Мономорфная желудочковая экстрасистолия у пациентов без структурных изменений сердца: клинико-прогностическое значение и оценка эффективности проводимой терапии (клинико-экспериментальное исследование)

В настоящее время известно, что, несмотря на доброкачественное течение мономорфной желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) у пациентов без структурных изменений сердца (ПБСИС), частые внеочередные вентрикулярные комплексы могут вызвать развитие депрессии сократительной функции сердца [1][2]. У ПБСИС для оценки риска развития дисфункции левого желудочка, помимо определения количества ЖЭ, используются такие электрокардиографические (ЭКГ) предикторы аритмогенной кардиомиопатии (ПАК), как продолжительность комплекса QRS ЖЭ (QRSжэ) и синусового ритма (QRSср.), их соотношения (QRSжэ/QRSср.), определение максимального индекса внутреннего отклонения ЖЭ (МИВОжэ), корригированного предэктопического интервала вентрикулярной эктопии (ПДИкор.ЖЭ), его вариабельности путем оценки линейного отклонения (ЛО) ПДИкор.ЖЭ, а также выявление интерполированных вентрикулярных эктопий, ретроградного возбуждения предсердий после внеочередных желудочковых сокращений и т. д. [1-3].

Наиболее обоснованной терапией ЖЭ, в т. ч. мономорфной, у ПБСИС является лечение вентрикулярных эктопий в зависимости от механизма развития и клинико-прогностического варианта ее течения. Известны различные методы навигационного картирования сердца, обычно позволяющие определить источник внеочередных желудочковых комплексов, например, из выходного отдела правого, левого желудочков или другой локализации [1][3]. Однако их использование каждому ПБСИС в клинической практике практически невозможно [1-3]. Кроме того, применение этих методов у ПБСИС не всегда позволяет достаточно точно дифференцировать механизмы развития ЖЭ, например, между триггерной активностью и re-entry [1][3-5].

С другой стороны, можно предположить, что частота регистрации ПАК зависит от механизма развития мономорфной ЖЭ. Реализацию этого гипотетического положения можно осуществить в эксперименте на животных при моделировании желудочковых аритмий (ЖА) в зависимости от механизма их развития. В основе этого предположения лежит следующий факт: основные ионные токи, ответственные за потенциал действия предсердий и желудочков грызунов (крыс), собак и человека, сопоставимы между собой [6]. Поэтому основные ЭКГ-параметры синусового ритма и мономорфных ЖА, такие как продолжительность QRSжэ, QRSср., их соотношение, МИВОжэ, интервал QT синусового ритма (QTср.), ПДИкор.ЖЭ у этих животных, с учетом их коррекции по частоте сердечных сокращений, сходны с аналогичными показателями человека [6]. В доступной нам литературе не было обнаружено сведений о возможности использования ПАК у ПБСИС с мономорфной ЖЭ для индивидуализированного выбора медикаментозной терапии преждевременных желудочковых комплексов с позиций оценки клинико-прогностического значения ее течения.

Цель исследования — индивидуализированный выбор медикаментозной терапии мономорфной ЖЭ у ПБСИС путем оценки ПАК и клинико-прогностического значения ее течения.

Материал и методы

Экспериментальное исследование. Ранее проведенные исследования показали, что в эксперименте на крысах индуцировалась мономорфная ЖЭ по механизму ранней постдеполяризации (РПД) путем использования аконитина и на собаках — re-entry c помощью перекиси водорода (Н₂О₂-аритмия) [4][7][8]. Моделирование экспериментальных аритмий было выполнено на кафедре фармакологии совместно с Лукиным В. А. и Голубом Я. В. Проведены опыты на 16 крысах линии Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г) и 24 беспородных собаках массой 5,5-12,3 кг (в среднем 9,2±1,3 кг). Аконитиновая модель аритмии индуцировались на наркотизированных крысах. Аконитин гидробромид вводился внутривенно болюсно в стартовой дозе 3 мкг/кг, соответственно. При отсутствии регистрации аритмии последовательно через каждую минуту вводили 2 мкг/кг до появления мономорфной ЖЭ [4][5]. Моделирование ЖА проводилось на собаках после удаления перикарда под гексеналовым наркозом путем инъекции в миокард желудочка 0,03% раствора Н₂О₂ [4][5][8][9]. Верификация аритмии по механизму re-entry осуществлялась при эпикардиальном многоканальном картировании распространения электрических потенциалов сердца в области введения аритмогена (система EcoFlexMEA36 c программным приложением Cardio2D, Multichannel systems, Германия) [4][8][9].

На ЭКГ, при регистрации внеочередных желудочковых комплексов, вызванных в эксперименте, проводилось сопоставление продолжительности ПДИ ЖЭ к QTср., определялось ЛО ПДИкор.ЖЭ отдельно для лево- и правожелудочковой экстрасистолии (ЛЖЭ и ПЖЭ), продолжительность комплекса QRSжэ и QRSср., их соотношение, МИВОжэ, определяемый как отношение наибольшего временного интервала от начала до верхушки максимального зубца R или S внеочередного желудочкового комплекса к продолжительности QRSжэ [1][6][9]. За патологические величины МИВОжэ и соотношения QRSжэ/QRSср. принимались значения ≥0,5 ед. и ≥1,5 ед., соответственно [1][10]. Монотопная вентрикулярная эктопия определялась при ЛО ПДИкор.ЖЭ <10 мс [7][8][11]. ЭКГ показатели синусового ритма и экспериментальных ЖА сопоставлялись с аналогичными параметрами человека [6].

Клиническое исследование. Наблюдалось 343 ПБСИС с мономорфной ЖЭ IV-V классов по классификации М. Rayn (1984) [1] в возрасте от 16 до 34 лет (в среднем 21,2±0,2 лет). Критериями включения являлись: регистрация синусового ритма, наличие субъективного ощущения аритмии, фракции выброса левого желудочка ≥54%, хронической сердечной недостаточности I-II класса по NYHA [1][7][11], информированного согласия пациента на проведение исследования и лечения путем использования вначале медикаментозной противоаритмической терапии ЖА, а при ее неэффективности — проведение хирургических методов, в частности, радиочастотной катетерной аблации [7][11].

Отсутствие структурных изменений сердца устанавливали после исключения кардиальных и экстракардиальных заболеваний, дисэлектролитных нарушений, использования лекарственных препаратов и/или токсических продуктов (диуретиков, оральных контрацептивов, злоупотребления алкоголем и т. д.), самостоятельно или опосредованно приводящих к развитию ЖЭ [1][11].

Следует отметить, что исключались ПБСИС с ЖА, отказывающиеся принимать антиаритмические препараты и использовать хирургические методы лечения, включающие радиочастотную катетерную аблацию этих аритмий [7][11].

Всем больным, помимо общеклинического обследования, проводили мониторирование ЭКГ в течение 24-72 ч и эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) аппаратом Hitachi EUB-5500 по общепринятым методикам. Расчет гемодинамических показателей, фракции выброса левого желудочка, а также определение топической локализации преждевременных желудочковых комплексов описаны ранее [9][10]. Определялись те же ЭКГ параметры синусового ритма и внеочередных желудочковых комплексов, как и при экспериментальном исследовании.

Выбор антиаритмической терапии ЖА проводился по данным суточного мониторирования ЭКГ, в т. ч. на основании выделения потенциально эффективных противоаритмических средств I-III классов, используемых в среднетерапевтических дозах [11]. Вначале применялись препараты II класса, а при их неэффективности — средства I или III классов, причем в последнюю очередь применялся амиодарон. Характер терапии и дозы антиаритмических препаратов описаны ранее [7][11]. До и после применения противоаритмической терапии проводилось 24-72 ч мониторирование ЭКГ, причем критерием положительного эффекта являлось уменьшение числа ЖА на ≥75% в сравнении с их исходным количеством [1][2]. Среди выявленных потенциально эффективных антиаритмических средств, для длительного применения использовался тот препарат, при котором наблюдалось максимальное подавление внеочередных желудочковых комплексов [11]. При отсутствии эффекта моно- и комбинированной антиаритмической терапии, например, при сочетании средств I класса сочетался со II или III, методом выбора лечения ЖЭ, при наличии показаний, являлось использование радиочастотной катетерной аблации [1-3].

Продолжительность наблюдения пациентов после включения в исследование составила 10 лет. Конечной точкой наблюдения явилось выявление или отсутствие патологии сердечно-сосудистой системы. Все исследования, включая оценку состояния пациентов и регистрацию ЭКГ, проводили 1 раз в месяц, суточное мониторирование ЭКГ — не реже 1 раза в 3-4 мес.

Для статистической обработки полученных данных были использованы средние величины и ошибка средних величин (M±m), 95% доверительного интервала средних величин, критерии "t" Стьюдента, χ². Выявление p<0,05 являлось статистически значимым. Оценка нормальности распределения количественных показателей осуществлялась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова и Гаусса, использовалась линейная парная и ранговая корреляции (r) Пирсона и Спирмена, соответственно, а также сопоставление количественных и качественных бинарных переменных оценивалось с помощью метода логистической регрессии с определением отношения шансов (ОШ).

Результаты

Экспериментальное исследование. При моделировании аконитиновой аритмии регистрировалась ранняя (R/T) монотопная ЛЖЭ и ПЖЭ без ПАК, при перекисной — ранняя и поздняя мономорфная ЖЭ. Развитие неустойчивой ЖТ наблюдалось у всех животных при моделировании аконитиновой аритмии, у 11 (45,83%) из 24 собак с перекисной аритмией. При индуцировании ЖЭ по механизму re-entry (Н₂О₂-аритмия) все изучаемые показатели были достоверно больше в сравнении с вентрикулярной эктопией, вызванной механизмом РПД (табл. 1).

Клиническое исследование. У ПБСИС, включенных в исследование, количество преждевременных желудочковых сокращений за сутки наблюдения составило от 6157 до 37254 (в среднем 19706±656 ЖЭ в сутки), причем у 292 (85,13%) — было выявлено ≥15% ЖЭ от общего количества желудочковых комплексов, а у 56 (16,33%) — пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии.

Все пациенты были распределены на две группы. В I группу вошло 298 (86,88%) пациентов без регистрации заболеваний сердечно-сосудистой системы, а остальные пациенты с развитием через 5-10 лет (в среднем 7,2±0,5 лет) после включения в исследование различных клинических форм ишемической болезни сердца (ИБС) были включены во II группу. 11 (26,83%) пациентов этой группы перенесли инфаркт миокарда, а у остальных — диагноз был верифицирован с помощью коронарной ангиографии (был выявлен клинически значимый стеноз коронарных артерий после проведения стресс-тестов, таких как стресс-ЭхоКГ или стресс-сцинтиграфия с технецием-99). У 38 (12,75%) пациентов I группы через 1-4 года (в среднем 2,4±0,1 лет) после включения в исследование была выявлена патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, грыжа пищеводного отдела диафрагмы).

При сопоставлении ЭКГ параметров преждевременных желудочковых комплексов у пациентов и животных было выявлено, что в I группе ЖЭ высоко коррелировала с аналогичными показателями, характерными для экспериментальной вентрикулярной эктопии по механизму РПД (аконитин) (r=0,92), во II — re-entry (Н₂О₂-аритмия) (r=0,96).

У пациентов I группы регистрировалась ранняя (R/T) монотопная ЖЭ без регистрации ПАК. У пациентов II группы все изучаемые ЭКГ параметры мономорфной ЖЭ были достоверно больше в сравнении с I группой (табл. 2). У пациентов II группы в сравнении с I достоверно чаще регистрировалась ЛЖЭ и реже — ПЖЭ (табл. 3).

У всех пациентов I группы преимущественно регистрировалась ПЖЭ, а для ее купирования наиболее эффективными оказались противоаритмические препараты I класса, представленные в большинстве случаев этацизином, а в меньшей степени аллапинином и пропафеноном. У пациентов II группы в сравнении с I достоверно чаще наблюдалась ЛЖЭ, и для ее устранения наиболее эффективными оказались противоаритмические препараты III класса (табл. 3).

У 7 (2,35%) пациентов I группы через 1 год (в среднем 14,6±0,6 мес.) после начала терапии в связи с неэффективностью применения препаратов I класса, а также их комбинации с противоаритмическими средствами II или III классов, была проведена радиочастная катетерная аблация. У этих пациентов по данным клинико-лабораторного обследования и неинвазивных визуализирующих методов исследований, в т. ч. включающих ЭхоКГ, магнитно-резонансную томографию с контрастированием и т. д., структурных изменений сердца выявлено не было. У пациентов I группы использование аллапинина ассоциировалось с высоким риском развития патологии ЖКТ (ОШ 14,4).

Обсуждение

В настоящее время известно, что у 3-5% ПБСИС регистрируется частая мономорфная ЖЭ [1]. Согласно классификации B. Bigger (1984), у этой категории пациентов наблюдается доброкачественное течение ЖА [1]. У ПБСИС основанием для проведения антиаритмической терапии мономорфной ЖЭ является наличие субъективного ощущения эктопии, выявление ≥15% внеочередных желудочковых сокращений от общего количества желудочковых комплексов, причем для оценки ее эффективности, как правило, используются данные мониторирования ЭКГ в течение 24-72 ч [1-3]. У этих пациентов, при отсутствии положительного результата использования медикаментозной противоаритмической терапии ЖА, а также при отказе больного принимать антиаритмические препараты, методом выбора устранения эктопий является радиочастотная катетерная аблация [1-3].

Теоретически можно предположить, что наличие ПАК зависит от механизма развития внеочередных желудочковых комплексов. Поэтому использование этих предикторов у ПБСИС с позиций оценки возможных механизмов развития мономорфной ЖЭ и клинико-прогностического варианта ее течения для индивидуализированного выбора медикаментозной терапии преждевременных желудочковых комплексов является актуальной проблемой кардиологии.

В эксперименте мономорфные ЖЭ моделировались по механизму РПД и re-entry моделировались с помощью аконитина и перекиси водорода, соответственно [4][5][7].

По эффективности купирования и/или предупреждения развития экспериментальных аритмий судят о классе антиаритмической активности препарата. Например, если используемое средство эффективно при аконитиновой аритмии, то его относят к I классу, перекисной (re-entry) аритмии — к III, реже I и II классам противоаритмической активности [4][5].

При моделировании аконитиновой аритмии регистрировалась ранняя (R/T) монотопная, при Н₂О₂-аритмии — ранняя и поздняя мономорфная ЖЭ. ПАК не регистрировались только при индуцировании аритмии по механизму РПД.

Наблюдалось 343 ПБСИС в возрасте от 16 до 34 лет (в среднем 21,2±0,2 лет) с мономорфной ЖЭ IV-V классов по классификации М. Rayn (1984) [1], субъективным ощущением аритмии, фракцией выброса левого желудочка ≥54%. При включении в исследование у 85,13% из обследованных пациентов за сутки наблюдения было выявлено >15% мономорфных ЖЭ от общего количества желудочковых комплексов, у остальных — от 6% до 15%. У 16,33% пациентов были зарегистрированы эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии. Продолжительность наблюдения пациентов после включения в исследование составила 10 лет. Конечной точкой наблюдения явилось выявление или отсутствие патологии сердечно-сосудистой системы.

Согласно полученным данным, при сопоставлении ЭКГ-параметров преждевременных желудочковых комплексов у пациентов и животных было выявлено, что ранняя (R/T) монотопная вентрикулярная эктопия без регистрации ПАК высоко коррелировала с преждевременными желудочковыми комплексами, индуцированными по механизму РПД (аконитин) (r=0,92), а ранняя и поздняя мономорфная ЖЭ с выявленными ПАК — re-entry (Н₂О₂-аритмия) (r=0,96).

Результаты исследования показали, что у 86,88% ПБСИС при выявлении мономорфной ЖЭ (ранней монотопной ПЖЭ и ЛЖЭ) без регистрации ПАК развития заболеваний сердечно-сосудистой системы не наблюдалось. Согласно полученным результатам, положительный клинический результат лечения ранней монотопной вентрикулярной эктопии был выявлен при применении антиаритмических препаратов I класса, представленных преимущественно этацизином (73,49%) и в меньшей степени аллапинином (18,12%) и пропафеноном (6,38%).

У ПБСИС возникновение монотопной ЖЭ без последующего развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, вероятно, отражает обратимый характер дисфункции кардиомиоцитов, обусловленных, вероятно, местными метаболическими нарушениями функции сердечной мышцы желудочков [1][7][11-14].

У 12,75% пациентов с монотопной ЖЭ через 1-4 года (в среднем 2,4±0,1 лет) после включения в исследование была выявлена патология ЖКТ, представленная язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, грыжей пищеводного отдела диафрагмы и т. д.

Возникновение монотопной ЖЭ у ПБСИС с последующим развитием патологии ЖКТ, такой как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, грыжа пищеводного отдела диафрагмы и т. д., связывают с избыточным вагусным висцеро-висцеральным воздействием на сердце со стороны желудка и пищевода в результате наличия функциональной диспепсии, например, при снижении среднесуточных значений рH [1][2][15]. Этот факт косвенно подтверждается результатами настоящего исследования: у этих пациентов положительный клинический эффект лечения ЖЭ отмечался преимущественно при использовании аллапинина, являющегося антиаритмическим средством I класса с ваголитическим действием (ОШ 14,4).

У 2,35% пациентов с ранней монотопной ПЖЭ из-за "ускользания" положительного клинического эффекта применения антиаритмических препаратов I класса в среднем через 14,6±0,6 мес. от начала терапии, включая их использование в комбинации со II или III классами противоаритмических средств, была проведена радиочастная катетерная аблация. Следует отметить, что у этих пациентов по данным неинвазивных методов исследований, в т. ч. включающих ЭхоКГ, магнитно-резонансную томографию с контрастированием и т. д., структурных изменений сердца выявлено не было.

По-видимому, у ПБСИС с субъективно ощущаемыми ЖА, в т. ч. при отказе больного принимать противоаритмические препараты, радиочастотная катетерная аблация может быть методом выбора для устранения вентрикулярных эктопий и являться альтернативой медикаментозной антиаритмической терапии [1-3]. Это положение будет являться предметом дальнейшего изучения.

У 13,12% ПБСИС с ранними и поздними мономорфными внеочередными желудочковыми комплексами, преимущественно представленными ЛЖЭ, через 5-10 лет (в среднем 7,2±0,5 лет) после включения в исследование были выявлены различные клинические формы ИБС. 26,83% из этих пациентов перенесли инфаркт миокарда, а у остальных — диагноз был верифицирован с помощью коронарной ангиографии (был выявлен клинически значимый стеноз коронарных артерий после проведения стресс-тестов, таких как стресс-ЭхоКГ или стресс-сцинтиграфия с технецием-99).

Увеличение значений МИВОжэ и продолжительности комплекса QRSжэ мономорфной ЛЖЭ, вероятно, определяет эпикардиальную или интрамуральную ее локализацию, при которой отмечается замедленная деполяризация от эндокарда к эпикарду. Это связывают с микроповреждением эндотелия венечных артерий, формированием в них турбулентного кровотока и ускорением атероматоза, а также развитием мелкоточечных участков фиброза или "немой" ишемии миокарда, не верифицируемых при общепринятых методах исследования, но, вероятно, являющиеся субстратом формирования петли re-entry [1][3][13][14]. С другой стороны, у больных ИБС источником электрической нестабильности, приводящим к развитию ЖА, является область ишемии, периишемическая и/или периинфарктная зоны [1-3]. Потому у этих пациентов возникновение ЖА, в т. ч. ишемического генеза, может быть обусловлено различными механизмами, включая трехмерную циркуляцию волн re-entry [1-3][12][13]. Этот факт будет предметом дальнейшего клинико-экспериментального изучения.

Заключение

1. У 86,88% ПБСИС параметры ранней (R/T) монотопной вентрикулярной эктопии, представленные преимущественно ПЖЭ, высоко коррелировали с экспериментальными внеочередными желудочковыми комплексами, индуцированными по механизму РПД (аконитин) (r=0,92). У этих пациентов заболеваний сердечно-сосудистой системы не наблюдалось, а для устранения монотопной ЖЭ наиболее эффективными являлись противоаритмические препараты I класса.
2. У 13,12% ПБСИС ранняя и поздняя мономорфная ЛЖЭ высоко коррелировала с экспериментальной вентрикулярной эктопией, вызванной механизмом re-entry (Н₂О₂-аритмия) (r=0,96). У этих пациентов в среднем через 7,2±0,5 лет после включения в исследование были выявлены различные клинические формы ИБС, а положительный эффект лечения ЛЖЭ был достигнут преимущественно при использовании противоаритмических препаратов III класса.
3. У 19,44% пациентов с монотопными внеочередными желудочковыми комплексами в среднем через 2,4±0,1 года после включения в исследование была выявлена патология ЖКТ, представленная язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, грыжей пищеводного отдела диафрагмы и т. д. У этих пациентов положительный клинический результат лечения монотопной ЖЭ ассоциировался с использованием аллапинина (ОШ 14,4).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.