Первый опыт в Российской Федерации лечения дислипидемии препаратами миРНК у пациентов после трансплантации сердца

За счет отсутствия специфической клинической картины дислипидемия (ДЛП) представляет собой "тихий" фактор развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Более того, у реципиентов сердца атеросклероз протекает более агрессивно, увеличивая риск болезни коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) на 10% каждые 2 года после трансплантации [2]. Особая форма коронарного атеросклероза — васкулопатия сердечного аллографта, которая морфологически отличается от типичной атероматозной бляшки, ухудшает выживаемость больных в течение трех лет после появления первых изменений по результатам инструментальной диагностики [3][4]. Поэтому разработка возможностей медикаментозной терапии для достижения целевых уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) в плазме является одним из ключевых залогов для снижения риска ССЗ и осложнений (событий) [1]. Инклисиран — новый препарат, механизм действия которого основан на инновационном ингибировании транскрипции малой интерферирующей РНК (миРНК) гена PCSK9, что приводит к снижению уровня ХС ЛНП [1]. Поэтому целью работы стало описание первого опыта в Российской Федерации (РФ) лечения препаратами миРНК у пациентов после трансплантации сердца (ТС).

Материал и методы

В ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" Минздрава России (далее — Центр им. В. А. Алмазова) все пациенты после перенесенной ТС включались в группу диспансерного наблюдения реципиентов сердца и подписывали информированное согласие для наблюдения в условиях Центра. Протокол посттрансплантационного ведения включал не только иммуносупрессивную терапию, но и назначение статинов вне зависимости от пола, возраста и генеза хронической сердечной недостаточности (ХСН). С целью достижения целевых значений ХС ЛНП у двоих пациентов были определены показания к применению миРНК препарата — раствора инклисирана. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Результаты

Клинический случай 1

Пациент мужского пола (64 года) через 12 лет после ортотопической ТС по поводу ХСН ишемического генеза. С 2014г объем иммуносупрессивной терапии был представлен двумя компонентами: такролимусом и эверолимусом. Посттрансплантационный период был осложнен развитием хронической болезни почек (ХБП) C3б смешанного генеза (атеросклероз, применение ингибиторов кальциневрина) и генерализованного атеросклероза: БКАПС, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, брахиоцефальных артерий, почечных артерий и аорты и её ветвей, по поводу чего с 2017 по 2023гг пациенту было выполнено 12 эндоваскулярных вмешательств. Также была отмечена прогрессия ДЛП типа IIb (табл. 1, рис. 1) и при попытке увеличения дозы аторвастатина была зарегистрирована статин-индуцированная миопатия нижних конечностей, осложненная атаксией, которая была купирована редукцией дозы статинов. По результатам лабораторного контроля липидного спектра был увеличен объем гиполипидемической терапии (ГЛТ) до трехкомпонентной, которая была представлена аторвастатином в дозе 20 мг, фенофибратом 145 мг и эзетимибом 10 мг. До осени 2022г расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была >45 мл/мин/1,73 м². В дальнейшем было отмечено резкое снижение СКФ, <30 мл/мин/1,73 м². Несмотря на ДЛП, в связи с ухудшением почечной функции фенофибрат был отменен. При обследовании у пациента был диагностирован рестеноз левой почечной артерии, по поводу чего в декабре 2022г было выполнено стентирование левой почечной артерии стентом с лекарственным покрытием.

Наличие генерализованного атеросклероза с неэффективностью трехкомпонентной ГЛТ и необходимостью отмены одного из компонентов лечения свидетельствуют об отсутствии резервов для лечения ДЛП у данного пациента. После определения показаний к введению раствора инклисирана было рекомендовано применение препарата.

24 мая 2023г и 28 августа 2023г пациенту были выполнены подкожные инъекции раствора инклисирана с положительным эффектом в виде улучшения липидного спектра (рис. 1). Нежелательных явлений (НЯ) после применения препарата не было, концентрации такролимуса и эверолимуса оставались стабильными, почечная функция не ухудшилась. С учетом анамнеза и результатов лабораторного контроля пациенту было рекомендовано продолжить ежедневный пероральный прием аторвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг), а также введение препарата инклисиран (284 мг) 1 раз в 6 мес.

Клинический случай 2

В 2022г пациенту мужского пола (51 год) была проведена ортотопическая ТС по бикавальной методике по поводу дилатационной кардиомиопатии смешанного генеза, осложненная на 3-и сутки послеоперационного периода развитием Q-инфаркта миокарда передней стенки левого желудочка пересаженного сердца, по поводу чего была выполнена баллонная ангиопластика с тромбоэкстракцией из передней межжелудочковой артерии и последующим стентированием стентом с лекарственным покрытием. В связи с прогрессией почечной дисфункции в раннем посттрансплантационном периоде до ХБП С5 (рис. 2) ему была назначена заместительная почечная терапия, которая проводилась у пациента с октября 2022г по ноябрь 2023г. Согласно стандартному протоколу ведения реципиентов сердца после ТС ему была инициирована терапия аторвастатином в дозе 10 мг. В январе 2023г по результатам липидного спектра доза препарата была увеличена до 20 мг/сут. По результатам лабораторного контроля от 31.05.2023 выявлено нарастание ДЛП. Результаты динамики липидограммы представлены в таблице 2.

После ТС пациенту была назначена стандартная четырехкомпонентная иммуносупрессивная терапия: такролимус, микофеноловая кислота, метилпреднизолон и базиликсимаб.

Более того, в посттрансплантационном периоде у больного развились НЯ после применения дженериков такролимуса короткого действия, которые были репортированы в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения. НЯ были ассоциированы с применением ингибиторов кальциневрина в высоких дозах у пациента для достижения целевой концентрации такролимуса, что привело к неэффективности варфарина и невозможности достижения целевого уровня международного нормализованного отношения. Значимая редукция медикаментозных препаратов, действующих через цитохром P450 (CYP450), в т. ч. инициация эверолимуса с последующей редукцией дозы такролимуса более, чем в 2 раза привела к нарастанию концентрации такролимуса (обратная реакция по сравнению с другими пациентами) и достижению целевого уровня международного нормализованного отношения, в связи с чем решением врачебной комиссии принято решение о переводе пациента на такролимус пролонгированного действия по жизненным показаниям. С учетом анамнеза пациента и его индивидуальной чувствительности к препаратам, действующим через CYP450, предпочтительно применение препаратов, не действующих через CYP450. Для купирования ДЛП и снижения риска развития криза отторжения сердечного трансплантата и/или прогрессии БКАПС были определены показания к введению раствора инклисирана.

18 августа и 15 декабря 2023г пациенту были выполнены подкожные инъекции инклисирана. Уже через 1 мес. после выполненной первой инъекции миРНК препарата отмечена значимая положительная динамика в виде улучшения результатов липидного спектра (рис. 3). НЯ не было зарегистрировано. С учетом успешного лечения и в соответствии с инструкцией показано продолжение применения инклисирана.

Заслуживает внимания то, что уменьшение объема медикаментозной терапии, действующей через CYP450, привело к улучшению почечной функции через 13 мес. после ТС и отмене сеансов заместительной почечной терапии в конце ноября 2023г. Продолжается наблюдение пациента совместно с врачами-нефрологами ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова (г. Санкт-Петербург).

При оценке ранних результатов применения миРНК ГЛТ в описываемых нами клинических случаях было отмечено значимое улучшение всех анализируемых показателей липидного спектра, в т. ч. снижение уровня триглицеридов, и отсутствие краткосрочных НЯ. В дальнейшем планируется отдаленная оценка результатов инъекционной ГЛТ, также будет продолжено применение препарата инклисиран у обоих пациентов.

Обсуждение

Рекомендации Российского кардиологического общества (РКО) по кардиоваскулярной профилактике (2022) включают пациентов после трансплантации солидных органов в группу высокого риска развития ДЛП [5], в связи с этим в действующих Национальных клинических рекомендациях по ведению реципиентов сердца указано, что им независимо от уровней общего холестерина рекомендовано назначение средств из группы ГМГ-КоА редуктазы (УУР А и УДД 2), но не указаны алгоритмы ведения больных в случае неэффективности оптимальной дозы статинов¹.

Согласно рекомендациям Международного сообщества трансплантации сердца и легких (The International Society of Heart and Lung Transplantation, ISHLT) от 2010г и их последнему пересмотру в 2023г, всем пациентам после ТС вне зависимости от их пола, возраста и генеза сердечной недостаточности рекомендовано пожизненное добавление ГЛТ из-за высокого риска развития БКАПС и/или прогрессии атеросклероза периферических сосудов [6][7]. ГЛТ также снижает риск развития криза отторжения сердечного трансплантата [8][9]. Первой линией терапии являются статины в редуцированных дозах из-за высокого риска миопатии и миозита, а также почечной и/или печеночной дисфункции [6-8][10]. Дальнейшая титрация статинов должна проводиться с осторожностью и с учетом лекарственных взаимодействий, в т. ч. под контролем концентраций иммуносупрессивных препаратов в крови. В случае непереносимости статинов или их неэффективности при максимально переносимой дозе в качестве альтернативы или второй линии терапии рекомендовано применение эзетимиба [6][7][10]. Ко второй линии ГЛТ у реципиентов сердца относятся следующие препараты — эзетимиб; при развитии триглицеридемии ко второй и третьей линиям — фенофибрат и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты [6][7][10]. Согласно рекомендациям Европейского сообщества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), применение ингибиторов PCSK9 входит в схему ведения пациентов высокого риска ССЗ с неэффективностью статинов, но данная группа препаратов не включена в алгоритмы ведения реципиентов сердца [10]. В мировой литературе были опубликованы единичные клинические случаи, показывающие эффективность ингибиторов PCSK9 в схеме ГЛТ у трансплантированных пациентов [11][12]. Однако в настоящее время применение данной группы препаратов не включено в алгоритмы ведения реципиентов солидных органов. Проведение дальнейшего исследования эффективности и безопасности ингибиторов PCSK9 у реципиентов солидных органов позволит разработать персонифицированный подход к назначению ГЛТ.

В 2022г в РФ был зарегистрирован инновационный инъекционный препарат для лечения ДЛП — инклисиран (международное непатентованное название), предназначенный для лечения пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной ДЛП. И опубликованные в 2023г клинические рекомендации по коррекции "Нарушений липидного обмена" [13] включили применение инклисирана у пациентов экстремального и очень высокого риска в случае отсутствия резервов пероральной ГЛТ (УУР А, УДД 1), а также у больных "с непереносимостью любой дозы статина, которые на фоне приема эзетимиба не достигли целевого уровня ХС ЛНП" (УУР А, УДД 2). В то же самое время в современных клинических рекомендациях [13] отсутствуют персонифицированные рекомендации по ведению пациентов после перенесенной трансплантации солидных органов, что осложняет выбор лечебной тактики и поддержание удовлетворительной функции аллографтов.

В связи с тем, что лекарственный препарат инклисиран не является субстратом, ингибитором или индуктором CYP450, не ожидается, что его применение будет иметь значимые клинические взаимодействия с другими лекарственными препаратами, в т. ч. с иммуносупрессивной терапией [14][15]. За прошедший год были опубликованы первые успешные результаты применения инклисирана у реципиентов солидных органов [14][16][17]. Как было показано в представленных нами клинических случаях, ограничением в применении второй и третьей линий ГЛТ было развитие почечной дисфункции. Поэтому ключевой причиной целесообразности использования инклисирана являются опубликованные данные 2020г исследований ORION-7 и ORION-1, в которых было продемонстрировано эффективное и безопасное в краткосрочном наблюдении применение препарата у пациентов с тяжелой ХБП со снижением СКФ <30 мл/мин/1,73 м² [15][16].

Разработка алгоритмов назначения ГЛТ в описываемой популяции позволит редуцировать риск развития посттрансплантационных осложнений и улучшить прогноз реципиентов. Более того, своевременное назначение ГЛТ в качестве первичной или вторичной профилактики ДЛП у трансплантированных больных уменьшит финансовую нагрузку на здравоохранение за счет снижения частоты госпитализаций и хирургических вмешательств по поводу ССЗ.

Заключение

Согласно нашим данным, применение миРНК инъекционной ГЛТ у пациентов с наличием трансплантированного сердца эффективно и безопасно: хорошая переносимость препарата в течение 5-6 мес. его применения, значимое улучшение результатов липидного спектра, отсутствие ухудшения функционирования сердечного трансплантата и почечной функции, отсутствие межлекарственного взаимодействия с иммуносупрессивной терапией. Необходимо проведение дальнейшего наблюдения реципиентов и организация многоцентрового исследования для разработки алгоритмов назначения ГЛТ у трансплантированных больных.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.