудистой стенки и снижения вариабельности АД в течение суток делают фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида предпочтительной для данной категории пациентов.

Современная парадигма эффективной терапии АГ включает в себя не только применение рациональных комбинаций, но и определяет предпочтение фиксированных комбинаций. Это обусловлено как более высокой приверженностью при приеме препарата "в одной таблетке", так и более эффективным снижением АД при использовании "одной таблетки" с предсказуемыми фармакокинетическими эффектами обоих препаратов [10][32].

Практикующие врачи в России уже >20 лет дове­ряют линейке эффективных антигипертензивных препаратов, включающей бренды Нолипрел А^® (2,5 мг периндоприла + 0,625 мг индапамида), Но­липрел А форте^® (5 мг периндоприла + 1,25 мг индапамида), Нолипрел А Би-форте^® (10 мг периндоприла + 2,5 мг индапамида) для контроля АД по причине его высокой эффективности и хорошему профилю безопасности. Побочные эффекты терапии при этом наблюдались всего у 1,1% участников исследования ПРАКТИК [33] и у 1,96% в исследовании, проведенном авторским коллективом из Луганска в 2020г [34].

Фиксированная комбинация индапамид/периндоприл 2,5/10 мг у лиц с избыточной массой тела и ожирением

Комбинация периндоприла и индапамида воздействует на основные патогенетические механизмы АГ, связанной с ожирением: активацию ренин-­ангиотензин-альдостероновой системы, связанную с адипоцитами (ингибируется периндоприлом) [35], и реабсорбцию натрия в дистальных канальцах (блокируется индапамидом) [36], обеспечивая высокую эффективность в данной клинической ситуации. Заслуживают внимания данные о высокой эффективности индапамида при его использовании для контроля АД у лиц с избыточной массой тела и ожирением. Ранее фиксированная комбинация индапамид/периндоприл была изучена в ходе выполнения рандомизированных исследований FORTISSIMO, FORSAGE, ACES, PICASSO, основной акцент в которых был сделан на преодоление трудностей конт­роля АД у лиц с ожирением, СД 2 типа и метаболическим синдромом. Апостериорный анализ этих 4 наблюдательных исследований показал высокую эф­фективность фиксированной комбинации индапамид/периндоприл в отношении контроля АД. Всего было включено 16763 пациента, которые получали периндоприл в комбинации с индапамидом (94% получили полную дозу 10 мг/2,5 мг). Средний возраст пациентов составил 61,4 года (36% были ≥65 лет), 57% участников были женщины. Среднее исходное офисное САД/ДАД составляло 162/94 мм рт.ст., а средняя продолжительность АГ составила 11 лет. Значительное среднее снижение САД (-23 мм рт.ст.) и ДАД (-11 мм рт.ст.) наблюдалось через 1 мес. терапии по сравнению с исходным уровнем (р<0,001) и сохранялось через 3 мес. лечения (-30 мм рт.ст. и -14 мм рт.ст., соответственно). По истечении 3 мес. контроль АД был достигнут у 70% пациентов. У пациентов с исходным САД ≥180 мм рт.ст. (АГ III степени) среднее снижение САД/ДАД составило -51/-20 мм рт.ст., и 53% пациентов в исследовании достигли хорошего контроля АД согласно рекомендованным целям [37].

Наглядно возможности фиксированной комбинации индапамид/периндоприл в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) были продемонстрированы в исследовании FORSAGE, представляющем особый интерес, т. к. оно было проведено на российской популяции пациентов с АГ (n=1963). В post hoc анализе этого исследования в зависимости от ИМТ терапия фиксированной комбинацией индапамид/периндоприл 2,5 мг/10 мг в течение 3 мес. наблюдения продемонстрировала сопоставимое значимое снижение АД во всех трех группах сравнения: на 39,3/18,8 мм рт.ст. в группе с нормальным ИМТ, на 39,8/18,8 мм рт.ст. с избыточной массой тела и 39,4/18,7 мм рт.ст. в группе с ожирением по сравнению с исходными значениями АД. Величина снижения АД не зависела от ИМТ.

Через 3 мес. терапии >70% пациентов во всех группах сравнения достигли целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.). При этом у пациентов с ожирением процент достижения был ниже (70,9%), чем у лиц с избыточным весом (78,1%) и нормальным ИМТ (81,8%) (р<0,0001 для обоих сравнений). Целевые значения АД на фоне лечения достигнуты более чем у 70% лиц с ожирением, у 78,1% лиц с избыточной массой тела и у 81,8% лиц с нормальным диапазоном ИМТ [38]. Как уже ранее было сказано, относительный риск смерти от кардиоваскулярных причин, смерти от любых причин, а также фатального и не фатального инсульта был статистически значимо ниже у коморбидных пациентов с АГ, получавших индапамид в сочетании с периндоприлом [19]. При выборе антигипертензивной терапии для лиц с ожирением важно помнить про высокую распространенность среди этой категории синдрома обструктивного апноэ сна и их склонности к повышению АД в ночные часы (night-­peaking). Дополнительные преимущества фиксированной комбинации индапамида/периндоприла у пациентов с ночным повышением АД обнаружены в ходе проведения исследования ХРОНОС [39]. Такие пациенты получали дополнительные преимущества в снижении вариабельности АД в течение суток при назначении им фиксированной комбинации индапамида/периндоприла.

Преимущества комбинации на основе иАПФ над комбинацией на основе сартанов

Принятие решения об оптимальной комбинации антигипертензивных препаратов должно основываться не только на непосредственной антигипертензивной эффективности препаратов, но и на доказанных преимуществах комбинации с учетом коморбидности больных, подтвержденных результатами крупных рандомизированных клинических исследований. Ранее проведенные клинические исследования подтвердили наличие значимого кардиопротективного потенциала периндоприла и индапамида (EUROPA, ADVANCE, ASCOT-BPLA, HYVET, PROGRESS) во многих клинических ситуациях при АГ. Это важно с позиции доказанной профилактики риска ишемической болезни сердца, диабетической нефропатии, инсульта, сердечной недостаточности у пациентов с АГ.

Несмотря на схожесть эффектов сартанов и иАПФ, последние имеют ряд преимуществ, которые важно учитывать при выборе антигипертензивной терапии. Так, метаанализ Strauss MH и Hall AS показал, что у больных, получавших сартаны, частота развития инфаркта миокарда (ИМ) была выше на 8% (р=0,03). При этом в группе пациентов с АГ, принимающих иАПФ, прослеживалось достоверное снижение частоты ИМ и смертности [40]. В недавно опубликованном анализе Lee J-G, et al., включавшем данные о 4827 пациентах с АГ и перенесенным острым ИМ из общенационального регистра острого ИМ в Южной Корее — KAMIR-NIH (Korean Acute Myocardial Infarction Registry National Institutes of Health), в ходе оценки связи между приемом сартанов и иАПФ с отдаленными клиническими исходами, было показано, что терапия сартанами в течение 2 лет была ассоциирована с более высокой частотой серьезных неблагоприятных сердечных событий, сердечно-­сосудистой смертности, смерти от всех причин, ИМ, по сравнению с терапией иАПФ во всей когорте. После корректировки исходных данных методом псевдорандомизации (propensity score-­matching), терапия сартанами по-прежнему ассоциировалась с более высокой частотой сердечно-­сосудистой смертности в течение 2 лет (ОР 1,60; 95% ДИ: 1,20-2,14; р=0,001), смерти от всех причин (ОР 1,81; 95% ДИ: 1,44-2,28; р<0,001) и ИМ (ОР 1,76; 95% ДИ: 1,25-2,46; р=0,001), по сравнению с терапией иАПФ. Был сделан вывод, что при выписке у пациентов с АГ с перенесенным острым ИМ терапия сартанами уступала терапии иАПФ в отношении частоты конечных точек в течение последующих 2 лет [41].

Таким образом, все препараты фиксированной комбинации индапамида/периндоприла отличает высокая антигипертензивная эффективность, доказанность долговременных органопротективных эффектов и профилактики сердечно-­сосудистых событий, низкая частота побочных эффектов (кашля, ангионевротического отёка, постуральной гипотензии, электролитных и метаболических расстройств, сексуальной дисфункции и др.), возможность однократного приема и удобство подбора дозировки, что закономерно повышает приверженность пациентов к лечению [42]. Возможность усиления антигипертензивной терапии при потребности в ее эскалации до тройной комбинации (индапамид/периндоприл/амлодипин) позволяет сделать выбор в пользу фиксированной комбинации индапамида и периндоприла [43].

Заключение

Длительный период практического применения и пострегистрационного изучения препаратов линейки Нолипрел^® позволяют сделать обоснованное заключение о высокой эффективности такого подхода, хорошей переносимости в реальной практике и удобстве применения как для врача, так и для пациента. Состав комбинации обеспечивает эффективный контроль АД, а также снижает риск неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий. Наличие в фиксированной комбинации индапамида, обладаю­щего дополнительными преимуществами, и форм выпуска с различными дозами компонентов фиксированной комбинации делают его препаратом выбора для широкого круга пациентов с АГ, включая лиц с избыточной массой тела и ожирением, с СД и ХБП.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке компании Сервье.