Толщина эпикардиальной жировой ткани как компонент синдрома раннего сосудистого старения у больных ишемической болезнью сердца с пограничными стенозами коронарных артерий

С возрастом неуклонно увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт [1-3]. Однако в ряде случаев процесс старения протекает более быстро, что нашло отражение в формировании синдрома раннего сосудистого старения (СРСС; Early vascular aging syndrome — EVA syndrome), который за последние 15 лет привлек повышенное внимание специалистов [4]. В основе СРСС лежит повышение артериальной жесткости, обусловленное изменениями в среднем слое крупных эластических артерий [1][4][5]. На сегодняшний день четких критериев диагностики СРСС нет. В литературе основной акцент делается на измерении жесткости сосудистой стенки, золотыми стандартами оценки которой являются определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и длины теломер (ДТ) [4][6][7]. При этом в большинстве публикаций приоритет отдается именно определению жесткости сосуда как более доступному показателю по сравнению с измерением ДТ и в большей степени отражающему патогенетический смысл синдрома.

В ряде работ показано, что частота выявления СРСС у пациентов с висцеральным ожирением, диагностированным с помощью эхокардиографической оценки толщины эпикардиальной жировой ткани (тЭЖТ), в т. ч. по сравнению с лицами с абдоминальным ожирением, оказалась выше, что подчеркивает преимущество прямого определения висцеральной жировой ткани [8-10]. Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) является метаболически активным эктопическим депо висцерального и периваскулярного жира, не отделенного фасцией от миокарда и коронарных артерий (КА), и при патологических условиях способна активировать локальную и паракринную секрецию различных медиаторов атерогенеза [11]. Несмотря на достаточно активное изучение связи СРСС и висцерального ожирения, в т. ч. у больных ИБС, данных относительно пациентов с пограничными стенозами КА в литературе найти не удалось. Поэтому разработка этого вопроса представляет большой интерес.

Цель исследования: оценить частоту СРСС и тЭЖТ у больных стабильной ИБС с пограничными стенозами КА.

Материал и методы

В исследовании участвовал 201 больной стабильной ИБС с пограничными стенозами КА. Исследование проводилось на базе ГБУЗ НСО "Новосибирский областной клинический кардиологический диспансер" с 2020г по 2023г. Протокол исследования одобрен комитетом по этике ФГБОУ ВО "Новосибирский государственный медицинский университет" Минздрава России (№ 129 от 30.11.2020). Критерии включения: больные стабильной ИБС 1-3 функционального класса (ФК) молодого и среднего возраста (по классификации Всемирной организации здравоохранения до 60 лет) с пограничными (50-70%) стенозами КА [5], наличие подписанного добровольного информированного согласия. Критерии исключения: инфаркт миокарда и острый коронарный синдром давностью <6 мес., гемодинамически значимые (>70%) стенозы КА по данным коронароангиографии, оперативное вмешательство на КА, онкологические заболевания в активной форме, аутоиммунные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения, острые инфекционные заболевания, психические заболевания, семейная гиперхолестеринемия.

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от тЭЖТ. Первую группу составили больные стабильной ИБС с пограничными стенозами КА с повышенной тЭЖТ — 57 (28,4%) человек, вторую — без увеличения тЭЖТ — 144 (71,6%) человека.

Определение биохимического анализа крови. Биохимический анализ крови проводился при помощи стандартных методик.

Определение относительной ДТ. Забор крови для выделения ДНК производили натощак, в т. ч. и до проведения премедикации. В пробирку с ЭДТА забирали 5 мл крови, взятой из вены пациента. Хранение осуществлялось не более 2 нед. в обычной морозильной камере при температуре -20º С, далее с хладагентом доставляли в низкотемпературный холодильник (-70º С) в лабораторию молекулярных механизмов патологических процессов ФГБНУ "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики" СО РАН. Оценку относительной ДТ проводили методом монохромного мультиплекса с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (monochrome multiplex quantitative PCR, MMQPCR) [12]. Вычисляли отношение T/S (telomere/single copy gene), где Т — это количество нанограммов стандартной ДНК, которое соответствует циклу выхода экспериментального образца для теломер, S — количество нанограммов стандартной ДНК, которое соответствует циклу выхода экспериментального образца для однокопийного гена. Образцы с T/S >1,0 имеют среднюю ДТ больше, чем у стандарта ДНК, образцы с T/S <1,0 имеют среднюю ДТ меньше, чем у стандартна ДНК. Единица измерения — условные единицы (усл. ед.).

Определение тЭЖТ с помощью эхокардиографии. С целью максимальной стандартизации методики оценки ЭЖТ проводилось определение линейной тЭЖТ с помощью эхокардиографии в В-режиме в стандартной левой парастернальной позиции только по длинной оси левого желудочка [13][14]. Измерение тЭЖТ за правым желудочком (ПЖ) проводилось по двум причинам:

1. в этой локализации скопление ЭЖТ, по данным патологоанатомических исследований, является максимальным [15];
2. парастернальная позиция по длинной оси левого желудочка позволяет провести наиболее точное измерение тЭЖТ за ПЖ с возможностью оптимальной и максимально стандартизированной ориентации курсора в каждом конкретном случае.

ЭЖТ определялась как эхо-негативное пространство между свободной стенкой миокарда ПЖ и висцеральным листком перикарда, её толщина измерялась перпендикулярно свободной стенке ПЖ в конце систолы в 3 последовательных сердечных сокращениях (фиксировалось среднее значение с округлением до целых чисел). Колебания тЭЖТ после повторных измерений составили 0,5±0,2 мм, что указывает на высокую воспроизводимость используемой методики. В каждом случае измерение проводилось по линии максимально возможно перпендикулярной аортальному кольцу, которое использовалось как анатомический ориентир. На основании имеющихся результатов исследований в качестве критерия эпикардиального (висцерального) ожирения использовались следующие значения тЭЖТ: ≥5 мм для лиц моложе 45 лет, ≥6 мм для лиц от 45 до 55 лет, ≥7 мм для лиц старше 55 лет [16].

Определение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (СЛСИ). Определение показателей жесткости сосудистой стенки проводили с использованием сфигмоманометра VaSera VS-1500N, производства FUKUDA DENSHI (Япония). Аппарат неинвазивно измерял артериальное давление на 4 конечностях с одновременной записью электрокардиограммы, фонокардиографии и пульсовых волн на артериях 4 конечностей. Это дало возможность исследовать растяжимость артерий и степень нарушения кровотока в сосудах нижних конечностей пациента, оценить возраст сосудов относительно пола и возраста пациента. В процессе исследования измеряли СЛСИ, который определял специфическую жесткость артериальной стенки независимо от уровня артериального давления.

СЛСИ справа определяли между клапаном сердца и правой лодыжечной артерией, он вычислялся с помощью фонокардиографического сигнала (II тон) и плетизмограмм, получаемых при наложении манжет на правое плечо и правую голень.

СЛСИ слева определяли между клапаном сердца и левой лодыжечной артерией, он вычислялся с помощью фонокардиографического сигнала (II тон) и плетизмограмм, получаемых при наложении манжет на правое плечо и левую голень.

Оценку СЛСИ проводили в зависимости от возраста по данным исследований в российской популяции.

Формула для расчета СРПВ от аортального клапана до голени представлена в инструкции по эксплуатации:

СРПВ = L/(R-tb+R-tba) м/с.

Все расстояния берутся из отчета в см, время также берется из отчета в мс. Для получения скорости в м/с все расстояния переводились в метры, время в секунды.

Диагностика СРСС проводилась по критериям, предложенным нами ранее в незначительной модификации с учетом современных клинических рекомендаций [17].

К основным критериям были отнесены:

• молодой возраст дебюта АГ (до 45 лет);
• молодой возраст дебюта ИБС (до 45 лет);
• повышение артериальной жесткости по данным СЛСИ;
• укорочение относительной ДТ.

К дополнительным критериям были отнесены:

• индекс массы тела >25 кг/м²;
• дислипидемия (общий холестерин ≥4,9 ммоль/л или холестерин липопротеидов низкой плотности ≥1,4 ммоль/л, или триглицериды ≥1,7 ммоль/л, или холестерин липопротеидов высокой плотности ≤1 ммоль/л);
• повышение хотя бы одного провоспалительного цитокина (интерлейкин (ИЛ)-1Ra, ИЛ-6, ИЛ-8) или снижение уровня противовоспалительного ИЛ-10;
• наличие атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий;
• нарушение гликемии натощак (глюкоза ≥6,1-6,9 ммоль/л венозной крови);
• повышение металлопротеиназ-9;
• признаки биологического старения (алопеция и поседение в молодом возрасте).

Сочетание двух основных (один из которых обязательно увеличение СЛСИ, или укорочение относительной ДТ) и трех дополнительных признаков, или наличие всех четырех основных признаков мы рассматривали в качестве диагностического критерия СРСС с учетом возрастных характеристик пациентов.

Всем пациентам выполняли коронароангиографию на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США).

Все статистические расчёты проводились в программе RStudio (версия 2022.07.2+576, США) на языке R (версия 4.1.3 (2022-03-10), Австрия). Дескриптивные характеристики представлены в виде медианы [первый квартиль; третий квартиль] (МЕД [ Q1; Q3]) для непрерывных данных; количества событий и частоты (95% доверительного интервала частоты) для бинарных данных с вычислением границ доверительного интервала по формуле Вильсона. Непрерывные показатели проверены на нормальность критерием Шапиро-Уилка и на гомоскедастичность F-критерием Фишера, в итоге для проверки гипотез о равенстве числовых характеристик выборочных распределений непрерывных показателей в сравниваемых группах использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения бинарных показателей применялся точный критерий Фишера. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р=0,05, т. е. различие считали статистически значимым, если p<0,05.

Результаты

В 1 группу вошли 19 пациентов в возрасте 33-45 лет с тЭЖТ ≥5 мм, 27 пациентов 46-55 лет с тЭЖТ ≥6 мм и 11 пациентов 56-60 лет с тЭЖТ ≥7 мм. Средняя толщина ЭЖТ в этой группе составила 6,00 [ 5,00; 6,50] мм при 3,00 [ 2,30; 4,00] мм во 2 группе; р<0,001. По частоте ожирения, сахарного диабета (СД) 2 типа, ФК стенокардии напряжения и частоте перенесенного инфаркта миокарда группы не различались. Однако средний возраст больных ИБС с пограничными стенозами КА с повышенной тЭЖТ был ниже, чем больных с нормальными значениями тЭЖТ (р<0,001). Кроме того, возраст манифестации АГ (р<0,001), ИБС (р<0,001) и развития инфаркта миокарда (р=0,003) также был ниже у пациентов с повышенной тЭЖТ (табл. 1). Полученные данные можно рассматривать в качестве косвенного подтверждения значимости тЭЖТ именно как маркера висцерального ожирения, в наибольшей степени связанного с более ранним возрастом развития кардиоваскулярной патологии. В пользу сказанного может свидетельствовать и отсутствие значимых различий частоты абдоминального ожирения между группами.

По частоте приема представителей четырех основных групп препаратов, влияющих на прогноз при стабильной ИБС, в течение года, предшествующего госпитализации, больные сравниваемых групп не различались (табл. 2).

СРСС достоверно чаще определялся в группе больных стабильной ИБС с пограничными стенозами КА и висцеральным ожирением (р<0,001). Данный синдром, формирующийся на фоне как артерио-, так и артериолосклероза, в своем классическом варианте проявляется как метаболическими сдвигами, так и дисфункцией эндотелия [1][4], что нередко обусловлено и генетическими дефектами. Потому обнаруженные нами у пациентов с высокой тЭЖТ меньшая относительная ДТ и более высокая СРПВ (р<0,001) могут рассматриваться в качестве диагностически важных маркеров, сочетающимися с большей частотой СРСС в 1 группе пациентов (табл. 3). Придавая большое значение таким показателям, как относительная ДТ и СРПВ в качестве основных диагностических критериев СРСС, нельзя не принимать во внимание дополнительные диагностические критерии. Среди последних удалось обнаружить значимо более высокие значения высокочувствительного С-реактивного белка (р=0,027), напротив, значимо более низкие абсолютные значения ИЛ-10 (р=0,005) и значимо более низкую частоту его повышения (р<0,001) у пациентов с повышенной тЭЖТ (табл. 4).

Обсуждение

Висцеральное ожирение является фактором прогрессирования фиброза сосудистой стенки, ускоряя связанное с возрастом увеличение жесткости сосудов, а адипокины дисфункциональной висцеральной жировой ткани рассматриваются в качестве одного из основных патогенетических факторов ремоделирования сердечно-сосудистой системы [18].

Синтез висцеральной жировой тканью провоспалительных адипокинов и цитокинов, ответственных за сосудистое ремоделирование (ИЛ-6 и 8, фактор некроза опухоли альфа и др.), индуцирует воспалительные процессы и окислительный стресс в сосудистой стенке, потенцирует развитие эндотелиальной дисфункции и увеличение артериальной жесткости [19]. Выявленная нами взаимосвязь висцерального ожирения и СРСС находит подтверждение в ряде работ. Так, Подзолков В. И. и др. [20] установили взаимосвязь между компонентами висцерального ожирения и скрининговыми маркерами СРСС. Выявлены достоверно более высокие средние значения компонентов висцерального ожирения (периваскулярной жировой ткани и перикардиальной жировой ткани) у пациентов с повышением СЛСИ при сравнении с лицами, имеющими нормальные значения. В ряде работ показано, что независимо от возраста, тЭЖТ является предиктором повышения артериальной жесткости [21][22].

Взаимосвязь ДТ и висцерального ожирения также активно исследуется. В исследовании Fan Y, et al. (2022) на материале 3193 участников было показано, что ДТ является надежным маркером биологического старения, которое связано с ожирением, а индекс висцерального ожирения независимо связан с более короткой ДТ. Полученные данные позволили авторам предположить взаимосвязь висцерального ожирения с биологическим старением [23].

Однако, несмотря на большое количество представленных в литературе данных о связи СРСС и висцерального ожирения, данных о больных ИБС с пограничными стенозами КА нам не встретилось. Поэтому полученные данные о большей частоте СРСС у больных ИБС с пограничными стенозами КА и увеличенной тЭЖТ при одинаковой частоте ожирения, СД, ФК стенокардии в сравнении с пациентами без увеличения тЭЖТ позволят подчеркнуть важность диагностики висцерального ожирения и тЭЖТ как его проявления в качестве возможного маркера СРСС.

Заключение

Больные стабильной ИБС с пограничными стенозами КА и увеличенной тЭЖТ имеют более высокую частоту СРСС, несмотря на одинаковую с группой больных без увеличенной тЭЖТ частоту ожирения, СД и ФК стенокардии, что может указывать на повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.