Значение эпикардиальной жировой ткани в развитии фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией: пилотное исследование

Глобальная распространенность ожирения достигла масштабов эпидемии, параллельно с ростом случаев фибрилляции предсердий (ФП) [1]. Данные эпидемиологических когортных исследований подтверждают роль ожирения как независимого фактора риска (ФР) ФП [2-5].

Риск развития ФП увеличивается на 4% при повышении индекса массы тела (ИМТ) на 1 кг/м² и на 29% при повышении ИМТ на 5 кг/м² [2]. Данные из Фрамингемского и других исследований показали, что висцеральная жировая ткань (ВЖТ) связана с более высоким профилем сердечно-сосудистого риска по сравнению с ИМТ. Дальнейшие исследования выявили значимость эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) при развитии и прогрессировании таких сердечно-сосудистых заболеваний, как ФП, хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [6].

В нашем исследовании мы решили оценить значение толщины ЭЖТ, содержание ВЖТ, переднезаднего размера левого предсердия (ЛП), объема ЛП, для развития ФП у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) 3 степени, поступающих для стационарного лечения.

Материал и методы

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом РМАНПО. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

В исследование было включено 24 пациента с изолированной АГ и 28 пациентов с АГ в сочетании с ФП. Медиана возраста больных составила 61,5 [ 53,8;69,0] лет.

Возрастные границы включения в исследование 45-75 лет, т. к. это стандартный возраст начала и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у больных. Такими рамками мы ограничили случаи раннего начала АГ или ФП и больных старческого возраста.

Критерии невключения: ИБС, острый коронарный синдром, почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин); снижение фракции выброса <40%; хроническая сердечная недостаточность с признаками застоя жидкости; гипертрофическая, дилатационная и рестриктивная кардиомиопатия; врожденные и приобретенные пороки сердца; любое острое заболевание. Подобные заболевания требуют экстренного лечения и способны искажать полученные нами данные.

В ходе наблюдательного исследования оценивались антропометрические параметры роста, веса, ИМТ, процент жировой ткани и отдельно процент ВЖТ, толщина ЭЖТ, размеры камер сердца.

Измерение роста осуществлялось при помощи металлического ростомера с подвижным подпружиненным фиксатором Рм-1 "Диакомс", результаты измерения выражались в сантиметрах. Измерение веса, ИМТ, процента общей и процента ВЖТ проводилось при помощи монитора состава тела Omron BF-508 (Omron, Япония). Монитор состава тела Omron BF-508 измеряет процентное содержание жира в организме методом биоэлектрического импеданса. Биоэлектрический импеданс работает через датчики, которые располагаются на платформе прибора под ногами. Когда человек встает на прибор, чрезвычайно слабый электрический ток с частотой 50 кГц и силой <500 мкА поднимается по ноге вверх, идет через таз, измеряя сопротивление тканей, и возвращается через другую ногу в прибор. Затем датчики в приборе измеряют уровень сопротивления выходного тока. Как правило, чем выше сопротивление, тем больше процент жира в организме. Это происходит из-за того, что жировая ткань содержит меньше воды, чем мышцы, поэтому току сложнее пройти по жировой ткани, чем по мышечной.

Мышечная ткань и кровеносные сосуды содержат больше воды, легко пропускают электрический ток и имеют низкое сопротивление. Жировая ткань содержит меньше воды и сложнее пропускает электрический ток, поэтому имеет высокое сопротивление. При этом жировая ткань в зависимости от локализации имеет также разную плотность и сопротивляемость. Метод биоэлектрического импеданса безопасно консолидирует показания электрического сопротивления с расстоянием, через которое проходит ток по телу. Затем по математической формуле, которая объединяет такие параметры, как уровень электрического сопротивления, с введенными данными пациента (возраст, рост и пол), рассчитывается и на дисплее отображается уровень висцерального жира и процент общего жира в организме [7].

Размеры камер сердца и толщину ЭЖТ оценивали при помощи двухмерной эхокардиографии на эхокардиографе Philips Sonos 5500, согласно методике, разработанной Iacobellis G, et al. (2003г) [8]. ЭЖТ визуализировали в стандартной парастернальной позиции по длинной оси как эхо-негативное пространство между наружной стенкой миокарда правого желудочка (ПЖ) и висцеральным листком перикарда и измеряли перпендикулярно свободной стенке ПЖ в конце систолы.

Для оценки независимого вклада предикторов в риск развития заболевания проводился анализ с использованием логистической регрессии. При анализе результатов были использованы модели однофакторной логистической регрессии. Для многофакторного анализа требовалось большее количество наблюдений.

Для численной оценки независимого вклада предиктора и риска развития заболевания оценивали отношение шансов (с 95% доверительным интервалом) для стандартизированных предикторов, входящих в модель. Таким образом, отношение шансов для непрерывных предикторов отображает во сколько раз вырастет шанс заболеть при увеличении предиктора на одно стандартное отклонение. При сравнении различных моделей регрессии нужно обращать внимание на отношение шансов, чем они больше, тем сильнее влияния предиктора, поэтому говорить "об одинаковой значимости" не стоит, т. к. значимость и вклад предикторов всегда отличается. Правильно говорить о том, что на основании данных исследований невозможно сделать вывод, что один предиктор вносит больший вклад, чем другой, если оба они имеют значимость в однофакторной и многофакторной модели. Уровень значимости для проверяемых статистических гипотез принимался равным 0,05. Согласно расчету размера выборки, мощность нашего исследования колеблется от 0,60 (табл. 1) до 0,80 (табл. 2).

Следует отметить, что мощность отвечает за вероятность получения ложно-отрицательного результата, тогда как у нас по ЭЖТ (табл. 1) получен положительный результат, поэтому высокая мощность нам не так важна.

Основные выводы исследования сделаны на примере однофакторных моделей, где мощность исследования и количество включенных пациентов соответствуют поставленной задаче.

Кроме того, данные, полученные в исследовании, соответствуют тенденциям, выявленным в мировой практике, и имеют клиническое объяснение.

Результаты

Группы больных с изолированной АГ и АГ в сочетании с ФП были сопоставимы по возрасту и полу, ИМТ, содержанию ВЖТ.

При этом содержание ЭЖТ достоверно различалось и составило 6,0 [ 4,5;7,0] мм и 7,0 [ 5,0;8,2] мм в группе АГ без ФП и в группе АГ с ФП, соответственно.

Также у больных АГ с ФП были достоверно больше переднезадний размер и объем ЛП. Подробная характеристика групп представлена в таблице 1.

Для оценки независимого вклада ВЖТ, ЭЖТ, переднезаднего размера ЛП, объема ЛП, конечно-диастолического размера левого желудочка, площади правого предсердия в развитие ФП были построены модели однофакторной логистической регрессии (табл. 2). Для построения многофакторной логистической регрессии было недостаточно наблюдений.

Все однофакторные модели кроме показателя ВЖТ показали значимость, однако модели с ЭЖТ, переднезадним размером ЛП и объемом ЛП показали наибольшую значимость в развитии ФП (табл. 2). Это дополнительно свидетельствует, что на развитие аритмии помимо увеличения ЛП также влияет эпикардиальное ожирение с местным влиянием на заднюю стенку ЛП. Данные о том, что депо ЭЖТ и объёма ЛП одинаково действуют на риск развития аритмии, свидетельствует о том, что у пациентов с ФП необходимо лечить не только АГ, но и скрытое ожирение, о котором мы можем судить по толщине ЭЖТ. Таким образом, можно смело полагать и доказывать, что уменьшение толщины ЭЖТ (по сути, снижение массы тела на 10%) является вторым по значимости способом борьбы с ФП (после контроля АГ) [9].

Обсуждение

ЭЖТ располагается между миокардом и висцеральным перикардом, покрывая до 80% поверхности сердца. На сердце ЭЖТ располагается преимущественно за свободной стенкой ПЖ, за ЛП, за верхушкой сердца, в атриовентрикулярной и межжелудочковой борозде и по ходу коронарных артерий. У здоровых худощавых субъектов масса ЭЖТ в среднем составляет 100 г. Масса ЭЖТ может увеличиваться более чем до 400 г у больных сахарным диабетом 2 типа, иногда достигая 800 г. ЭЖТ имеет общее эмбриональное происхождение с ВЖТ и кровоснабжается коронарными артериями. Следует отметить, что толщина и объем ЭЖТ редко соотносятся с ИМТ, возрастом или массой сердечной мышцы в клинических исследованиях [10].

В физиологических условиях ЭЖТ способна аккумулировать высокие концентрации свободных жирных кислот, предохраняя миокард от липотоксичности и высвобождая при необходимости свободные жирные кислоты, которые являются основными метаболитами кардиомиоцитов, кроме того, ЭЖТ предохраняет коронарные артерии от перерастяжения и скручивания при сокращении сердца. В физиологических условиях ЭЖТ участвует в регуляции воспаления, влияя на уровень провоспалительных цитокинов, стимулируя выработку оксида азота и снижая окислительный стресс [11][12]. Неблагоприятные эффекты ЭЖТ связывают с развитием воспаления [6][13][14].

Нормальные значения ЭЖТ варьируют от 5 до 7 мм [12]. До конца не ясно является ли ЭЖТ триггером развития ФП или она отвечает лишь за развитие субстрата ФП.

ЭЖТ способствует формированию субстрата ФП посредством ряда механизмов: Первый — прямая инфильтрация миокарда адипоцитами, что приводит к образованию тканевой и электрической неоднородности, после структурного ремоделирования ЛП.

Второй механизм — индукция воспаления и фиброза в миокарде вследствие секреции провоспалительных цитокинов самой жировой тканью.

Третий механизм связан с повышением адренергической активности: активацией ганглиозных сплетений, расположенных в ЭЖТ, предположительно в результате повышения содержания катехоламинов в жировой ткани или в результате изменения тока кальция [15-19].

Данные исследований свидетельствуют, что объем, толщина и масса ЭЖТ больше у пациентов с ФП по сравнению с пациентами с синусовым ритмом [13][17-22], в свою очередь, толщина ЭЖТ более выражена у больных с персистентной ФП, по сравнению с пароксизмальной ФП [12][20][23-25].

В нашей работе у больных АГ с ФП и без ФП, при сопоставимом уровне ИМТ и содержания ВЖТ, были выявлены различия в толщине ЭЖТ. Толщина ЭЖТ была значимо выше у больных с ФП по сравнению с больными без ФП. Кроме того, при построении однофакторных моделей риска развития ФП была выявлена высокая значимость ЭЖТ в развитии аритмии.

Эти данные согласуются с данными предшествующих публикаций, в которых была показана большая значимость ЭЖТ в сравнении с ВЖТ и ИМТ в развитии и поддержании аритмии, т. к. показано, что ЭЖТ способна создавать и поддерживать субстрат для развития аритмии [26], при этом жирные кислоты при висцеральном ожирении в большей степени накапливаются в миокарде желудочков, создавая субстрат для развития диастолической дисфункции и расширения ЛП, что может служить триггером развития пароксизмальной формы ФП [6][10][15-17].

Важно учесть, что ФП — это прогрессирующее заболевание, модификация ФР и снижение веса может замедлить развитие заболевания [9].

Появляется все больше доказательств, что агрессивное управление ФР у пациентов с ФП уменьшает симптомы и степень выраженности ФП. Целый ряд исследований обнаружил значительное снижение частоты и продолжительности пароксизмов ФП и лучшую выживаемость больных, связанную с потерей веса [4][9][27].

Исследование REVERSE-AF одно из первых продемонстрировало переход персистентной аритмии в пароксизмальную или полное исчезновение аритмии у 88% больных при снижении веса ≥10% и контроле других ФР аритмии. Группа больных, снизивших вес на ≥10%, состояла из 135 человек, 61% мужчины, средний возраст 65±11 лет, ИМТ 33,6±4,7 кг/м², у 54% была пароксизмальная аритмия, у 46% персистентная аритмия, АГ была у 81%, сахарный диабет у 30%, нарушения толерантности к глюкозе у 13%, гиперлипидемия у 49% и ИБС у 16% больных [9].

В другом подобном исследовании с использованием бариатрической хирургии для снижения веса было выявлено, что снижение веса на 25% при создании обходного анастомоза желудка было связано с уменьшением тяжести аритмии (переход из персистентной в пароксизмальную или прекращение аритмии, уменьшение числа и длительности пароксизмов аритмии) на 71%. При рукавной гастрэктомии снижение веса составило 19% и уменьшение тяжести аритмии 56%, при бандажировании желудка 16% и 50%, соответственно. Это исследование еще раз иллюстрирует важность снижения веса и модификации ФР в лечении ФП [27].

Диетическое вмешательство и бариатрическая хирургия показали большую значимость в снижении ЭЖТ по сравнению с физическими упражнениями, при этом снижение ИМТ лучше всего коррелирует со снижением ЭЖТ в контексте диетических изменений [6].

Беркович А. и др. продемонстрировали в большой израильской когорте из 18290 мужчин и женщин, что избыточный вес и ожирение связаны с более высоким риском ФП и снижение веса соответствует уменьшению риска развития ФП. Они сообщили о снижении частоты ФП на 7% на каждый 1 кг/м² снижения ИМТ. Учитывая, что ожирение ассоциируется с такими состояниями, как диабет и гипертония, влияние на эти ФР еще больше позволяет контролировать степень прогрессирования ФП [4].

Ограничения исследования. Данное исследование является частью более крупного исследования по оценке взаимосвязи депо висцеральной и ЭЖТ с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ограничением данного пилотного исследования является небольшой размер выборки, тем не менее, несмотря на малую выборку, можно использовать данные, полученные в исследовании. Причём лучше опираться на однофакторные модели, требующие меньшей выборки для получения необходимой мощности исследования.

Заключение

У больных АГ с ФП и без ФП при сопоставимом уровне ИМТ и ВЖТ были выявлены различия в толщине ЭЖТ и объеме ЛП. По данным однофакторного анализа нельзя сказать, какой из этих факторов имеет преимущество при развитии ФП. Тем не менее по данным однофакторных моделей риска развития ФП было выявлено, что депо ЭЖТ более значимо, чем депо ВЖТ и ИМТ в предсказании риска развития ФП.

Данные о том, что депо ЭЖТ и объём ЛП одинаково действуют на риск развития аритмии, свидетельствуют о том, что у пациентов с ФП необходимо лечить не только АГ, но и скрытое ожирение, о котором мы можем судить по толщине ЭЖТ.

Благодарности. Благодарим руководство и сотрудников ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" МЗ России за возможность проведения исследования. Благодарим руководство и сотрудников ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России за возможность проведения исследования.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.