Ремоделирование сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с умеренно низкой фракцией выброса и метаболическими нарушениями: ассоциация с биомаркерами и параметрами автономной нервной системы

С 2022г в медицинском сообществе термин "сердечная недостаточность с промежуточной фракцией выброса" заменен на термин "сердечная недостаточность с умеренно низкой фракцией выброса (СНунФВ)", что подчеркивает единство между данным фенотипом сердечной недостаточности (СН) и СН с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (СНнФВ) по ряду параметров, включая этиологию, коморбидность и медикаментозный подход [1]. Немалый вклад в патофизиологию СНунФВ наряду с атеросклерозом коронарных артерий и артериальной гипертензией (АГ), вносят метаболические факторы риска — ожирение и часто сопутствующие ему нарушения углеводного обмена, приводящие к структурно-функциональной перестройке миокарда: интерстициальному фиброзу, повышению жесткости и развитию диастолической дисфункции.

Диапазон встречаемости метаболических факторов, таких как ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД2), в когорте пациентов с СНунФВ различной этиологии по данным ряда исследований довольно широк [1]. Более 50% больных с СНунФВ и постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) из амбулаторной выборки имеют избыточный вес или ожирение, а у каждого четвертого диагностируется СД2. Существуют определенные трудности в постановке диагноза СН у тучных пациентов и ФВ ЛЖ >40% в силу общности ряда симптомов, неоптимальной эхокардиографической (ЭхоКГ) визуализации и остающихся на сегодняшний день разногласий в подходах к интерпретации данных ЭхоКГ, связанных с индексацией размеров левого предсердия (ЛП) и массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) у больных с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² [2].

Многокомпонентные процессы ремоделирования сердца при ожирении связывают с гормонально-метаболическими нарушениями и автономным дисбалансом, свойственными ему, уделяя особое внимание роли адипокинов. СН в коморбидности с ожирением может быть результатом дисбаланса лептина/адипонектина, чрезмерной активности неприлизина и/или усиленной передачи сигналов минералокортикоидов [3, 4]. Патофизиологический механизм, ассоциированный с ожирением, приводящий к развитию гипертрофии, низкоуровневому воспалению и фиброзу миокарда, позволяет расценивать это состояние как дополнительное звено патогенеза СН, развивающейся преимущественно на фоне ФВ ЛЖ >40%, и морфо-функционального ремоделирования сердца на определённой стадии сердечно-сосудистого континуума. Значительное внимание в процессах ремоделирования сердечной мышцы и экстрацеллюлярного матрикса уделяется лептину и адипонектину, являющимся маркерами воспаления и метаболических нарушений [3]. Немаловажную кардиопротективную роль в патогенезе СН играет система натрийуретических пептидов (НУП), препятствующая вышеописанным патофизиологическим процессам. Надо отметить, что в когорте пациентов с метаболическим синдромом наблюдается "дефицит НУП", причины которого до конца не определены [2][5]. Среди множества факторов снижения НУП при ИМТ ≥30 кг/м² обсуждается роль адипокинов, не исключается модулирующее влияние автономного дисбаланса [2].

Вариабельность (ВСР) и турбулентность сердечного ритма (ТСР) являются оригинальными маркерами оценки автономной нервной системы (АНС) сердца у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующими метаболическими рисками. Независимая прогностическая значимость автономного дисбаланса, параметров ВСР и ТСР в отношении фатальных аритмических событий и смертности показана у пациентов с ПИКС и СН различной этиологии [6-8]. Стоит заметить, что и заместительный фиброз миокарда, развивающийся после повреждения, и интерстициальный фиброз, ассоциированный с метаболическими рисками, обеспечивают электрическую гетерогенность и субстрат для развития аритмий, что определяет поиск ассоциаций автономного дисбаланса с маркерами фиброза и неблагоприятного структурно-функционального и электрофизиологического ремоделирования сердца. Наибольшее количество работ по оценке АНС проведено на когорте пациентов с СНнФВ. Вместе с тем исследования роли вегетативного дисбаланса в развитии диастолической дисфункции и в прогнозе у пациентов с СН с сохраненной ФВ (СНсФВ) менее многочисленны и противоречивы, а работы, посвященные этой тематике в группе пациентов с СНунФВ, в доступной литературе не представлены [9][10].

Учитывая вышеизложенное, изучение потенциальной роли биомаркеров и автономного дисбаланса в ремоделировании миокарда у пациентов с СНунФВ с учетом широкого распространения метаболических девиаций в данной группе приобретает особую актуальность.

Цель исследования: проанализировать связи клинических, ЭхоКГ параметров, уровней биомаркеров, показателей ВСР и ТСР у пациентов c СНунФВ ишемической этиологии с учетом метаболических факторов риска.

Материал и методы

Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом НМИЦ им. В. А. Алмазова (протокол № 06-21 от 15.06.2021г), у всех участников получено письменное информированное согласие.

Набор больных проводился из когорты 111 пациентов с ПИКС и СНунФВ с клиническими проявлениями СН преимущественно II функционального класса (ФК), обследованных в 2020г и вошедших в исследование, описанное на предыдущих этапах работы [2]. На предмет соответствия критериям включения/невключения было обследовано 30 мужчин с ПИКС и СНунФВ II ФК, из которых в протокол исследования были включены 19 пациентов.

Критерии включения: мужской пол, возраст 40-65 лет, перенесенный >12 мес. назад инфаркт миокарда, ФВ ЛЖ (Симпсон) 41-49%, клинические проявления стабильной хронической СН (ХСН) II ФК, оптимальная и стабильная медикаментозная терапия СН, АГ и СД2 не менее 3 мес.

Критерии невключения в исследование: постмиокардитическая, дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатии, гемодинамически значимые органические поражения клапанов сердца, болезни накопления, вторичные АГ, тромбоэмболия легочной артерии или госпитализация по причине декомпенсации ХСН в течение последних 6 мес., ангинозный синдром на уровне III-IV ФК, эквивалентная стенокардия, а также реваскуляризация миокарда, вальвулопластика или любое электрофизиологическое вмешательство в течение 12 мес. до включения в исследование, неоптимальная визуализация при проведении ЭхоКГ [2].

Дополнительными критериями невключения, потенциально способными повлиять на показатели автономного баланса и маркеры фиброза, явились: постоянная или персистирующая форма фибрилляции предсердий, сахарного диабета 1 типа, инсулинотерапия, уровень гликированного гемоглобина (НbA_1c) >7,1%, скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI <60 мл/мин/1,73 м², ревматологические заболевания, ожирение IV степени; тяжелое течение бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких; текущее онкологическое заболевание. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Использованы стандартные клинико-лабораторные и инструментальные методы диагностики (осмотр, измерение артериального давления, веса, роста, окружности талии (ОТ), расчет ИМТ, электрокардиография). Исследованы гликемический статус, НbA_1c, уровень инсулина для расчета индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis model assessment of insulin Resistance). Ожирение оценивали по индексу сухой массы тела пациентов в состоянии эуволемии (без отёчного синдрома). О наличии абдоминального ожирения судили по величине ОТ ≥94 см [11]. ЭхоКГ выполняли по стандартному протоколу центра на аппарате Toshiba Medical Systems (Япония) одним заслепленным оператором. Объем ЛП (ОЛП) и ММЛЖ индексировали к площади поверхности тела (ППТ) и степенной выраженности роста (в метрах) [2][12][13]. Холтеровское мониторирование в 12 отведениях проводили с помощью носимого суточного монитора ЭКГ "Кардиотехника-4000-7", полученные данные обрабатывали в программе "KT Result 3" (ЗАО "Инкарт", РФ). Показатели ВСР и ТСР рассчитывали автоматически. Проводили временной и частотный анализы ВСР. Посредством обработки временных отрезков между сердечными сокращениями в ходе 24-часовой записи оценивали следующие показатели: стандартное отклонение NN интервалов (SDNN), отражающее все циклические компоненты, ответственные за ВСР, и зависящее как от симпатического, так и от парасимпатического отделов АНС; квадратный корень средних квадратов разницы между смежными NN интервалами (RMSSD) и пропорцию интервалов между смежными NN, превосходящих 50 мс, к общему количеству NN интервалов в записи (pNN50), отражающие быстрые высокочастотные колебания в структуре ВСР и активность парасимпатического отдела АНС. С помощью спектрального метода в ходе 5-минутной записи в период бодрствования в покое оценивали показатели: LF, HF, nHF, а также, согласно действующим рекомендациям, рассчитывали симпато-вагальный индекс (LF/HF) [6][7]. При анализе ТСР вычисляли параметры: ТО — "начало турбулентности" и TS — "наклон турбулентности". Значения ТО <0% и TS >2,5 мс/RR считаются нормальными, а ТО >0% и TS <2,5 мс/RR — патологическими [8][14].

Образцы крови собирали у каждого испытуемого натощак, после утреннего приема текущей терапии, далее образцы сыворотки крови на биомаркеры замораживали при -80^ C до проведения анализа. Сывороточную концентрацию N-концевого промозгового НУП (NT-proBNP) оценивали электрохемилюминесцентным методом c применением тест-системы Elecsys (Roche Diagnostic). Уровень высокочувствительного С-реактивного белка определяли иммунотурбидиметрическим методом при использовании реактивов и анализатора Cobas Integra 400 plus (Roche, Франция). Сывороточные уровни матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), тканевого ингибитора матриксной протеиназы-1 (TIMP-1) (R&D system), С-концевого пропептида проколлагена I типа (PICP), N-концевого пропептида проколлагена III типа (PIIINP) (USCN Life Science), являющиеся маркерами синтеза коллагена I и III типов, соответственно, и С-терминального телопептида коллагена I типа (CTIP) (Serum CrossLaps (CTX-I) ELISA), являющегося маркером деградации коллагена I типа, оценивали методом иммуноферментного анализа. Определение уровней лептина и адипонектина в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом с использованием автоматического анализатора (BioRad 680-монометр, автоматизированный анализатор, США).

Дополнительно рассчитывали соотношения лептин/адипонектин, NT-proBNP/адипонектин, MMP-9/TIMP-1, PICP/PIIINP, PICP/CTIP.

Забор крови на биомаркеры, электрокардиография, ЭхоКГ, постановка холтеровского мониторирования всем пациентам были проведены на фоне синусового ритма, в один день.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакетов Microsoft Excel 2010, Statistica 10. Непрерывные переменные представлены как медиана и межквартильный диапазон (Me, 25% квартиль — 75% квартиль), категориальные переменные представлены как число (n) и процент (%). Анализ вида распределения количественных данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для корреляционного анализа использовался критерий Спирмена. Размер выборки и характер распределения признаков при уровне статистической мощности 0,8 и доверительной вероятности 95% позволяли выявлять средние и сильные корреляционные связи между изучаемыми параметрами (величина коэффициента корреляции Спирмена (r) ≥0,60) [15]. Различия считали статистически достоверными при значениях р<0,05.

Результаты

В исследование включены мужчины от 43 до 65 лет (Ме 62), имеющие СНунФВ II ФК. В таблице 1 представлены основные характеристики группы.

АГ в анамнезе регистрировалась у всех больных и выступала как конкурирующая по отношению к ишемической болезни сердца причина СН. В 100% случаев ранее была выполнена реваскуляризация миокарда, показаний к реваскуляризации на момент обследования не было. Стенокардия напряжения II ФК наблюдалась в 43% случаев. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий в анамнезе фигурировала у 26% больных. СД2, избыточный вес и ожирение диагностировались в 48%, 53% и 47% случаев, соответственно. Выявлялось преимущественно ожирение I степени (в 66% случаев), при этом ОТ у всех респондентов, независимо от значения ИМТ, превышала нормативные значения, что являлось косвенным маркером абдоминального ожирения.

Терапия ХСН была представлена ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (периндоприлом)/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитором, рекомендованными для терапии СНнФВ бета-адреноблокаторами, антагонистами минералокортикоидных рецепторов, диуретиками (торасемидом) в 100%, 100%, 53% и 100% случаев, соответственно (табл. 1). Диета, метформин, и/или ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа применялись в качестве сахароснижающей терапии. Дапаглифлозин или эмпаглифлозин применялись в 53% случаев.

По данным ЭхоКГ у 100% больных выявлялись маркеры гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), увеличение ОЛП, приведенного к (росту, м)², и диастолическая дисфункция преимущественно 1 степени. При проведении корреляционного анализа был получен ряд взаимосвязей параметров морфо-функционального ремоделирования миокарда, являющихся индикаторами повышения давления наполнения ЛЖ, с факторами метаболического риска и циркулирующими биомаркерами миокардиального стресса и метаболических нарушений. ОТ и уровень глюкозы натощак положительно ассоциировались с размером ЛП (r₁=0,56; р₁=0,011 и r₂=0,51; р₂=0,032), а более высокий уровень триглицеридов ассоциировался с более высоким значением ММЛЖ и его индексным значением, приведенным к ППТ (r₁=0,49; р₁=0,038 и r₂=0,51; р₂=0,029). Как и ожидалось, NT-proBNP положительно ассоциировался с ОЛП, приведенным к (росту, м)² (r=0,55; р=0,017), и показателем E/A (r=0,66; p=0,002). Значимая позитивная связь прослеживалась между циркулирующим уровнем лептина и ММЛЖ (r=0,46; p=0,046). В то же время уровень адипонектина отрицательно ассоциировался с ММЛЖ и её индексным значением, приведенным к ППТ (r₁=-0,48; р₁=0,033 и r₂=-0,46; р₂=0,048). Данные корреляционного анализа между маркерами структурного ремоделирования миокарда, метаболическими факторами риска, уровнями циркулирующих NT-proBNP и адипокинов представлены в таблице 2.

При дальнейшем анализе взаимосвязей было показано, что баланс металлопротеиназ и их ингибиторов, представленный соотношением ММР-9/ТIMP-1, положительно ассоциировался с размером ЛП (r=0,52; p=0,022). Обнаружены позитивные корреляции уровня ТIMP-1 с маркерами ГЛЖ: толщиной межжелудочковой перегородки (r=0,58; p=0,009), размером задней стенки (r=0,62; p=0,004) и относительной толщиной стенки ЛЖ (r=0,74; p=0,0003). Данные представлены на рисунке 2.

Соотношение между циркулирующим маркером синтеза коллагена 1 типа и маркером его деградации (PICP/CTIP) у пациентов с ГЛЖ и ММЛЖ/(рост, м)^2,7 >48 г/м^2,7 было достоверно меньше по сравнению с группой пациентов с ММЛЖ/(рост, м)^2,7 ≤48 г/м^2,7 (250 (162; 321) vs 408 (364; 725), p=0,02).

Анализ взаимосвязей показателей ВСР и ТСР у больных СНунФВ также продемонстрировал ряд корреляций c ЭхоКГ параметрами ремоделирования сердца и биомаркерами. Обнаружены положительные связи SDNN — маркера, отражающего общий тонус вегетативной нервной системы, с ФВ ЛЖ (r=0,54; p=0,043), пиком e' (r=0,68; p=0,007) и отрицательные корреляции SDNN с соотношением NT-proBNP/адипонектин (r=-0,49; p=0,043). Временные показатели ВРС, характеризующие высокочастотный компонент спектра — RMSSD и pNN50 — положительно ассоциировались с MMP-9 (r=0,54 и r=0,51; все p<0,05). Спектральные показатели низкочастотного компонента ВСР, включая как абсолютный, так и нормализованный показатели HF, отрицательно коррелировали с ОЛП/(рост, м)² (r=-0,62; p=0,005) и PICP/PIIINP (r=-0,49; p=0,03), соответственно. В то же время показатель LF/HF, отражающий симпато-вагальный баланс, положительно коррелировал с показателем PICP/PIIINP (r=0,50; p=0,03). Увеличение показателя ТО ассоциировалось с увеличением значения TIMP-1 (r=0,46; p=0,046). В то же время более высокие показатели TS ассоциировались с уменьшением уровня лептина, лептин/адипонектинового соотношения, ММЛЖ и всех индексных значений ММЛЖ (все р<0,05). Результаты взаимосвязей показателей автономного баланса со структурно-функциональными параметрами сердца и биомаркерами представлены в таблице 3.

Обсуждение

Ремоделирование сердца, ассоциированное с метаболическими факторами, затрагивает, прежде всего, левые камеры сердца, что демонстрируют данные настоящей работы. Положительные ассоциации компонентов метаболического синдрома были отмечены с параметрами ГЛЖ и ЛП в наших предыдущих исследованиях у пациентов с ожирением на стадии предсердечной недостаточности и с клиническими проявлениями СН и ФВ >40% [2][3][16]. Следует подчеркнуть, что миокардиальная дисфункция у лиц с ИМТ ≥30 кг/м² манифестирует прежде всего с диастолических нарушений, а дилатация ЛП, гипертрофия и дилатация правого желудочка присоединяются в рамках дальнейших структурно-функциональных изменений миокарда [17]. В основном при ожирении имеют место концентрические варианты ремоделирования сердца. На данный момент предполагается, что увеличение массы сердца у тучных пациентов связано не только с гипертрофией кардиомиоцитов, но и с увеличением как количества эпикардиальной жировой ткани, так и жировой инфильтрацией миокарда или миокардиальным стеатозом [3]. С помощью магнитно-резонансной томографии-спектроскопии в миокарде у больных с ожирением было продемонстрировано наличие повышенного накопления триглицеридов, которое ассоциировалось с увеличением ММЛЖ и меньшим утолщением межжелудочковой перегородки в систолу, что отражает наличие субклинического функционального нарушения [18][19]. Надо отметить, что в нашей работе уровень триглицеридов был положительно ассоциирован со значением ММЛЖ.

Гиперлептинемия играет важную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, связанных с ожирением, включая ишемическую болезнь сердца. Увеличенный уровень циркулирующего лептина может оказывать дезадаптивный эффект на функцию сердца, реализующийся через гемодинамические и метаболические факторы, воспалительные изменения и ремоделирование, приводя к гипертрофии миокарда [20]. Ряд экспериментальных и клинических данных подтверждает связь лептина с активностью симпатической нервной системы, особенно, при ожирении [21][22]. Противоположный лептину эффект производит адипонектин, который на клеточном и молекулярном уровнях играет кардиопротекторную роль, модулируя процессы гипертрофии и фиброза миокарда. Однако у людей связь между циркулирующим адипонектином и ГЛЖ в целом остается спорной, различаясь в зависимости от стадии и тяжести СН [3]. В представленном исследовании у пациентов с клиническими проявлениями СНунФВ, имеющих дополнительные метаболические риски в большинстве случаев, циркулирующий уровень лептина положительно коррелировал с ММЛЖ, в то время как сывороточный уровень адипонектина демонстрировал противоположные ассоциации. У пациентов с СНунФВ, наряду с представленными корреляциями, наблюдались положительные связи между маркерами ГЛЖ с уровнем TIMP-1. Пациенты с ГЛЖ имели меньшее значение отношения PICP/CTIP, отражающего баланс синтеза и деградации коллагена I типа. Стоит отметить, что сывороточные маркеры компонентов экстрацеллюлярного матрикса относятся к релевантным маркерам фиброза, однако есть ряд замечаний, которые стоит принимать во внимание при их оценке, которыми мы попытались руководствоваться. Метаболические факторы, терапия, ассоциированные с фиброобразованием состояния, включая заболевания легких, почек, печени, костной системы, могут оказывать влияние на концентрацию биомаркеров в крови, что предопределило жесткие критерии отбора в представленный фрагмент исследования. Ремоделирование является динамичным процессом, и ассоциации биомаркеров фиброза со структурно-функциональными показателями сердца целесообразно рассматривать в определённой точке сердечно-сосудистого континуума, понимая потенциальную возможность изменчивости направленностей связей в зависимости от стадии заболевания [16][23].

НУП зарекомендовали себя как индикаторы миокардиального стресса или дисфункции миокарда, что демонстрируют и данные представленной работы. В нашем исследовании NT-proBNP был положительно ассоциирован со структурно-функциональными маркерами повышения давления наполнения ЛЖ. Однако высокая вариабельность НУП в зависимости от различных факторов вызывает ряд проблем, связанных с применением их в качестве жесткого диагностического критерия в реальной клинической практике, что было подробно освещено в нашей предыдущей работе [2]. Возрастной фактор и выраженная коморбидность, часто сопутствующие и ожирению, и СН с ФВ >40%, оказывают существенное разнонаправленное влияние на уровни NT-proBNP [24]. Ряд экспериментальных и клинических исследований демонстрирует взаимодействие АНС и системы НУП. Показан ингибиторный эффект различных молекул семейства НУП на симпатический компонент АНС [25]. С другой стороны, симпатическая активация способна влиять как на синтез и высвобождение НУП кардиомиоцитами, так и на клиренс этих биомаркеров за счет регуляции клеточных рецепторов мозгового НУП периферических тканей [26]. В данном фрагменте исследования мы предприняли попытку изучения ассоциаций уровня NT-proBNP с балансом адипокинов и параметрами АНС у пациентов с метаболическими нарушениями. Соотношение NT-proBNP/адипонектин отрицательно коррелировало с суммарным показателем регуляторного влияния вегетативного баланса SDNN. В то же время увеличение лептина и лептин/адипонектинового соотношения ассоциировалось с патологической направленностью изменения такого показателя ТСР, как TS. Ряд исследователей показали, что гиперлептинемия и баланс лептина и адипонектина могут вовлекаться в процесс сердечной автономной дисфункции у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением [27, 28]. Учитывая представленные данные, можно предположить наличие тонкого равновесия между адипокинами и АНС, которое наряду с другими факторами способно оказывать влияние на уровень НУП у пациентов с СН на фоне ФВ ЛЖ ˃40% и висцеральным ожирением. Данные, подтверждающие ассоциированное с ожирением занижение показателя NT-proBNP, способствовали включению в практические рекомендации Европейского общества кардиологов в 2023г более низких пороговых значений данного биомаркера (меньше на 25-40% в зависимости от ИМТ) в алгоритмы не только ранней диагностики различных фенотипов СН, но и для выявления пациентов повышенного риска СН на её доклинических стадиях [29].

При анализе взаимосвязей основных временных и частотных показателей ВСР и показателей ТСР были выявлены ассоциации с биомаркерами и структурно-функциональными параметрами сердца, в основном, отражающими повышение давления наполнения ЛЖ, включая показатели диастолической функции и ГЛЖ. Уменьшение значений показателей, имеющих малую продолжительность цикла, и отражающих парасимпатические влияния на ВСР — RMSSD и HF — ассоциировалось с ухудшением параметров диастолической функции: уменьшением пика e' и увеличением индексного ОЛП. В то же время меньшие значения TS были ассоциированы с более высокими показателями ММЛЖ и её индексных параметров. Немногочисленные исследования других авторов демонстрируют связь временных показателей ВСР не только с систолической, но и с диастолической дисфункцией, как в общей популяции, так и у пациентов с клиническими проявлениями СНсФВ [9]. Стоит подчеркнуть, что снижение ВСР у пациентов с ХСН ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, и показатели ВСР, в целях выявления декомпенсации, интерполированы в системы удаленного мониторинга у пациентов с СН, получающих сердечную ресинхронизирующую терапию. Снижение стандартного отклонения всех синусовых интервалов NN (SDNN) продемонстрировало свою прогностическую значимость у пациентов с СНнФВ и ПИКС, в т. ч. в отношении аритмических событий и внезапной сердечной смерти [7][30]. В исследовании Ksela J, et al. (2022) более низкие значения TS и SDNN ассоциировались с 1-годичной смертностью у пациентов с СНсФВ [10]. Эти факты обосновывают поиск ассоциаций показателей ВСР и ТСР с неблагоприятным ремоделированием и маркерами фиброза. В единичных исследованиях были предприняты попытки изучения связи паттернов экстрацеллюлярного коллагенообразования с временными и спектральными параметрами ВСР у пациентов с СН и ФВ ЛЖ ≤50%. Так, Lin YH, et al. (2010) продемонстрировали ассоциацию сывороточного уровня PIIINP с более низкими значениями SDNN, pNN50, HF, в то время как корреляций с другими биомаркерами, участвующими в процессах обмена экстрацеллюлярного матрикса и определяющими направленность процессов деградации коллагена, MMP-9 и TIMP-1, исследователями выявлено не было. Полученные данные позволили авторам предположить связь циркулирующего маркера фиброза PIIINP с автономным дисбалансом и его потенциальную роль в алгоритмах прогнозирования желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [31]. Надо отметить, что в нашей работе паттерн равновесия маркеров синтеза коллагенов I и III типа (соотношение PICP/PIIINP) отрицательно коррелировал с показателями, отражающими симпато-вагальный баланс в сторону снижения влияния на синусовый узел парасимпатического компонента нервной системы. В то же время сывороточный уровень MMP-9 положительно был связан с временными показателями ВСР, характеризующими парасимпатические влияния, а увеличение TIMP-1, ассоциируемое с маркерами ГЛЖ, как было отмечено выше, ассоциировалось и с увеличением показателя ТСР — ТО. Анализ полученных взаимосвязей сывороточных биомаркеров фиброза с вегетативной регуляцией создает предпосылки для разработки новых способов диагностики риск-стратификационных маркеров неблагоприятного ремоделирования и прогноза у пациентов с СН и ФВ ЛЖ >40%. Продемонстрированные корреляции на глубоко фенотипированной выборке пациентов в рамках поискового исследования позволяют предполагать целесообразность включения комплексной оценки параметров АНС при разработке многофакторных моделей предикции неблагоприятного ремоделирования и клинических исходов у пациентов с СН, имеющих метаболические девиации.

Мы понимаем, что наличие многих факторов, обычно сопровождающих избыточную массу тела в рамках метаболического синдрома и способных самостоятельно индуцировать морфо-функциональные изменения миокарда, включая ГЛЖ и диастолическую дисфункцию, таких как АГ, инсулинорезистентность, гипергликемия, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, гиперволемия, затрудняет установление причинно-следственной связи [3]. В то же время очевидно, что процессы ремоделирования миокарда у пациентов с СНунФВ ишемической этиологии обусловлены не только наличием ПИКС, но и комплексным взаимодействием метаболических нарушений, ассоциированными с ними симпато-вагальным балансом, процессами воспаления и фиброза.

Ограничения исследования. Небольшая выборка пилотного исследования, отобранная согласно жестким критериям включения и невключения, с учетом факторов, влияющих на показатели ВСР, ТСР, маркеры фиброза и адипокины, включая пол, возраст, сопутствующие заболевания и пр., не исключает возможное участие в патогенезе ремоделирования сердца других факторов, не вошедших в анализ. В частности, оценка композиционного состава тела и размера эпикардиального жира могли повлиять на полученные результаты, что, несомненно, является ограничением проведенного исследования. Несмотря на однородность выборки, отсутствие анализа доверительных интервалов рассчитанных коэффициентов корреляций может быть одним из ограничений в отношении репрезентативности полученных взаимосвязей.

Заключение

1. У пациентов с СН, ПИКС, ФВ ЛЖ 41-49% и метаболическими рисками сывороточные биомаркеры фиброза, адипокины, а также показатели ВСР и ТСР ассоциированы в основном с маркерами ГЛЖ и диастолической дисфункции.
2. Баланс между лептином, адипонектином и АНС с другими факторами, вероятно, может определять уровень циркулирующего NT-proBNP у пациентов с СН на фоне ФВ ЛЖ >40% и ожирением.
3. Результаты представленного пилотного исследования предопределяют дальнейший поиск потенциальных риск-стратификационных маркеров неблагоприятного ремоделирования миокарда и прогноза в больших выборках пациентов с метаболическими девиациями и СН с ФВ >40% на фоне современной медикаментозной терапии в условиях проспективного наблюдения.

Благодарности. Коллектив авторов выражает признательность и искреннюю благодарность за помощь в проведении различных этапов исследования сотрудникам ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова": Лелявиной Татьяне Александровне, Галенко Виктории Леонидовне, Трукшиной Марии Александровне, Дзебоевой Альбине Юрьевне.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.