Оценка влияния применения лекарственного препарата тикагрелор у пациентов с острым коронарным синдромом и пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе на достижение целевых индикаторов Государственной программы "Развитие здравоохранения" Российской Федерации и субъектов Российской Федерации в 2023-2025 годах

Смертность от болезней системы кровообращения (БСК) является основной причиной смертности в Российской Федерации (РФ), так, по данным за 2022г, смертность от БСК составила 570,6 случаев на 100 тыс. населения что составило 43,8% от всех причин смерти ¹.

Одной из четырех ключевых целей федерального проекта (ФП) "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями" (ССЗ) стало снижение смертности населения от БСК до 450 случаев на 100 тыс. до 2030г ².

В рамках ФП "Борьба с ССЗ" ежегодно бюджетам субъектов РФ выделяются субсидии на обеспечение профилактики развития ССЗ и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в амбулаторных условиях у пациентов высокого риска, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда (ИМ), а также лиц, которым были выполнены аортокоронарное шунтирование, ангиопластика коронарных артерий со стентированием и катетерная аблация по поводу ССЗ (далее — Субсидии) ³. Лекарственные препараты, доступные для вторичной профилактики развития ССЗ, а также ССО в рамках предоставляемых Субсидий, регламентируются специальным перечнем лекарственных препаратов (далее — Перечень) ⁴.

В Перечень включены два блокатора P2Y₁₂-рецептора тромбоцитов — тикагрелор и клопидогрел, применяемые для лечения острого коронарного синдрома (ОКС) в составе двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) ⁵, что повысило доступность данного вида лечения для широкого круга пациентов, перенесших ОКС. Блокаторы P2Y₁₂-рецептора влияют на прогноз жизни и частоту повторных событий [1][2]. В частности, тикагрелор в составе ДАТ продемонстрировал снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ИМ в анамнезе менее 2 лет назад с 3,7% при терапии только ацетилсалициловой кислотой (АСК) до 2,5% [3]. Выбор субпопуляции РКИ PEGASUS был обусловлен тем, что пациенты с ИМ в анамнезе менее 2 лет обеспечиваются рассматриваемыми препаратами в рамках субсидий на обеспечение профилактики развития ССЗ.

Распространённость ОКС в РФ остается на высоком уровне, так, в 2022г с диагнозом ОКС было госпитализировано 438315 человек, из них в 150845 случаях (34,4%) был поставлен диагноз ИМ с подъемом сегмента ST, а в 287470 случаях (65,6%) — ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) ⁶. В связи с этим представляется важным оценить влияние применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом на общероссийский и региональные целевые индикаторы "снижение смертности населения от БСК". Оценка влияния тикагрелора на целевой индикатор "снижение смертности населения от БСК" была проведена нами в 2020г [4] и обновлена в 2021г, после увеличения срока обеспечения льготными лекарственными препаратами до 2 лет [5]. Однако, в связи с пересмотром целевых индикаторов по снижению смертности от БСК во многих регионах, возникает необходимость в обновлении оценки потенциального влияния применения тикагрелора на снижение смертности населения от БСК в 2023-2025гг.

Цель исследования: оценка влияния применения тикагрелора в составе ДАТ по сравнению с ДАТ клопидогрелом и антитромбоцитарной терапией АСК на выполнение общероссийского и региональных целевых индикаторов "снижение смертности населения от БСК" в 2023-2025гг.

Материал и методы

Определение характеристик и численности целевой популяции пациентов

В рамках настоящего исследования было рассмотрено влияние расширения практики применения тикагрелора среди пациентов с подтвержденным диагнозом ОКС на снижение смертности населения от БСК. У всех пациентов с ОКС рассматривали замещение клопидогрела в составе ДАТ на тикагрелор в первый год терапии, у пациентов с ИМ в анамнезе во второй и третий год рассматривали добавление тикагрелора к стандартной терапии АСК.

В качестве целевой популяции пациентов, аналогично работе Журавлевой М. В. и др. [5], в первый год терапии рассматривались взрослые пациенты, с подтвержденным диагнозом ОКС, которым согласно клиническим рекомендациям показана ДАТ. На основании данных мониторинга Федерального государственного бюджетного учреждения "Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения" (ФГБУ "ЦНИИОИЗ"), представленных на профильной комиссии главными внештатными специалистами-кардиологами Минздрава РФ ⁷, в 2022г было зарегистрировано 438315 случаев госпитализации пациентов в стационары с диагнозом ОКС. Данные по эффективности и безопасности препарата тикагрелор брались из регистрационного исследования препарата Брилинта — PLATO [6]. Ввиду того, что в исследовании PLATO были исключены пациенты, получившие тромболитическую терапию (ТЛТ), из настоящего исследования также была исключена данная группа пациентов. Исходя из числа пациентов c ОКС, которым в 2022г была проведена ТЛТ — 34417 человек ⁸, размер целевой популяции пациентов составил 403898 человек (табл. 1). В рамках первого года проводилось сравнение ДАТ с тикагрелором 90 мг 2 раза/сут. и наиболее назначаемого на сегодняшний день представителя группы тиенопиридинов — клопидогрела 75 мг 1 раз/сут.

Согласно клиническим рекомендациям, всем пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST, не имеющим высокого риска кровотечений, в добавление к АСК на протяжении 12 мес. рекомендуется прием блокатора Р2Y₁₂-рецептора тромбоцитов (с целью снижения суммарного риска смерти, ИМ и ишемического инсульта) [1]. У пациентов с ОКСбпST, не имеющих высокого риска кровотечений, также рекомендуется продолжать ДАТ (сочетание АСК с ингибитором P2Y₁₂-рецептора тромбоцитов) на протяжении 12 мес. [2]. У пациентов с ОКСбпST, высоким риском коронарных осложнений, к которым относят лиц 50 лет в сочетании как минимум с одним из следующих факторов риска: возраст 65 лет, наличие требующего медикаментозного лечения сахарного диабета, двух и более перенесенных ИМ, многососудистого коронарного атеросклероза, хронической болезни почек со скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м² [2][7][8], и низким риском кровотечений, рекомендуется рассмотреть возможность продления ДАТ (сочетание АСК с ингибитором Р2Y₁₂-рецептора тромбоцитов) на более длительный срок и рассмотреть возможность продления ДАТ в виде сочетания АСК с уменьшенной дозой тикагрелора (60 мг 2 раза/сут. внутрь) на дополнительные 36 мес. [1][2]. Таким образом, на второй и третий год ДАТ получали только пациенты высокого коронарного риска, с подтвержденным диагнозом ИМ. Предполагалось, что на 1-м и 2-м году терапии пациенты получают необходимые препараты за счет Субсидий, на третьем году терапии — за счет собственных средств пациента. Согласно данным Минздрава РФ, в 2021г было зарегистрировано 184554 пациента, перенесших ИМ или повторный ИМ ⁹. Исходя из доли пациентов, соответствующих критериям высокого коронарного риска, количество пациентов, перенесших ИМ более одного, но менее двух лет назад составило 75852 человека (табл. 1). При этом сравниваемыми схемами терапии являются тикагрелор 60 мг 2 раза/сут. в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг) и монотерапия АСК в дозировке 75-150 мг ¹⁰.

Методика расчета достижения целевых индикаторов "снижение смертности населения от БСК"

Основываясь на данных о численности постоянного населения в РФ на 1 января 2023г¹¹ и целевых индикаторов Государственной программы "Развитие здравоохранения" субъектов РФ на 2023-2025гг ¹², рассчитывалось абсолютное значение целевого индикатора смертности населения от БСК в каждом регионе страны. При отсутствии необходимых данных для расчетов в государственной программе субъекта РФ, использовались данные паспортов региональных проектов "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями".

Методология расчета количества смертей, которые возможно предотвратить, используя ДАТ с тикагрелором, была детально нами описана в работе Журавлевой М. В. и др. [5]. Так, вероятность наступления события "сердечно-сосудистая смерть" при применении тикагрелора 90 мг составила 4,0% в сравнении с 5,1% при применении клопидогрела (p=0,001) [6]. Расчет количества смертей, которые можно дополнительно предотвратить во второй и третий год терапии вследствие применения тикагрелора 60 мг по сравнению с монотерапией AСК производился для пациентов с ИМ в анамнезе на основе данных исследования Брилинты — PEGASUS [3]. Так, доля умерших по причине ССЗ в течение 3 лет среди пациентов, получающих тикагрелор в дозе 60 мг + АСК, составила 2,5%, в то время как среди пациентов, получавших антитромбоцитарную терапию АСК — 3,7%, (отношение рисков 0,68 (95% доверительный интервал: 0,53-0,89); p<0,019) [3]. Вероятность наступления сердечно-сосудистой смерти в течение года рассчитывалась по методологии, описанной Fleurence RL, et al. [10], допуская равномерную плотность распределения событий, и составила 0,84% во второй год и 1,67% в третий год терапии (в модели) тикагрелором vs 1,25% и 2,48% для терапии АСК.

Расчет количества смертей, которые возможно предотвратить в первый год при применении ДАТ с тикагрелором рассчитывался исходя из данных мониторинга ФГБУ "ЦНИИОИЗ" МЗ РФ для каждого региона ¹³. Основываясь на количестве пациентов с ОКС без ТЛТ, рассчитывались показатели смертности для целевой популяции пациентов ДАТ с тикагрелором 90 мг по сравнению с клопидогрелом. Для второго и третьего года терапии рассчитывались показатели смертности при лечении целевой популяции пациентов ДАТ с тикагрелором в дозе 60 мг по сравнению с АСК, основываясь на данных по регионам о количестве случаев перенесенного первого ИМ или повторного ИМ в 2021г.

Доля достижения целевого индикатора "снижение смертности населения от БСК" рассчитывалась по формуле:

Pr_j=((Ef_1T-Ef_1C)*(P_acs-P_Ft)+C*(Ef_2T-Ef_2A)*P_im*С_h)/(In_j-In_j-1)*Pop,

где:

Pr_j — доля достижения целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" в j год в субъекте РФ,

Ef_1T, Ef_1C — эффективность терапии тикагрелором и клопидогрелом соответственно в первый год согласно данным PLATO,

P_acs — количество пациентов ОКС, поступивших в стационары субъекта,

P_Ft — количество больных c ОКС, которым выполнен тромболизис,

C — константа равная 0 в первый год терапии и 1 в последующие,

Ef_2T, Ef_2A — эффективность терапии тикагрелором и клопидогрелом соответственно во второй и третий год согласно данным PEGASUS-TIMI 54,

P_im — количество пациентов, перенесших ИМ в субъекте РФ в j год,

С_h — константа, определяющая долю пациентов, соответствующих критериям высокого ишемического риска,

In_j-In_j-1 — целевые индикаторы в j и j-1 год в субъекте РФ,

Pop — население субъекта на 1 января 2023г.

Данное исследование выполнено с использованием технологий фармако-экономической оценки и не задействует непосредственно пациентов или добровольцев.

Результаты и обсуждение

Оценка дополнительного влияния применения тикагрелора в составе ДАТ по сравнению с ДАТ с клопидогрелом и антитромбоцитарной терапией АСК на выполнение целевых индикаторов "снижение смертности населения от БСК" в 2023-2025гг проводилась в первый год терапии у всех взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом ОКС, которым показана ДАТ, во второй и третий годы — у пациентов с подтвержденным диагнозом ИМ высокого коронарного риска.

В таблице 2 приведены результаты оценки влияния препарата тикагрелор у пациентов с ОКС на достижение целевого индикатора "снижение смертности населения от БСК" в 2023-2025гг.

Таким образом, применение тикагрелора в составе ДАТ с АСК по сравнению с ДАТ клопидогрелом и АСК и антитромбоцитарной терапией АСК для лечения пациентов с ОКС позволит обеспечить вклад в достижение целевого индикатора "снижение смертности населения от БСК" в РФ:

• в 2023г — на 8,0% за счет предотвращения дополнительно 4443 смертей по причине БСК,
• в 2024г — на 30,3% за счет предотвращения дополнительно 4753, смертей по причине БСК,
• в 2025г — удастся предотвратить дополнительно 5366 смертей по причине БСК, однако вклад в достижение целевого индикатора "снижение смертности населения от БСК" рассчитать не представляется возможным, т. к. на момент написания статьи целевой индикатор на 2025г ещё не принят.

Далее рассчитывалось количество смертей, которое возможно дополнительно предотвратить, а также вклад в достижение целевого индикатора при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом и в дополнении к АСК в целом по стране и отдельно в каждом регионе на протяжении 2023-2025гг. Данные о значениях целевых индикаторов были получены в результате анализа государственных программ "Развитие здравоохранения" субъектов РФ и региональных проектов "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями" (табл. 3).

В ряде регионов проведенный анализ показал отрицательные значения вклада в достижении целевого индикатора "снижение смертности населения от БСК" в 2023г, это связано с тем, что в таких регионах установлен целевой индикатор "смертность населения от БСК" выше, чем в 2022г. Кроме того, в ряде регионов анализ продемонстрировал достижение целевого показателя больше 100%, такие значения объясняются тем, что применение ДАТ с тикагрелором в течение года у пациентов с ОКС позволит предотвратить больше смертей, чем требуется для достижения целевого индикатора "снижение смертности населения от БСК", установленного в регионе. Кроме того, вклад в достижение целевого значения, выраженный в процентах, зависит от разницы абсолютных значений запланированных уровней смертности, и в том случае, когда данная разница невелика, относительный показатель вклада может иметь значения существенно выше 100%.

Следует отметить, что в Государственной программе "Развитие здравоохранения" представлен целевой индикатор по достижению национальной цели развития по сохранению населения, здоровью и благополучию людей — ожидаемая продолжительность жизни (ОПЖ) при рождении. Данный целевой индикатор интегрально включает в себя уровни смертности, в т. ч. от БСК. Таким образом, интересным является исследование влияния медицинских технологий на ОПЖ при рождении. Однако данного рода исследования потребуют предварительных методологических изысканий и разработок в части моделирования повозрастных рисков смертности с последующим расчетом ОПЖ для годовых временных периодов, которые будут включены в горизонт оценки влияния изучаемой медицинской технологии.

Субсидии на обеспечение профилактики развития ССЗ и ССО в амбулаторных условиях у пациентов высокого риска, перенесших сердечно-сосудистые события, выделяются в целях обеспечения достижения целей, показателей и результатов ФП "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями" как части Государственной программы "Развитие здравоохранения", в первую очередь для достижения целевого индикатора "снижение смертности населения от БСК" ¹⁴.

Выбор препарата в каждом отдельном случае должен определяться лечащим врачом и основываться на соответствующих клинических рекомендациях. Однако при планировании лекарственного обеспечения пациентов, перенесших сердечно-сосудистые события, на уровне субъектов РФ, представляется целесообразным руководствоваться также целями ФП "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями". Такой подход позволит обеспечить целевое расходование выделяемых на лекарственное обеспечение средств и будет способствовать скорейшему достижению целевых индикаторов Государственной программы "Развитие здравоохранения", прежде всего индикатора "снижение смертности населения от БСК".

В настоящей работе показано, что применение тикагрелора у пациентов с ОКС и пациентов с ИМ в анамнезе сможет оказать значительное влияние на выполнение целевого индикатора по "снижению смертности населения от БСК" — на 8,0% в 2023г и 30,3% в 2024г, что важно учитывать при планировании лекарственного обеспечения пациентов, перенесших ОКС и ИМ в рамках Субсидий, выделяемых на обеспечение профилактики развития ССЗ и ССО высокого риска, перенесших сердечно-сосудистые события.

Ограничения исследования. Необходимо отметить, что полученные результаты следует интерпретировать с учетом определенных ограничений исследования. Настоящее исследование основывается на результатах, полученных в ходе многоцентровых зарубежных клинических исследований. Эффективность рассмотренных схем терапии в реальной российской практике может отличаться в связи с отличиями в исходных характеристиках пациентов, методов их ведения, а также приверженности терапии. Кроме того, в исследовании PEGASUS приведены значения показателя только за 3-й год, поэтому для получения данных за 1-й и 2-й год была сделана интерполяция, допускающая равномерность распределения событий. Доля пациентов высокого ишемического риска бралась на основании данных американского регистра ACTION Registry^® — GWTG™, в российской практике доля пациентов высокого ишемического риска может отличаться.

Еще одна группа ограничений связана с популяцией пациентов. В работе сделано допущение о терапии ДАТ всех пациентов с ОКС (за исключением пациентов с ТЛТ) в первый год и всех пациентов с ИМ во второй и третий, что отражает возможную максимальную выгоду от расширения практики применения тикагрелора вместо клопидогрела/АСК. Кроме того, считалось, что пациенты с ИМ получают ДАТ в течение трех лет, однако пациенты обеспечиваются за счет программы льготного лекарственного обеспечения только в течение двух лет с даты постановки на диспансерный учет, что может существенно снизить комплаентность в третий год терапии. Еще одно допущение было сделано об одномоментном переключении между терапиями, что не реализуется в реальной практике. Поэтому в итоге эффект от расширения практики применения тикагрелора может быть несколько переоценен. С другой стороны, в работе не учтены пациенты с ОКС, которым была проведена ТЛТ, однако в инструкции по медицинскому применению [8] тикагрелора отсутствуют данные ограничения.

Заключение

Применение тикагрелора в составе ДАТ для лечения пациентов с ОКС позволит обеспечить существенный вклад в достижение целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" в РФ.

Отношения и деятельность. Публикация результатов исследования при поддержке компании АстраЗенека Фармасьютикалз. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.