Предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с хронической сердечной недостаточностью и пневмонией, вызванной Pseudomonas aeruginosa

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Согласно продолжающимся популяционным исследованиям, влияние бронхолегочной инфекции имеет важное значение в развитии тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при ХСН. В исследовании McMurray JJ, et al. (2013) было показано, что у пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) перенесенная пневмония увеличивала риск развития летального исхода в 4,34 раза, а также приводила к более длительной декомпенсации ХСН [1].

Несмотря на достижения в создании новых антибактериальных препаратов, пневмония, названная сэром Уильямом Ослером "другом стариков", остается одним из самых тяжелых заболеваний среди ослабленных пациентов с коморбидными патологиями [2]. Возникновение пневмонии в 4 раза увеличивает риск ССО в течение первого месяца госпитализации и более чем в 100 раз в первые 3 дня после госпитализации [3].

В большом проспективном обсервационном исследовании, включавшем 3921 пациента, госпитализированного с внебольничной пневмонией, у 315 (8%) больных были диагностированы несколько ССО во время госпитализации. Авторы показали, что факторами риска развития острых ССО являются: возраст старше 65 лет, ХСН, тахикардия, септический шок, мультилобарная пневмония, гипоальбуминемия <30 г/л и пневмококковая пневмония [4].

Патогенез развития ССО у пациентов с ХСН и пневмонией обусловлен системной воспалительной реакцией, повреждением эндотелия и развитием протромботической активности. Поскольку ССО чаще возникают после тяжелого течения инфекции, можно полагать, что вирулентность возбудителя и иммунный ответ вносят определенный вклад в их развитие [5].

В настоящее время имеются единичные клинические исследования, посвященные изучению роли пневмонии, вызванной P. аeruginosa, в развитии ССО у больных с ХСН. Учитывая высокую вирулентность бактерии, можно предположить, что пневмония, ассоциированная с P. аeruginosa, будет приводить к более тяжелым ССО, чем пневмония другой этиологии.

Цель исследования: выявить предикторы развития ССО у больных с ХСН и пневмонией, вызванной P. аeruginosa.

Материал и методы

В исследование включено 92 пациента с ХСН с промежуточной или низкой ФВ ЛЖ и нозокомиальной пневмонией, госпитализированных в клинику факультетской терапии № 2 УКБ № 4 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет). На основании микробиологического исследования мокроты или бронхоальвеолярного лаважа пациенты были разделены на 2 группы: в I группу были включены 51 больной с ХСН и пневмонией, вызванной P. аeruginosa, во II группу — 41 пациент с ХСН и пневмонией, вызванной другими возбудителями (S. aureus, S. pneumoniae). Критериями исключения были подтвержденная коронавирусная инфекция SARS-CoV-2, хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая патология внутренних органов, онкологические заболевания, беременность.

Верификация ХСН проводилась на основании повышения уровня мозгового натрийуретического пептида >400 пг/мл (NT-proBNP) и данных эхокардиографии (ЭхоКГ) (наличия диастолической дисфункции миокарда или снижение ФВ ЛЖ <50%), что соответствует критериям диагноза ХСН в современных клинических рекомендациях [6]. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации и было одобрено локальным этическим комитетом Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовского Университета), протокол № 23-22 от 17.11.2022. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Пациенты I и II группы были сопоставимы по возрасту, полу, частоте встречаемости артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, ожирения, хронической болезни почек. У пациентов I группы достоверно чаще была диагностирована ХСН с промежуточной и низкой ФВ ЛЖ, чем во II группе. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

За время пребывания в стационаре были оценены следующие ССО: смерть от сердечно-сосудистых причин, острый коронарный синдром (ОКС), нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз вен нижних конечностей. Медиана длительности наблюдения составила 20±2,3 дней. Для диагностики ССО проводилось общеклиническое обследование, включающее общий и биохимический анализы крови, коагулограмму и определение мозгового натрийуретического пептида, компьютерную томографию органов грудной клетки и головного мозга, спирометрию, пульсоксиметрию, трансторакальную ЭхоКГ, электрокардиографию, ультразвуковую допплерографию сосудов нижних конечностей.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы jamovi версии 2.0.1 для операционной системы macOS BigSur версии 11.5.2. Для представления количественных данных использовалась медиана с указанием интерквартильного размаха (Me [Q1; Q3]). Представление качественных переменных осуществлялось с помощью указания абсолютного числа и процентного соотношения (n, %). Сравнение количественных данных производилось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных показателей использовались точный критерий Фишера (при частоте ожидаемых явлений <5), критерий χ² Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность (при частоте ожидаемых явлений 6-9) и критерий χ² Пирсона (при частоте ожидаемых явлений >10). Для всех критериев использован уровень статистической значимости 5%, статистические различия признавались значимыми при p<0,05. Многофакторный регрессионный логистический анализ применялся с целью определения прогностических маркеров развития событий. Для оценки чувствительности и специфичности маркера проводился ROC-анализ с использованием программного обеспечения MedCalc 22.019.

Результаты

ССО достоверно чаще наблюдались у больных с ХСН и пневмонией, вызванной P. аeruginosa — 30 (58,8%), чем у пациентов с ХСН и пневмонией, вызванной S. aureus или S. pneumoniae — 5 (12,1%). Смерть от сердечно-сосудистых причин была диагностирована у 11 (21,5%) пациентов I группы и у 1 (2,4%) больного II группы; ОКС — у 10 (19,6%) и 1 (2,4%) пациента, соответственно; ОНМК — у 5 (9,8%) больных I группы, во II группе ОНМК не было; ТЭЛА — у 5 (9,8%) пациентов в группе I, во II группе ТЭЛА не диагностировалась; тромбоз вен нижних конечностей достоверно чаще был диагностирован в I группе — 12 (23,5%), чем во II группе — 1 (2,4%) (p<0,05), что представлено на рисунке 1.

В общем анализе крови у пациентов с ХСН и пневмонией, вызванной P. аeruginosa, выявлено снижение уровня гемоглобина до 114 [ 95; 133] г/л, при сравнении с больными ХСН и пневмонией, вызванной S. aureus или S. pneumoniae — 139 [ 118; 150] г/л (р<0,001); повышение уровня тромбоцитов 357×10⁹/л и 215×10⁹/л (p<0,001) и лейкоцитов 10,2×10⁹/л и 6,96×10⁹/л (p<0,001). В биохимическом анализе крови у пациентов I группы обнаружено значимое увеличение С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена в сравнении с аналогичными показателями во II группе: СРБ — 105 [ 60; 191] и 18 [ 14; 55,1] мг/л (p<0,001), фибриноген — 5,4 [ 4; 7] и 3,4 [ 3; 4] г/л (p=0,006), соответственно (табл. 2).

При проведении ЭхоКГ было установлено, что средние значения ФВ ЛЖ были снижены как у больных I группы — 45 [ 39,0; 54]%, так и во II группе — 48 [ 40; 59]%, но достоверно не различались (рис. 2).

Пациенты с пневмонией, вызванной P. aeruginosa, имели более распространенное поражение легких, чем пациенты с пневмонией другой этиологии. Среднее количество пораженных сегментов легких было достоверно выше в I группе, чем во II группе (5 vs 2, p=0,011). Сатурация кислорода на воздухе (SpO₂) была достоверно меньше у пациентов I группы — 91 [ 89; 94], чем у больных II группы — 94 [ 92; 95], (p=0,022), при этом достоверных различий по показателям спирометрии обнаружено не было (табл. 3).

При проведении многофакторного регрессионного анализа наиболее значимыми предикторами развития ССО при пневмонии, вызванной P. aeruginosa, были снижение гемоглобина (относительный риск (RR) 2,119; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,212-3,707; p<0,001), тромбоцитоз (RR 3,216; 95% ДИ: 1,453-7,118; p=0,001), лейкоцитоз (RR 2,412; 95% ДИ: 1,399-4,158; p=0,048), увеличение скорости оседания эритроцитов (RR 2,412; 95% ДИ: 1,452-4,007; p<0,001), увеличение СРБ (RR 3,115; 95% ДИ: 1,611-6,025; p<0,001), гипопротеинемия (ОР 5,225; 95% ДИ: 1,249-21,854; p=0,012), увеличение фибриногена (RR 1,847; 95% ДИ: 1,035-3,296; p=0,020), снижение ФВ ЛЖ <40% (RR 1,833; 95% ДИ: 1,188-3,400; p=0,005), количество пораженных сегментов на мультиспиральной компьютерной томографии >3 (RR 2,871; 95% ДИ: 1,383-5,960; p=0,045) (табл. 4).

Для определения пороговых значений маркёров возникновения ССО у больных с пневмонией, вызванной P. aeruginosa, был выполнен ROC-анализ. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладали лейкоцитоз >11×10⁹/л, увеличение СРБ >133 мг/л, гипопротеинемия <57 г/л и снижение гемоглобина <110 г/л.

Лейкоцитоз >11×10⁹/л с чувствительностью 81,2% и специфичностью 78,8% свидетельствует о высоком риске развития ССО у больных с пневмонией P. aeruginosa (Area Under Curve, AUC=0,784) (рис. 3).

Увеличение СРБ >133 мг/л с чувствительностью 75% и специфичностью 88,9% свидетельствует о высоком риске развития ССО у больных с пневмонией P. aeruginosa (Area Under Curve, AUC=0,790) (рис. 4).

Гипопротеинемия <57 г/л обладает высокой диагностической ценностью для определения риска развития ССО у больных с пневмонией P. aeruginosa с чувствительностью 92,3% и специфичностью 93,7% (Area Under Curve, AUC=0,957) (рис. 5).

Обсуждение

Большинство исследований, проведенных до настоящего времени, доказывает важное значение внебольничной пневмонии, вызванной S. pneumoniae, в возникновении ССО у коморбидных пациентов [7][8]. Pseudomonas aeruginosa — один из самых распространенных возбудителей пневмонии и сепсиса в условиях стационара, уровень летальности которой достигает 30%. Инфекция P. aeruginosa характеризуется синдромом системного воспалительного ответа, экспрессией патоген-ассоциированных молекулярных фрагментов (PAMPs) и молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями (DAMPs), в кровеносное русло, что ведет к вторичным осложнениям, включая нарушение инотропной функции сердца. Циркулирующие эндотоксины и другие PAMPs/DAMPs активируют тромбоциты, приводя к прокоагулянтному состоянию. Данные патологические изменения увеличивают частоту сердечных сокращений и сосудистое сопротивление, что снижает сердечный выброс и кровоснабжение миокарда [9].

В нашем исследовании мы показали, что течение ассоциированной с P. aeruginosa пневмонии характеризуется высоким риском смерти от ССО, ОКС и тромбоза вен нижних конечностей. Нами было выявлено, что независимыми факторами высокого риска неблагоприятного прогноза у пациентов I группы были анемия, тромбоцитоз, увеличение уровня фибриногена. В исследовании Minandri F, et al. (2016) было показано, что P. aeruginosa поглощает железо для поддержания стабильного бактериального роста [10]. В специально воспроизведенной модели мышей инфекция P. aeruginosa приводила к развитию железодефицитной анемии в отличие от S. pneumoniae [11].

Тромбоциты и фибриноген являются маркерами инфекционно-воспалительного синдрома, и их повышенный уровень у пациентов с вызванной P. aeruginosa пневмонией по сравнению с группой пациентов с пневмонией, вызванной S. aureus, S. pneumoniae, предрасполагает к развитию тромбоэмболических осложнений. Состояние гиперкоагуляции наблюдается при пневмонии и коррелирует с уровнем эндотоксинов [12], а маркеры повышенной активности тромбоцитов связаны с развитием инфаркта миокарда у пациентов с пневмонией [13]. Hansen GM, et al. (2016) при исследовании тромбов коронарных артерий у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST обнаружили ДНК P. аeruginosa [14].

В нашем исследовании было показано, что пневмония, вызванная P. aeruginosa, характеризуется более распространенным поражением легочной ткани. Многоочаговый характер поражения с формированием инфильтратов и ретикулярных изменений позволяет рассматривать поражение легких у больных во многом сходный с идиопатическими аналогами интерстициальной болезни легких, отличающийся развитием необратимого фиброза, длительно сохраняющейся активностью воспаления и фиброобразования на территории альвеолокапиллярной мембраны, что требует более длительного наблюдения и лечения данных больных.

Молекулярные механизмы повреждения миокарда P. aeruginosa до конца не ясны. Было показано, что индуктор ферроптоза доксорубицин вызывал кардиомиопатию у мышей, а применение ингибитора ферроптоза ферростатина-1 уменьшало выраженность кардиомиопатии и увеличивало выживаемость у исследуемых животных. На данный момент ферроптоз изучен только у P. aeruginosa и M. tuberculosis [15]. Другой недавно открытый механизм P. aeruginosa-ассоциированного повреждения сердца связан с повышенной экспрессией кальпротектина. Kumar N, et al. (2023) обнаружили, что при инфекции P. aeruginosa увеличивается инфильтрация миокарда клетками иммунной системы и повышается уровень S100A8/A9 (кальпротектина) в крови. S100A8/A9 обеспечивает защиту от бактериальной инфекции, однако его избыточная выработка активирует иммунные реакции, что приводит к тяжелым ССО [9].

Заключение

Наиболее значимыми предикторами развития ССО у больных с ХСН и пневмонией, вызванной P. aeruginosa, являются: снижение ФВ ЛЖ <40% (RR 1,833; 95% ДИ: 1,188-3,400; p=0,005), лейкоцитоз >11×10⁹/л (RR 2,412; 95% ДИ: 1,399-4,158; p=0,048), увеличение СРБ >133 мг/л (RR 3,115; 95% ДИ: 1,611-6,025; p<0,001) и гипопротеинемия <57 г/л (RR 5,225; 95% ДИ: 1,249-21,854; p=0,012).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.