Preview

Российский кардиологический журнал

Расширенный поиск

Антифибротические эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) у пациентов с сердечной недостаточностью

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-5580

EDN: USRZZV

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Сердечная недостаточность (СН) — актуальная проблема общественного здравоохранения во всем мире. Основополагающая роль в прогрессировании СН отводится фиброзу, вызывающему структурные изменения миокарда и сосудистой стенки. В связи с этим представляется актуальным поиск патогенетически обоснованной терапии для лечения СН, направленной на замедление прогрессирования фиброза миокарда. Результаты исследования EMPA-REG OUTCOME показали, что сахароснижающие препараты, а именно ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) положительно влияют на течение СН, снижая сердечно-сосудистую смертность и число госпитализаций пациентов по поводу декомпенсации СН. При изучении ингибиторов SGLT2 в крупномасштабных исследованиях были выявлены антифибротические свойства этой группы препаратов. В обзорной статье представлены результаты экспериментальных исследований применения ингибиторов SGLT2 на животных. Описан ряд механизмов реализации антифибротических свойств ингибиторов SGLT2, влияющих на сердечно-сосудистую систему. Представляется актуальным дальнейшее изучение ингибиторов SGLT2 в клинических исследованиях с целью выявления и коррекции патогенетических механизмов фиброзирования миокарда.

Для цитирования:


Игнатова Ю.С., Шустер С.Ю., Печерина Т.Б., Барбараш О.Л. Антифибротические эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) у пациентов с сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2024;29(1):5580. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-5580. EDN: USRZZV

For citation:


Ignatova Yu.S., Shuster S.U., Pecherina T.B., Barbarash O.L. Antifibrotic effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(1):5580. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-5580. EDN: USRZZV

Сердечная недостаточность (СН) представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения с растущей распространенностью среди стареющего населения, с многофакторной патофизиологией, включающей воспаление, окислительный стресс, эндотелиальную дисфункцию и фиброз [1]. В настоящий момент развитие и прогрессирование СН рассматривается с позиции фиброзирования миокарда [2]. Миокардиальный фиброз является предиктором серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти, однако до сих пор отсутствуют таргетные методы лечения, способные остановить и/или обратить его прогрессирование [3].

На основании современных руководств (рекомендаций Российского и Европейского кардиологических обществ по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2021г, а также рекомендаций Минздрава России от 2020г по лечению больных с хронической сердечной недостаточностью), существует перечень групп лекарственных препаратов, которые подтвердили эффективность по влиянию на выживаемость больных СН и имеют высокий класс рекомендаций (I) и уровень доказательности (A, B): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы неприлизина, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2)). Из последней группы дапаглифлозин и эмпаглифлозин рекомендованы в качестве препаратов базисной терапии для пациентов с СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (IA).

Активно обсуждается концепция общих путей развития фиброза тканей, что требует дальнейшего изучения и поиска потенциальных терапевтических мишеней с определением методов управления фиброзом как системным процессом. Согласно "Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом" 2021г при нарушениях углеводного обмена рекомендованы следующие ингибиторы SGLT2: дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин и канаглифлозин. Использование ингибиторов SGLT2, первоначально предназначенных для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, произвело революцию в лечении СН. Помимо их роли в качестве противодиабетических средств, после их использования в клинических испытаниях было отмечено снижение числа госпитализаций по поводу СН, независимо от статуса СД и степени систолической дисфункции [4]. С момента их внедрения в клиническую практику гипотезы о механизмах действия ингибиторов SGLT2 изменились: от простых глюкозурических препаратов с последующим снижением уровня глюкозы, усилением эритропоэза и стимуляцией кетогенеза до препаратов с выраженным плейотропным эффектом (восстановление аутофагии, которое, согласно последним гипотезам, может иметь значение для регрессии СН, регуляции воспалительных, окислительных и фиброзных путей вместе с улучшением эндотелиальной функции и уменьшением объёма эпикардиальной жировой ткани) [1]. Это обеспечивает их последующий кардиопротекторный эффект, что обосновывает значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий, особенно, в группах повышенного риска [5].

Все больше данных появляется о самостоятельном антифибротическом эффекте ингибиторов SGLT2 у больных с СН разных фенотипов. В связи с этим потенциальный механизм действия ингибиторов SGLT2 как антифибротического препарата с прямым органопротективным эффектом позволяет рассматривать эту группу лекарственных средств в качестве наиболее перспективного терапевтического агента [6].

Методология поиска литературы

Поиск литературных источников осуществлялся в литературных базах ClinicalTrials, PubMED, eLIBRARY на русском и английском языках за период 2010-2023гг. Поисковые запросы включали в себя слова: "myocardial fibrosis" ("фиброз миокарда"), "inhibitors SGLT2" ("ингибиторы SGLT2"), "heart failure" ("сердечная недостаточность"). Всего было проанализировано 300 источников литературы. Поиск включал систематические обзоры, опубликованные и неопубликованные рандомизированные контролируемые исследования и репрезентативные контролируемые наблюдательные исследования, в которых сообщалось о скорректированных оценках эффекта. В окончательный анализ публикаций не включались постерные доклады, диссертации и симпозиумы.

Результаты

Фиброз миокарда

Метаанализ 1605 клинических исследований (Clinicaltrials.gov), посвященных поиску маркеров, ассоциированных с фиброгенезом на уровне кардио-ренального континуума, показал, что только 12,5% посвящены поиску биомаркеров фиброгенеза миокарда [7]. Вместе с тем большинство заболеваний сердца ассоциированы с его патологическим ремоделированием, которое характеризуется чрезмерным отложением белков экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) сердечными фибробластами, что снижает сократительную способность миокарда и ускоряет прогрессивное течение СН [8].

Фиброгенез — системный патологический процесс, прогрессирование которого приводит к мультиорганному поражению от молекулярных нарушений до органной дисфункции с ухудшением качества и прогноза жизни. Основополагающим в патогенезе органной дисфункции является процесс гибели структурных составляющих органа с последующим замещением фиброзной тканью [9]. В фиброгенезе участвуют как врожденные, так и адаптивные механизмы иммунной системы [10]. Кроме того, фиброз рассматривается как независимый предиктор неблагоприятного течения болезни [11]. Фиброзирование миокарда характеризуется преобладанием синтеза коллагена I и III типа над его деградацией, что приводит к накоплению рубцовой ткани [12]. Ранее доказано, что фиброз миокарда увеличивает жесткость миокарда ЛЖ, нарушает систолическую и диастолическую функции миокарда, атриовентрикулярное проведение, способствует развитию нарушений ритма сердца [13].

Фиброгенез можно разделить на 3 фазы: инициирующую, эффективную и амплификационную. В эффективной фазе профибротические факторы роста и цитокины связываются со своими рецепторами, а затем запускают активацию сигнального пути и факторов транскрипции, включая Smad, митоген-активируемые протеинкиназы, протеинкиназу B и ядерный фактор "Каппа". Эти патологические активации приводят к трансформации фибробластов в миофибробласты с экспрессией высокосократительного белка α-SMA и образованием матриксных металлопротеиназ, тканевых ингибиторов металлопротеиназ для регуляции гомеостаза внеклеточного матрикса. В норме сердечные фибробласты поддерживают гомеостаз ЭЦМ, который обеспечивает структурную основу для кардиомиоцитов, распределяет механические силы по миокарду и проводит электрический потенциал [14]. Однако по сравнению с другими органами сердце обладает малым регенеративным потенциалом, в связи с этим процессы репарации сердечной ткани при ишемическом повреждении заключаются в распаде и поглощении подвергшихся некрозу кардиомиоцитов, после чего следует образование патологической фиброзной ткани сердечными фибробластами для сохранения структуры и предотвращения разрыва миокарда [15]. Миофибробласты играют главную роль в синтезе и секреции внеклеточного матрикса при развитии и прогрессировании фиброза миокарда. В ранее проведенных исследованиях определен ряд профибротических факторов: трансформирующий фактор роста β (TGF-β), ангиотензин II, фактор роста соединительной ткани, эндотелин-1, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-6 и ИЛ-1β, которые стимулируют пролиферацию и синтез белков ЭЦМ посредством аутокринной и паракринной регуляции [16].

Ингибиторы SGLT2 — препараты антифибротического действия

Впервые в 2015г появились данные о том, что противодиабетическая терапия может снижать сердечно-сосудистую смертность и прогрессирование СН [17]. Разнообразие эффектов ингибиторов SGLT2 активно изучалось в рамках клинических исследований и подтверждено такими протоколами, как EMPAREG-OUTCOME, DAPA-HF, DELIVER, EMPEROR-REDUCED, EMPEROR-PRESORVED, свидетельствующими о положительных клинических и прогностических эффектах у пациентов с различными фенотипами СН по всему спектру фракций ФВ ЛЖ независимо от статуса углеводного обмена. Такой универсальный эффект по сдерживанию темпов прогрессирования СН и увеличению продолжительности жизни пациентов, возможно, опосредован антифибротическим действием ингибиторов SGLT2. В последнее время все чаще высказываются предположения о потенциальном антифибротическом действии ингибиторов SGLT2, что важно для лечения пациентов с СН различного генеза [18]. Поскольку воспаление и окислительный стресс стимулируют фиброз миокарда, ингибиторы SGLT2 могут благоприятно влиять на этот процесс, составляющий основу структурного ремоделирования миокарда у пациентов с СН.

В течение последнего десятилетия ученые всего мира активно изучают механизмы кардиопротективных и антифибротических свойств ингибиторов SGLT2 в клинических и экспериментальных исследованиях на животных моделях, причем российские исследования представлены в ограниченном объеме. Tian J, et al. (2021) в своем исследовании оценили влияние дапаглифлозина на фиброз миокарда в эксперименте на мышах с СД 2 типа. Установлено, что дапаглифлозин подавлял процесс фиброзирования миокарда путем ослабления эпителиально-мезенхимального перехода и активации фибробластов через AMPKα-опосредованное ингибирование передачи сигналов TGF-β/Smad [19]. Аналогичный механизм антифибротического действия дапаглифлозина был представлен в исследовании Zhang Y, et al. (2021) [20]. Корейское исследование 2022г продемонстрировало, что прием дапаглифлозина уменьшал диастолическую дисфункцию ЛЖ, фиброз миокарда у кроликов с СД 2 типа [21]. В группе, получавшей дапаглифлозин, наблюдалось снижение уровня миокардиальных белков: глюкокортикоид-регулируемой киназы 1, белков эпителиального натриевого канала по сравнению с контрольной группой СД 2 типа (р<0,001; р<0,01, соответственно). Кроме того, в группе лечения дапаглифлозином наблюдалось снижение уровня фибронектина и TGF-β1 по сравнению с контрольной группой (р<0,01; р<0,001, соответственно) [21].

В американском исследовании 2017г изучалось влияние дапаглифлозина на сократительную функцию и фиброз миокарда у мышей с СД 2 типа. По результатам исследования было установлено, что прием дапаглифлозина статистически достоверно улучшал ФВ ЛЖ до 68±1% у мышей с СД (p<0,001). Путем ингибирования инфламмасомы NLRP3 дапаглифлозин ослаблял воспалительные реакции, а в последующем фиброзирование миокарда [22]. Установлено, что инфламмасомы — внутриклеточные комплексы, состоящие из нескольких белков, отвечают за активацию воспалительного ответа и участвуют в фиброгенезе различных органов, в т. ч. миокарда [23]. Инфламмасома NLRP3 является наиболее изученной. Lee T-M, et al. (2017) изучали влияние дапаглифлозина на фиброз миокарда посредством регуляции фенотипа макрофагов через сигнальный белок STAT3. Результаты этого экспериментального исследования на крысах в постинфарктном периоде показали, что длительный прием дапаглифлозина в течение 4 нед. активировал STAT3 сигнальный путь, что усиливало активацию макрофагов M2 и приводило к уменьшению инфильтрации фибробластов и накоплению коллагена в миокарде [24]. Таким образом, представленные результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что антифибротические и кардиопротективные свойства дапаглифлозина реализуются через ингибирование инфламмасомы NLRP3, сигнального пути TGF-β1/Smad и активацию сигнального пути STAT3.

Антифибротическое действие эмпаглифлозина также реализуется посредством активации разных механизмов. Установлено, что ингибирование инфламмасомы NLRP3 кальций-зависимым образом наблюдалось у грызунов без СД с низкой ФВ ЛЖ при приеме эмпаглифлозина [25]. В исследовании Lee T-M, et al. (2019) в условиях искусственно созданной модели СН на фоне гипертонической болезни (ГБ) эмпаглифлозин достоверно уменьшал миокардиальный фиброз. При 12-нед. лечении эмпаглифлозином гистологически миокардиальный фиброз регрессировал в миокарде ЛЖ (на 25,2% ниже в группе приема эмпаглифлозина в сравнении с контрольной группой без лечения, р=0,0003) и в левом предсердии (на 23,3% в сравнении с контрольной группой без лечения, р=0,0003) [26]. Эмпаглифлозин уменьшал клеточную экспрессию ФНО-α в ЛЖ при ГБ (р=0,0316) по сравнению с крысами без ГБ, однако влияние на предсердный ФНО-α было статистически незначимо (р=0,0681). Кроме того, было установлено, что лечение эмпаглифлозином ослабляет активацию генов NPPA и NPPB, кодирующих натрийуретические пептиды в ткани желудочков (в 14,54±0,85 раза, p<0,0001 для NPPA и в 372,4±190,4 раза, p=0,0012 для NPPB) и в предсердиях (NPPA в 1,44±0,55 раза, р=0,0395). Инактивация гена NPPB в предсердиях была статистически незначимой (р=0,2759) [26].

Механизм действия эмпаглифлозина у пациентов без СД и низкой ФВ ЛЖ был проанализирован в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании на базе данных пациентов клинического исследования EMPA-TROPISM [ ATRU-4]. Фиброз миокарда оценивался по Т-картированию (измерялся внеклеточный объем миокарда). На фоне приема эмпаглифлозина статистически значимо наблюдалось уменьшение внеклеточного объема (-1,25% (95% доверительный интервал (ДИ): от -1,81 до -0,69) по сравнению с плацебо (0,24% (95% ДИ: от -0,33 до 0,8), p<0,01), объема матрикса (-7,24 мл (95% ДИ: от -11,59 до -2,91) по сравнению с плацебо (+0,70 мл (95% ДИ: от -0,89 до 2,29); р<0,001) и объема кардиомиоцита (-11,08 мл (95% ДИ: от -19,62 до -2,55) vs 0,80 мл (95% ДИ: от -1,96 до 3,55); p<0,05) для плацебо [27]. Представляет интерес исследование Kang S, et al. (2020), в котором изучалось прямое влияние эмпаглифлозина на фибробласты миокарда человека, выделенные из культуры предсердий человека во время открытой кардиохирургической операции. Эмпаглифлозин подавлял индуцированную TGF-β активность фибробластов и ослаблял ремоделирование внеклеточного матрикса. Кроме этого, эмпаглифлозин подавлял экспрессию профибротических маркеров, таких как коллаген I типа (p=0,04), α-SMA (р=0,002), фактор роста соединительной ткани (p=0,01) и матриксной металлопротеиназы-2 (p=0,03) [28]. Koyani CN, et al. (2020) доказали кардиопротективное действие эмпаглифлозина в виде активации цАМФ-зависимой протеинкиназы (АМРК). В этом исследовании использовали липополисахарид для индукции воспаления in vitro и in vivo. Активация АМРК, опосредованная эмпаглифлозином, предотвращала истощение аденозинтрифосфата/аденозиндифосфата (АТФ/АДФ). Под действием эмпаглифлозина в кардиомиоцитах и макрофагах уменьшалась индуцированная липополисахаридом экспрессия ФНО-α и синтазы оксида азота [29].

Антифибротическое и кардиопротективное действие канаглифлозина было изучено в экспериментальном американском исследовании 2020г также на модели миокарда грызунов в условиях воздействия изопреналина. Введение изопреналина как искусственно созданная ситуация гиперактивации симпатической нервной системы у людей индуцировало прооксидантные изменения миокарда путем выработки активных форм кислорода (АФК) и азота. Напротив, прием канаглифлозина оказывал антиоксидантное, противовоспалительное, антипролиферативное и антифибротическое действие, связанное с активацией АМРК, эндотелиальной синтазы оксида азота, гемоксигеназы-1, фактора-2, связанного с эритроидным ядерным фактором, и ингибированием TGF-β, изоформы 4 НАДФН-оксидазы, каспазы-3. При гистологическом анализе под действием канаглифлозина наблюдалось снижение отложения коллагена в миокарде, уменьшение размеров обоих желудочков, индуцированное изопреналином [30].

Важнейшая роль при инициации фиброза миокарда отводится оксидативному стрессу. Накопление продуктов окисления приводит к активации иммунной системы и переходу клеток в провоспалительное и профибротическое состояние. АФК продуцируют профибротические факторы, такие как TGF-β, и активирует эпителиально-мезенхимальный переходный процесс дифференцировки сердечных фибробластов во внеклеточный матрикс, продуцирующий миофибробласты. Кроме этого, АФК вызывают дегенерацию липидов, белков и нуклеиновых кислот, усугубляют воспалительную реакцию сердца и апоптоз кардиомиоцитов [31].

Доказано, что ингибиторы SGLT2 ингибируют окислительный стресс миокарда посредством влияния на гомеостаз натрия кардиомиоцитов. В условиях СН концентрация натрия в цитозоле кардиомиоцитов значительно повышена вследствие дисбаланса между притоком и оттоком ионов. Цитозольная концентрация кальция также повышена из-за увеличения оттока кальция из митохондрий через митохондриальный натрий/кальциевый обмен. Снижение внутримитохондриальной концентрации кальция подавляет кальций-зависимую активацию дегидрогеназ в цикле трикарбоновых кислот, увеличивая продукцию восстанавливающих эквивалентов. В результате снижается восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) с меньшим производством АТФ, а снижение НАДФН-оксидазы ведет к нарушению митохондриальной антиоксидантной клеточной защиты. Таким образом, повышение концентрации натрия в цитозоле кардиомиоцитов усиливает окислительный стресс в миокарде. Кроме того, увеличение концентрации натрия в цитозоле вызывает выброс митохондриальных АФК, что приводит к дальнейшему ухудшению внутриклеточной перегрузки натрия. Нарушение регуляции гомеостаза натрия и кальция, характерное для СН, способствует систолической, диастолической и митохондриальной дисфункции, повышенному риску развития аритмий и в целом ремоделированию сердца и фиброзу [32][33]. Baartscheer A, et al. (2003) продемонстрировали в экспериментальном исследовании прямое ингибирующее действие эмпаглифлозина на натрий/кальциевый обмен, уменьшая концентрацию натрия и кальция в цитоплазме кардиомиоцитов и увеличивая концентрацию митохондриального кальция [34]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях in vitro [35][36]. В экспериментальном исследовании на крысах с СД 1 типа, индуцированным стрептозотоцином, эмпаглифлозин снижал АФК в β-клетках поджелудочной железы [37]. В китайском исследовании 2019г оценивалась эффективность эмпаглифлозина в подавлении окислительного стресса и предотвращении фиброза миокарда на модели мышей с СД 2 типа. По результатам гистологического анализа у всех мышей с СД наблюдался фиброз миокарда. На фоне лечения эмпаглифлозином в течение 8 нед. наблюдалось снижение экспрессии TGF-β на 72,3% (p<0,05) и соотношение белков p-Smad2/Smad2 и p-Smad3/Smad3 у мышей с СД (p<0,05). Иммуногистохимический анализ уровней экспрессии белков коллагена I и коллагена III выявил значительные различия между группами сравнения (р<0,05). Доля коллагена I и коллагена III резко уменьшилась в группе СД на фоне приема эмпаглифлозина (с 28,5%± 5,4% до 18,4%±2,4%) по сравнению с группой СД (с 65,4%±8,7% до 50,3%±7,9%) (p<0,05). Эти результаты свидетельствуют о том, что эмпаглифлозин может эффективно подавлять миокардиальный фиброз у мышей с СД [18].

В английском исследовании 2021г были представлены данные влияния канаглифлозина на окислительно-восстановительное состояние миокарда человека на примере биопсийных материалов пациентов, взятых во время оперативного вмешательства на сердце [38]. Установлено, что канаглифлозин ингибировал ряд провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-3, ФНО-α, причем сигнальный путь ядерного фактора "Каппа-бета" был главной мишенью для канаглифлозина [38].

Метаанализ 15 рандомизированных и 8 обсервационных клинических исследований показал, что при приеме ингибиторов SGLT2 наблюдается снижение маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, ИЛ-6 и ФНО-α, маркеров окислительного стресса (8-изо-простагландина F2α и 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина), а также увеличение кардиозащитного адипонектина, полученного из жировой ткани [39]. В экспериментальных исследованиях на мышах с СД 2 типа [40] и СД 1 типа [41] было установлено, что ипраглифлозин снижает уровень ИЛ-6, ФНО-α, С-реактивного белка и моноцитарного хемотаксического белка-1. В ретроспективном исследовании Garvey WT, et al. (2018) оценили изменения концентрации лептина, адипонектина, ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке у пациентов с СД 2 типа, получавших метформин и канаглифлозин. На 52-й нед. исследования у пациентов, получавших канаглифлозин, статистически значимо снизился медианный уровень лептина в сыворотке на 25% (95% ДИ: -34%, -15%), увеличился медианный уровень адипонектина в сыворотке на 17% (95% ДИ: 11%, 23%), снизился медианный уровень ИЛ-6 в сыворотке на 22% (95% ДИ: -34%, -10%) и увеличился медианный уровень ФНО-α в сыворотке на 7% (95% ДИ: 1%, 12%) в сравнении с приемом метформина [42]. В исследовании Bonnet и Scheen (2018) было установлено, что ингибиторы SGLT2 снижают концентрацию ФНО-α и ИЛ-6, при этом из этой группы препаратов эмпаглифлозин более эффективно действует на уровень провоспалительных цитокинов, чем канаглифлозин [43].

Имеются данные, что противовоспалительные свойства ингибиторов SGLT2 реализуются также через повышение уровня циркулирующих кетоновых тел, которые, в свою очередь, снижают секрецию ИЛ-1β иммунными клетками [44]. В пилотном исследовании среди пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями эмпаглифлозин значительно подавлял активацию инфламмасомы NLRP3 и последующую секрецию ИЛ-1β в макрофагах человека за счет повышения уровня β-гидроксибутирата и снижения уровня инсулина в сыворотке пациентов независимо от гликемического контроля. В экспериментах ex vivo с макрофагами также было подтверждено ингибирующее действие высокого уровня β-гидроксибутирата и низкого уровня инсулина на активацию воспалительных процессов инфламмасомы NLRP3 [45]. В настоящее время механизмы противовоспалительной и антиоксидантной активности ингибиторов SGLT2 ограниченно представлены в исследованиях и требуют дальнейшего изучения.

Заключение

Ранее проведенные исследования доказали, что фиброз миокарда управляем и обратим только при своевременном лечебном вмешательстве, что делает его раннее выявление и оценку решающими. Несмотря на критическую важность изучения фиброза при сердечно-сосудистых заболеваниях, ограниченное понимание этой патологии препятствует разработке потенциальных методов лечения, нацеленных на патогенетические звенья фиброгенеза.

Ингибиторы SGLT2 — относительно новый класс лекарственных препаратов для коррекции нарушений углеводного обмена. Однако плейотропный эффект этой группы препаратов даёт возможность включить их в базисную терапию для лечения пациентов с СН. Доказанные механизмы антифибротического действия ингибиторов SGLT2 в большинстве случаев представлены только в экспериментальных исследованиях. Эта ситуация обусловливает необходимость дальнейшего изучения ингибиторов SGLT2 в клинических исследованиях с целью выявления и коррекции патогенетических механизмов фиброзирования миокарда, а также других органов. Таким образом, изучение эффектов ингибиторов SGLT2 для управления фиброгенезом является одним из перспективных направлений как фундаментальной, так и клинической медицины.

Новые терапевтические стратегии ингибирования фиброза на уровне кардио-ренального континуума позволят замедлить прогрессирование СН различной этиологии и увеличить продолжительность жизни пациентов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Список литературы

1. Theofilis P, Sagris M, Oikonomou E, et al. Pleiotropic effects of SGLT2 inhibitors and heart failure outcomes. Diabetes Res Clin Pract. 2022;188:109927. doi:10.1016/j.diabres.2022.109927.

2. Xu GR, Zhang C, Yang HX, et al. Modified citrus pectin ameliorates myocardial fibrosis and inflammation via suppressing galectin-3 and TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020;126:110071. doi:10.1016/j.biopha.2020.110071.

3. Webber M, Jackson ST, Moon JC, et al. Myocardial Fibrosis in Heart Failure: Anti-Fibrotic Therapies and the Role of Cardiovascular Magnetic Resonance in Drug Trials. Cardiol Ther. 2020;9(2):363-76. doi:10.1007/s40119-020-00199-y.

4. Moady G, Tuvia B G, Shaul A. Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Heart FailureCurrent Evidence in Special Populations. Life (Basel). 2023;13(6):1256. doi:10.3390/life13061256.

5. Palmiero G, Cesaro A, Vetrano E, et al. Impact of SGLT2 Inhibitors on Heart Failure: From Pathophysiology to Clinical Effects. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5863. doi:10.3390/ijms22115863.

6. Benham JL, Booth JE, Sigal RJ, et al. Systematic review and meta-analysis: SGLT2 inhibitors, blood pressure and cardiovascular outcomes. Int J Cardiol Heart Vasc. 2021;33:100725. doi:10.1016/j.ijcha.2021.100725.

7. Marshall RP, Simpson JK, Lukey PT. Strategies for biomarker discovery in fibrotic disease. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(7):1079-87. doi:10.1016/j.bbadis.2013.01.018.

8. Ali O, Hajduczok AG, Boehmer JP. Remote Physiologic Monitoring for Heart Failure. Curr Cardiol Rep. 2020;22(8):68. doi:10.1007/s11886-020-01309-x.

9. Jumppanen M, Kinnunen SM, Välimäki MJ, et al. Synthesis, Identification, and StructureActivity Relationship Analysis of GATA4 and NKX2-5 Protein-Protein Interaction Modulators. J Med Chem. 2019;62(17):8284-310. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01086.

10. Migneault F, Hébert MJ. Autophagy, tissue repair, and fibrosis: a delicate balance. Matrix Biol. 2021;100-1:182-96. doi:10.1016/j.matbio.2021.01.003.

11. Ung CY, Onoufriadis A, Parsons M, et al. Metabolic perturbations in fibrosis disease. Int J Biochem Cell Biol. 2021;139:106073. doi:10.1016/j.biocel.2021.106073.

12. Каретникова В.Н., Кашталап В.В., Косарева С.Н. и др. Фиброз миокарда: современные аспекты проблемы. Терапевтический архив. 2017;89(1):88-93. doi:10.17116/terarkh201789188-93.

13. Ma ZG, Yuan YP, Wu HM, et al. Cardiac fibrosis: new insights into the pathogenesis. Int J Biol Sci. 2018;14(12):1645-57. doi:10.7150/ijbs.28103.

14. Kohl P, Camelliti P. Fibroblast-myocyte connections in the heart. Heart Rhythm. 2012;9(3):461-4. doi:10.1016/j.hrthm.2011.10.002.

15. Talman V, Ruskoaho H. Cardiac fibrosis in myocardial infarction-from repair and remodeling to regeneration. Cell Tissue Res. 2016;365(3):563-81. doi:10.1007/s00441-016-2431-9.

16. Kong P, Christia P, Frangogiannis NG. The pathogenesis of cardiac fibrosis. Cell Mol Life Sci. 2014;71(4):549-74. doi:10.1007/s00018-013-1349-6.

17. Fitchett D, Zinman B, Wanner Ch, et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME trial. Eur Heart J. 2016;37(19):1526-34. doi:10.1093/eurheartj/ehv728.

18. Li C, Zhang J, Xue M, et al. SGLT2 inhibition with empagliflozin attenuates myocardial oxidative stress and fibrosis in diabetic mice heart. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):15. doi:10.1186/s12933-019-0816-2.

19. Tian J, Zhang M, Suo M, et al. Dapagliflozin alleviates cardiac fibrosis through suppressing EndMT and fibroblast activation via AMPKα/TGF-β/Smad signalling in type 2 diabetic rats. J Cell Mol Med. 2021;25(16):7642-59. doi:10.1111/jcmm.16601.

20. Zhang Y, Lin X, Chu Y, et al. Dapagliflozin: a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, attenuates angiotensin II-induced cardiac fibrotic remodeling by regulating TGFβ1/Smad signaling. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):121. doi:10.1186/s12933-021-01312-8.

21. Lee S-G, Kim D, Lee J-J, et al. Dapagliflozin attenuates diabetes-induced diastolic dysfunction and cardiac fibrosis by regulating SGK1 signaling. BMC Med. 2022;20(1):309. doi:10.1186/s12916-022-02485-z.

22. Ye Y, Bajaj M, Yang H-C, et al. SGLT-2 Inhibition with Dapagliflozin Reduces the Activation of the Nlrp3/ASC Inflammasome and Attenuates the Development of Diabetic Cardiomyopathy in Mice with Type 2 Diabetes. Further Augmentation of the Effects with Saxagliptin, a DPP4 Inhibitor. Cardiovasc. Drugs Ther. 2017;31(2):119-32. doi:10.1007/s10557-017-6725-2.

23. Kelley N, Jeltema D, Duan Y, et al. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3328. doi:10.3390/ijms20133328.

24. Lee T-M, Chang N-C, Lin S-Z. Dapagliflozin, a selective SGLT2 Inhibitor, attenuated cardiac fibrosis by regulating the macrophage polarization via STAT3 signaling in infarcted rat hearts. Free Radic. Biol. Med. 2017;104:298-310. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.035.

25. Byrne NJ, Matsumura N, Maayah ZH, et al. Empagliflozin Blunts Worsening Cardiac Dysfunction Associated With Reduced NLRP3 (Nucleotide-Binding Domain-Like Receptor Protein 3) Inflammasome Activation in Heart Failure. Circ Heart Fail. 2020;13(1):e006277. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006277.

26. Lee HC, Shiou YL, Jhuo SJ, et al. The sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin attenuates cardiac fibrosis and improves ventricular hemodynamics in hypertensive heart failure rats. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):45. doi:10.1186/s12933-019-0849-6.

27. Requena-Ibáñez JA, Santos-Gallego CG, Rodriguez-Cordero A, et al. Mechanistic Insights of Empagliflozin in Nondiabetic Patients With HFrEF: From the EMPA-TROPISM Study. JACC Heart Fail. 2021;9(8):578-89. doi:10.1016/j.jchf.2021.04.014.

28. Kang S, Verma S, Hassanabad AF, et al. Direct effects of Empagliflozin on extracellular matrix remodeling in human cardiac fibroblasts: Novel translational clues to explain EMPAREG Outcome results. Can. J. Cardiol. 2020;36(4):543-53. doi:10.1016/j.cjca.2019.08.033.

29. Koyani CN, Plastira I, Sourij H, et al. Empagliflozin protects heart from inflammation and energy depletion via AMPK activation. Pharmacol. Res. 2020;158:104870. doi:10.1016/j.phrs.2020.104870.

30. Hasan R, Lasker S, Hasan A, et al. Canagliflozin attenuates isoprenaline-induced cardiac oxidative stress by stimulating multiple antioxidant and anti-inflammatory signaling pathways. Sci. Rep. 2020;10(1):14459. doi:10.1038/s41598-020-71449-1.

31. Jiang F, Liu G-S, Dusting GJ, et al. NADPH oxidase-dependent redox signaling in TGF-betamediated fibrotic responses. Redox Biol. 2014;2:267-72. doi:10.1016/j.redox.2014.01.012.

32. Pabel S, Hamdani N, Luedde M, et al. SGLT2 Inhibitors and Their Mode of Action in Heart Failure — Has the Mystery Been Unravelled? Curr Heart Fail Rep. 2021;18(5):315-28. doi:10.1007/s11897-021-00529-8.

33. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Кардиопротективный потенциал ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (фокус на Эмпаглифлозин). Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021;10(3):79-89. doi:10.17802/2306-1278-2021-10-3-79-89.

34. Baartscheer A, Schumacher CA, Van Borren MMGJ, et al. Increased Na+/H+-exchange activity is the cause of increased [Na+]i and underlies disturbed calcium handling in the rabbit pressure and volume overload heart failure model. Cardiovasc. Res. 2003;57(4):1015-24. doi:10.1016/S0008-6363(02)00809-x.

35. Uthman L, Baartscheer A, Bleijlevens B, et al. Class effects of SGLT2 inhibitors in mouse cardiomyocytes and hearts: Inhibition of Na+/H+ exchanger, lowering of cytosolic Na+ and vasodilation. Diabetologia. 2018;61(3):722-6. doi:10.1007/s00125-017-4509-7.

36. Trum M, Riechel J, Lebek S, et al. Empagliflozin inhibits Na+/H+ exchanger activity in human atrial cardiomyocytes. ESC Heart Fail. 2020;7(6):4429-37. doi:10.1002/ehf2.13024.

37. Cheng ST, Chen L, Li SY, et al. The Effects of Empagliflozin, an SGLT2 Inhibitor, on Pancreatic beta-Cell Mass and Glucose Homeostasis in Type 1 Diabetes. PLoS ONE. 2016;11(1):e0147391. doi:10.1371/journal.pone.0147391.

38. Kondo H, Akoumianakis I, Badi I, et al. Effects of canagliflozin on human myocardial redox signalling: clinical implications. Eur Heart J. 2021;42(48):4947-60. doi:10.1093/eurheartj/ehab420.

39. Bray JJ, Foster-Davies H, Stephens JW. A systematic review examining the effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) on biomarkers of inflammation and oxidative stress. Diabetes Res Clin Pract. 2020;168:108368. doi:10.1016/j.diabres.2020.108368.

40. Tahara A, Kurosaki E, Yokono M, et al. Effects of SGLT2 selective inhibitor ipragliflozin on hyperglycemia, hyperlipidemia, hepatic steatosis, oxidative stress, inflammation, and obesity in type 2 diabetic mice. Eur. J.Pharmacol. 2013;715(1-3):246-55. doi:10.1016/j.ejphar.2013.05.014.

41. Tahara A, Kurosaki E, Yokono M, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter 2 selective inhibitor ipragliflozin on hyperglycaemia, oxidative stress, inflammation and liver injury in streptozotocin-induced type 1 diabetic rats. J. Pharm. Pharmacol. 2014;66(7):975-87. doi:10.1111/jphp.12223.

42. Garvey WT, Gaal LV, Leiter LA, et al. Effects of canagliflozin versus glimepiride on adipokines and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes. Metabolism. 2018;85:32-7. doi:10.1016/j.metabol.2018.02.002.

43. Bonnet F, Scheen AJ. Effects of SGLT2 inhibitors on systemic and tissue low-grade inflammation: the potential contribution to diabetes complications and cardiovascular disease. Diabetes Metab. 2018;44(6):457-64. doi:10.1016/j.diabet.2018.09.005.

44. Prattichizzo F, Nigris VD, Micheloni S, et al. Increases in circulating levels of ketone bodies and cardiovascular protection with SGLT2 inhibitors: Is low-grade inflammation the neglected component? Diabetes Obes. Metab. 2018;20(11):2515-22. doi:10.1111/dom.13488.

45. Kim SR, Lee S-G, Kim SH, et al. SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease. Nat. Commun. 2020;11(1):2127. doi:10.1038/s41467-020-15983-6.


Об авторах

Ю. С. Игнатова
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний
Россия

Игнатова Юлия Сергеевна — к.м.н., н.с. лаборатории фиброгенеза

Кемерово



С. Ю. Шустер
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний
Россия

Шустер Софья Юрьевна — лаборант-исследователь лаборатории фиброгенеза

Кемерово



Т. Б. Печерина
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний
Россия

Печерина Тамара Борзалиевна — д.м.н., зав. лабораторией фиброгенез

Кемерово



О. Л. Барбараш
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний; ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет
Россия

Барбараш Ольга Леонидовна — академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ВО Кемеровского государственного медицинского университета Минздрава РФ, директор ФГБНУ Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний

Кемерово

 



Дополнительные файлы

  • Ранее проведенные исследования доказали, что фиброз миокарда управляем и обратим только при своевременном лечебном вмешательстве, что делает его раннее выявление и оценку решающими.
  • Новые терапевтические стратегии ингибирования фиброза на уровне кардиоренального континуума позволят замедлить прогрессирование сердечной недостаточности различной этиологии и увеличить продолжительность жизни пациентов.

Рецензия

Для цитирования:


Игнатова Ю.С., Шустер С.Ю., Печерина Т.Б., Барбараш О.Л. Антифибротические эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) у пациентов с сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2024;29(1):5580. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-5580. EDN: USRZZV

For citation:


Ignatova Yu.S., Shuster S.U., Pecherina T.B., Barbarash O.L. Antifibrotic effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(1):5580. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-5580. EDN: USRZZV

Просмотров: 1778


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1560-4071 (Print)
ISSN 2618-7620 (Online)