Психосоциальные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: жизненное истощение и его ассоциации с биохимическими маркерами воспаления среди лиц 25-44 лет

Жизненное истощение (ЖИ) характеризуется необычной утомляемостью, общим недомоганием, раздражительностью и деморализацией, и предсказывает долгосрочный риск возникновения инфаркта миокарда и фатальной ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Все больше данных свидетельствует о том, что ЖИ — это сложное состояние, включающее иммунологическую дисрегуляцию [2], и встречается среди людей, демонстрирующих неспособность справляться с длительным стрессом [3].

Биологические последствия хронического стресса, приводящие к психическим расстройствам, таким как ЖИ, до сих пор недостаточно изучены. Многие исследования сосредоточены на оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ось HPA) и различных измерениях уровня кортизола [4], и остается вопрос, как могут быть затронуты другие биологические системы. Одним из интересных аспектов биологических последствий длительного стресса является вялотекущее воспаление [5].

Воспалительные механизмы, лежащие в основе ИБС, также признаны способствующими патогенезу ЖИ [2]. Как известно, вирусные инфекции, воспаление и эндотелиальная дисфункция участвуют в атерогенезе. Присутствие пожизненных латентных вирусов герпеса в атеросклеротических бляшках может оказывать патогенетическое действие, проникая через артериальную стенку, модифицируя липидный обмен и стимулируя выработку провоспалительных цитокинов и факторов роста [6]. Кумулятивная подверженность множественным инфекционным патогенам, известная как патогенная нагрузка, связана с повышением риска ИБС, воспаления и эндотелиальной дисфункции. Хроническое воспаление, вызванное патогенами, может быть ключевым процессом, посредством которого патогенная нагрузка связана с прогрессированием атеросклеротического заболевания и повышенным риском будущей сердечной смерти [7].

Среди провоспалительных цитокинов многочисленные исследования были сосредоточены на том, что фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) является эндогенным пирогеном, который может вызывать воспаление, апоптотическую гибель клеток и опосредовать высвобождение различных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-6, IL-8 и IL-1β, путем стимулирования. Нарушение регуляции, особенно, перепроизводство TNF-α, обнаружено при различных заболеваниях человека, включая атеросклероз [8]. IL-6 представляет собой плейотропный цитокин, участвующий в атерогенезе и имеющий независимую прогностическую ценность для будущих сердечных событий [9]. Среди цитокинов моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), CC-хемокин, играет очень важную роль в сборе моноцитов и Т-лимфоцитов, регулируя как Т-хелпер-1, так и Т-хелпер-2 [10]. MCP-1 представляет собой хемокин с важными иммунными функциями, такими как способствующий атеросклерозу рекрутинг моноцитов в артериальную стенку [11].

Таким образом, целью нашего исследования стало изучение ассоциаций биохимических маркеров (IL-6, TNF-α, MCP-1) с ЖИ у лиц молодого возраста.

Материал и методы

В течение 2013-2016гг на базе "НИИТПМ" проводилось обследование случайной репрезентативной выборки лиц 25-44 лет одного из типичных районов г. Новосибирска в рамках бюджетной темы FWNR-2024-0002. Всего было обследовано 975 лиц (403 мужчины, 530 женщин), респонс составил 71%. Общее обследование и сбор анамнеза проводились по стандартным методикам, включенным в программу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) "MONICA-психосоциальная (MOPSY)" ¹. Все участники исследования самостоятельно заполнили шкалу оценки ЖИ (Maastricht Vital Exhaustion Questionnaire (MQ)) [12], включенную в программу ВОЗ "MONICA-психосоциальная (MOPSY)¹. Уровень ЖИ расценивался как: нет ЖИ (НЖИ), среднее ЖИ (СЖИ), высокое ЖИ (ВЖИ).

Биохимическое исследование выполнено в НИИТПМ Лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний (зав. лабораторией, д. б. н. Каштанова Е. В.). У всех участников исследования кровь для биохимического анализа брали утром натощак из локтевой вены не ранее, чем через 12 ч после последнего приема пищи. Сыворотку отделяли центрифугированием (1000 об. 15 мин), аликвотировали (чтобы избежать цикла оттаивания/замораживания) и хранили при температуре -70º C до проведения исследования. Методом мультиплексного анализа с использованием панели NMHEMAG-34K-13 на проточном флуориметре Luminex MAGPIX определяли уровни IL-6, TNF-α, MCP-1. В работе использованы материалы биоколлекции НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН.

Критериями исключения из исследования послужило выявление на скрининге следующих состояний:

1. Беременность (на момент прохождения скрининга женщин).
2. Инфекционные заболевания любой степени тяжести.
3. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, заболевания щитовидной железы и т. п.).
4. Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (острый панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона).
5. Заболевания печени в анамнезе (алкогольный цирроз, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз).
6. Онкологические заболевания любой локализации.
7. Обширные травмы, произошедшие в течение 1 мес. до скрининга.
8. Постоянный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Статистический анализ был проведен с помощью программы SPSS версия 20. Данные в таблицах представлены в виде абсолютного и относительного значений (n, %), а также как M±σ, доверительный интервал (ДИ), ошибка среднего (SE). Нормальность распределения анализируемых количественных данных определялась по тесту Колмогорова-Смирнова. Переменные, с распределением, отличным от нормального, представлены медианой (Me[Q25;Q75]), где Me — медиана выборки. При ненормальном распределении проводили трансформацию параметров (натуральное логарифмирование) с дальнейшим сравнением логарифмированных показателей параметрическими тестами. Применялся критерий χ² для одной выборки. Следующим шагом проводилось сравнение средних значений выборок с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и апостериорного теста Шеффе. Различия считались значимыми при уровне р<0,05 [12].

Результаты

Характеристики исследуемой популяции приведены в таблице 1. Различий в среднем возрасте между мужчинами (35,1±5,8 лет) и женщинами (35,5±6,1 лет) не было: p>0,05. Анализ был основан на разделении участников исследования на 3 категории: субъекты с НЖИ (51,6%), субъекты с СЖИ (37,2%), c ВЖИ (11,3%). Как с ВЖИ (15,7% vs 5,5%), так и с СЖИ (40,6% vs 32,8%) преобладали женщины в сравнении с мужчинами (p<0,001) (табл. 1).

Мы не установили статистических различий средних уровней провоспалительных цитокинов между мужчинами и женщинами. Медиана ИЛ-6 плазмы крови среди участников составила 1,24 [ 0,63;2,7] пг/мл, и среди мужчин — 1,4 [ 0,72;3,5] пг/мл была выше, чем среди женщин — 1,08 [ 0,55;2,22] пг/мл (p<0,05). Средние показатели в сыворотке TNF-α среди респондентов составили 5,53±3,5 пг/мл, среди мужчин 5,71±3,6 пг/мл, среди женщин 5,39±3,5 (p>0,05). Средние показатели сывороточного MCP-1 составили среди обследуемых лиц 241,19±107,6 пг/мл, у мужчин 242,45±106,2 пг/мл, у женщин 240,22±108,8 пг/мл (p>0,05) (табл. 1).

Оценка содержания медианного уровня сывороточного IL-6 (пг/мл), в зависимости от показателя уровня ЖИ, среди лиц молодого возраста выявила, что медианные уровни IL-6 значимо выше при ВЖИ как среди лиц обоего пола 1,41 [ 0,70;4,60] пг/мл, в сравнении с СЖИ 1,20[ 0,65;2,90] пг/мл, и НЖИ 1,12 [ 0,58;2,32] пг/мл (p<0,01), так и среди женщин с ВЖИ 1,53 [ 0,72;4,33] пг/мл, в сравнении с СЖИ 1,14 [ 0,63;2,36] пг/мл и НЖИ 0,95 [ 0,50;1,98] пг/мл (p<0,05) (табл. 2).

При сравнении средних уровней TNF-α у молодых женщин было установлено, что сывороточный TNF-α выше среди женщин с ВЖИ 6,01±3,23 пг/мл, чем с СЖИ 5,63±4,16 пг/мл и НЖИ 4,95±2,85 пг/мл (p=0,025) (табл. 2).

Средние уровни сывороточного MCP-1 среди лиц обоего пола выше с ВЖИ 324,55±161,89 пг/мл, чем с СЖИ 251,78±123,4 пг/мл и НЖИ 227,59±101,03 пг/мл (p<0,001) (табл. 2). Различия средних уровней сывороточного MCP-1 между лицами с ВЖИ и СЖИ составили 72,77 пг/мл (SE=13,1152; p<0,0001, 95% ДИ: 40,6170-104,9259), между ВЖИ и НЖИ — 96,96 пг/мл (SE=12,6837; p<0,0001, 95% ДИ: 65,8651-128,0583).

Среди молодых мужчин средние уровни MCP-1 в сыворотке были выше у лиц с ВЖИ 270,75±107,92 пг/мл, чем с СЖИ 262,46±134,9 пг/мл и НЖИ 234,51±104,53 пг/мл (p=0,047) (табл. 2).

Среди женщин 25-44 лет сывороточный уровень MCP-1 был выше у женщин с ВЖИ 338,81±171,1пг/мл, чем с СЖИ 245,22±115,61 пг/мл и с НЖИ 220,17±96,81 пг/мл (p<0,001) (табл. 2). Различия средних уровней MCP-1 между женщинами с ВЖИ и СЖИ составили 93,59 пг/мл (SE=15,3406; p<0,001, 95% ДИ: 55,9324-131,2464) и более выраженные между ВЖИ и НЖИ — 118,64 (SE=15,1832; p<0,001, 95% ДИ: 81,3755-155,9170).

Обсуждение

В нашем исследовании мы проанализировали взаимосвязь сывороточных уровней IL-6, TNF-α и MCP-1 с показателем психосоциального стресса — ЖИ среди молодых людей в возрасте от 25 до 44 лет. Среди обследуемых нами лиц как высокий, так и средний уровни ЖИ чаще встречались среди женщин (15,7% и 40,6%), чем среди мужчин (5,5% и 32,8%). Наши результаты согласуются с результатами предыдущих исследований, показавших, что ЖИ обычно наблюдается среди женщин [13], а также с теми, в которых женщины сообщали о более высоком уровне ЖИ, чем мужчины [14].

В последнее время растет понимание того, что психосоциальные факторы могут играть важную роль в развитии и прогнозе ИБС. И одним из таких факторов является относительно новая концепция — ЖИ, которое характеризуется состоянием необычной усталости, потерей энергии, повышенной раздражительности и чувством деморализации [15]. Мало что известно о механизмах, ответственных за эту связь, но иммунная активность, по-видимому, является потенциальным путем связующем ЖИ с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами [16].

В нашем исследовании как среди лиц обоего пола, так и наиболее значимо среди женщин была установлена связь IL-6 с высокими уровнями ЖИ. Среди цитокинов IL-6 известен как главный регулятор синтеза белка острой фазы, что четко продемонстрировано в гепатоцитах человека [17]. IL-6 является одним из основных цитокинов, которые стимулируют ось HPA во время воспалительного стресса [18]. Также предполагается, что IL-6 играет роль в механизмах, связывающих психосоциальный стресс с повышенным риском таких заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания [19].

В нашем исследовании среди молодых женщин было установлено, что сывороточный TNF-α выше среди женщин с ВЖИ, чем с СЖИ и НЖИ. Возможная причина в том, что влияние цитокиновой системы, частью которой является TNF-α, оказывает на метаболизм серотонина, а также на ось HPA, и может вызывать изменения в структуре и функции головного мозга, что, возможно, приводит к развитию ЖИ [2]. Существует три ведущих механизма, которые могут связать систему TNF-α с патофизиологией ЖИ. Периферический TNF-α, стимулируемый инфекцией и повреждением тканей, проникает через гематоэнцефалический барьер по быстрому пути передачи, включающему первичные афферентные нервы, медленный путь передачи или насыщаемую транспортную систему. Кроме того, однонуклеотидные полиморфизмы в промоторной области гена TNF-α могут индуцировать высокую аффинность связывания ядерных факторов с промотором TNF, что может повышать уровень транскрипционной активности и секреции TNF-α. TNF-α может вызывать ЖИ посредством активации оси HPA, активации нейронального переносчика серотонина и мотивации индоламин-2,3-диоксигеназы, что приводит к истощению триптофана [8].

Мы установили, что средние уровни MCP-1 в сыворотке были выше среди лиц с ВЖИ как среди лиц обоего пола, так и отдельно среди мужчин и женщин, что согласуется с результатами Asberg M, et al., 2009 [20]. Исследователи показали, что MCP-1 может быть маркером длительного психосоциального стресса, поскольку пороговые значения 243 пг/мл для MCP-1 можно использовать для прогнозирования вероятности того, что человек будет классифицирован как больной из-за долговременных реакций на стресс, кроме того, установлено, что повышенный уровень MCP-1 связан с депрессией [21].

Подводя итоги, мы можем заключить, что повышенные уровни провоспалительных цитокинов ассоциированы с ВЖИ. Конкретное понимание причинного механизма развития ЖИ является предпосылкой разработки стратегий первичной, вторичной профилактики, лечения не только в отношении психоэмоционального стресса, но и сердечно-сосудистых событий.

Заключение

1. ВЖИ и СЖИ чаще встречались среди женщин (15,7% и 40,6%), чем среди мужчин (5,5% и 32,8%) (p<0,001).
2. Медианные уровни IL-6 в сыворотке выше при ВЖИ как среди лиц обоего пола 1,41 [ 0,70;4,60] пг/мл, так и среди женщин 1,53 [ 0,72;4,33] пг/мл, в сравнении с СЖИ 1,20 [ 0,65;2,90] пг/мл и 1,14 [ 0,63;2,36] пг/мл, соответственно), а при СЖИ выше, чем при низком 1,12 [ 0,58;2,32] пг/мл и 0,95 [ 0,50;1,98] пг/мл, соответственно) (p<0,05).
3. Сывороточный TNF-α был выше среди женщин с ВЖИ (6,01±3,23 пг/мл), чем со средним (5,63±4,16 пг/мл), а при СЖИ выше, чем при НЖИ (4,95±2,85 пг/мл) (p=0,025).
4. Средние уровни сывороточного MCP-1, среди лиц обоего пола, мужчин и женщин, были выше с ВЖИ (324,55±161,89 пг/мл, 270,75±107,92 пг/мл и 338,81±171,1 пг/мл), чем с СЖИ (251,78±123,4 пг/мл, 262,46±134,9 пг/мл и 245,22±115,61 пг/мл, соответственно), и низким уровнем ЖИ (227,59±101,03 пг/мл, 234,51±104,53 пг/мл и 220,17±96,81 пг/мл) (p<0,001).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.