Взаимосвязь толщины эпикардиального жира левого предсердия с распространенностью тромбоза и скоростью изгнания крови из ушка левого предсердия у больных персистирующей неклапанной фибрилляцией предсердий

На сегодняшний день имеется достаточно оснований считать, что в развитии фибрилляции предсердий (ФП) и связанных с ней тромбоэмболических осложнений важную роль играет эпикардиальное ожирение [1][2], в первую очередь — избыток эпикардиального жира, прилежащего к миокарду левого предсердия (ЛП) [3]. Так, в исследовании van Rosendael AR, et al. [4] измеренный при компьютерной томографии (КТ) объем эпикардиального жира ЛП (ЭЖЛП) у больных ФП оказался почти в 2 раза больше, чем у пациентов контрольной группы, а в исследовании Tsao HM, et al. [5] было показано, что объем ЭЖЛП возрастает от контрольной группы (21,46±5,81 мл) к группе больных с неосложненной ФП (29,85±10,14 мл) и к группе больных ФП, перенесших кардиоэмболический инсульт (53,07±14,67 мл, р<0,001). Заметим, что объем ЭЖЛП у больных с неосложненной ФП превышает этот показатель контрольной группы всего лишь на 8,39 мл, а разность объемов ЭЖЛП у больных с осложненной и неосложненной ФП составляет 23,22 мл. Столь выраженное различие объемов ЭЖЛП при осложненной и неосложненной ФП позволяет думать об участии эпикардиального ожирения в развитии тромбоза ушка ЛП (УЛП), служащего главной причиной кардиоэмболического инсульта у больных ФП.

Прямых доказательств наличия взаимосвязи между эпикардиальным ожирением ЛП и развитием тромбоза УЛП в литературе не представлено, что может быть связано с трудностью определения в рамках одного исследования как наличия тромба в УЛП, так и количества ЭЖЛП. "Золотым стандартом" диагностики предсердного тромбоза является чреспищеводная эхокардиография (ЧП-ЭхоКГ), однако общепризнанной методики оценки количества ЭЖЛП при таком исследовании в настоящее время нет. Между тем, еще в 2005г Lopez-Candales A, et al. [6] показали, что толщина межпредсердной перегородки (МПП), измеренная при ЧП-ЭхоКГ, у больных ФП в среднем больше, чем у пациентов без аритмии (0,75±0,27 vs 0,60±0,16 см, р<0,006), и высказали предположение об избыточном накоплении жира в борозде Ватерстоуна как одной из причин увеличения толщины МПП. Исследования, выполненные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), подтвердили внедрение эпикардиального жира как в МПП, так и в ряд других предсердных структур, в частности, в левый боковой гребень [7]. В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучение вопроса о возможности использования среднего значения толщины МПП и левого бокового гребня, измеренных при ЧП-ЭхоКГ, для изучения взаимосвязи между количеством ЭЖЛП и тромбозом УЛП у больных ФП.

Цель работы — изучить взаимосвязь толщины ЭЖЛП с распространенностью тромбоза и скоростью изгнания крови из УЛП у больных персистирующей неклапанной ФП.

Материал и методы

В исследование включено 475 больных персистирующей ФП, которым в период с 11.11.2019 по 21.12.2022 перед планируемым восстановлением синусового ритма в клинике ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России были выполнены ЧП-ЭхоКГ и трансторакальная эхокардиография. В исследование не включались больные с умеренным и выраженным стенозом митрального клапана, а также больные с механическими протезами клапанов сердца. Других ограничений на включение в исследование не было. Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России (протокол № 7 от 23.04.2019) и выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Все включенные в исследование пациенты подписали добровольное информированное согласие на использование результатов выполненных им исследований в научных целях.

Учитывались пол и возраст пациентов, по анамнестическим данным и медицинской документации определялось наличие заболеваний, входящих в клиническую шкалу оценки риска инсульта (CHA₂DS₂-VASc), — артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и перенесенного мозгового инсульта. Уточнялась продолжительность приема (до 3 нед. или более) варфарина или прямых оральных антикоагулянтов. По результатам измерения роста и массы тела рассчитывался индекс массы тела и оценивалась выраженность ожирения.

Эхокардиографические исследования выполнялись на аппарате Vivid S70 (GE, США). При трансторакальной эхокардиографии у всех больных была измерена толщина эпикардиального жира в области передней стенки правого желудочка (ПЖ). Измерение проводилось в парастернальной позиции по длинной оси левого желудочка. Толщина эпикардиального жира ПЖ принималась равной расстоянию между миокардом свободной стенки ПЖ и висцеральным листком перикарда в конце систолы желудочков. При этом ультразвуковой луч, по ходу которого проводилось измерение толщины эпикардиального жира, пересекал корень аорты в области его фиброзного кольца [8].

Для ЧП-ЭхоКГ использовался матричный мультиплановый фазированный датчик (2D/3D/4D) 6VT-D. Сканирование УЛП осуществлялось из среднепищеводного доступа в сечениях от 0 до 180^ с пошаговым интервалом 10-30^. Тромбы в УЛП определялись как дискретные эхопозитивные массы, отличные по плотности от эндокарда и гребенчатых мышц [9].

Измерение скорости изгнания крови из УЛП проводилось в поперечном сечении из среднепищеводного доступа с визуализацией короткой оси аортального клапана. Скорость измерялась в режиме импульсно-волнового доплеровского исследования при расположении контрольного объема на 1 см вглубь от устья УЛП в горизонтальной плоскости, при этом за линию, отграничивающую устье УЛП от полости ЛП, принималась прямая, проведенная от центра смыкания створок аортального клапана до левого бокового гребня. Пиковые значения скорости изгнания измерялись в пяти последовательных кардиоциклах с последующим их усреднением.

При ЧП-ЭхоКГ измерялась толщина МПП и левого бокового гребня и рассчитывалось их среднее значение — толщина ЭЖЛП, которое использовалось для оценки количества ЭЖЛП. Толщина МПП измерялась в бикавальной позиции на 1 см выше овальной ямки. Измерение толщины левого бокового гребня проводилось в двухкамерной позиции со срезанной верхушкой сердца из среднего отдела пищевода (рис. 1).

Статистический анализ выполнен в приложении MedCalc^® Statistical Software version 20.218 (MedCalc Software Ltd, Бельгия). Поскольку распределение числовых переменных, за исключением толщины ЭЖЛП, отличалось от нормального, для характеристики средних значений использовались медианы и межквартильные интервалы. Разности медиан, отношения распространенностей и отношения шансов представлены с их 95% доверительными интервалами (ДИ). Для изучения связи между толщиной ЭЖЛП и другими учитываемыми переменными пациенты были разделены на 3 группы, границами между которыми служили значения 33-го и 67-го процентиля толщины ЭЖЛП. Влияние группирующего фактора на числовые переменные оценивалось с помощью теста Джонкхира-Терпстры, а на распределение альтернативных переменных — с помощью трендового критерия Кокрана-Армитиджа (критерия хи-квадрат для тренда). Для изучения взаимосвязи между числовыми переменными использовался коэффициент корреляции рангов Спирмена, а для выявления факторов, влияющих на шансы выявления тромба в УЛП, — однофакторный и многофакторный анализ логистической регрессии. Результаты признавались статистически значимыми при вероятности нулевой гипотезы <5% (р<0,05).

Результаты

Возраст обследованных больных варьировал от 23 до 88 лет, мужчин было в 1,6 раза больше, чем женщин (табл. 1). Артериальная гипертензия отмечалась у большинства пациентов, сахарный диабет — у каждого пятого. Другие сопутствующие заболевания встречались значительно реже. Индекс массы миокарда варьировал от 17,9 до 56,1 кг/м² и у 233 (41,1%) пациентов свидетельствовал о наличии ожирения. Толщина эпикардиального жира ПЖ варьировала от 5,3 до 13,5 мм, толщина ЭЖЛП — от 5,6 до 10,9 мм. Подавляющее большинство больных принимало прямые оральные антикоагулянты: апиксабан по 5 мг 2 раза/сут. — 272 (57,3%) пациента, ривароксабан по 20 мг 1 раз/сут. — 138 (29,1%) пациентов, дабигатран по 150 мг 2 раза/сут. — 32 (6,7%) пациента. Варфарин в дозах, обеспечивающих поддержание целевого международного нормализованного отношения (2-3), получали 33 (6,9%) пациента. Продолжительность приема в большинстве случаев превышала 3 нед. Тромб в УЛП выявлен у 42 (8,8%) больных. Скорость изгнания крови из УЛП при наличии в нем тромба варьировала от 4 до 44 см/с, при отсутствии тромба — от 14 до 78 см/с. Медиана скорости кровотока в УЛП при наличии в нем тромба была на 12,0 см/с (95% ДИ: 9,0-15,0) ниже, чем при его отсутствии.

В зависимости от толщины ЭЖЛП обследованные больные были разделены на 3 группы, границами между которыми служили значения 33-го (Р₃₃=7,4 мм) и 67-го перцентилей (Р₆₇=8,2 мм) толщины ЭЖЛП. В 1 группу вошли 168 больных с толщиной ЭЖЛП от 5,6 до 7,4 мм включительно, во 2 группу — 153 пациента с толщиной ЭЖЛП от 7,45 до 8,2 мм, в 3 группу — 154 пациента с толщиной ЭЖЛП от 8,25 до 10,9 мм (табл. 1). Как следует из представленных в таблице данных, выделенные группы не различались по возрасту, половому составу и распространенности сопутствующей патологии, за исключением ишемической болезни сердца, распространенность которой возрастала от 1-й группы к 3-й.

Во всех выделенных группах больные получали идентичную антикоагулянтную терапию, однако частота выявления тромбоза УЛП возрастала от нуля в 1 группе до 26% в 3 группе. Тромб в УЛП был выявлен у 2 (0,62%) из 321 пациента с толщиной ЭЖЛП не более 8,2 мм и у 40 (25,97%) из 154 пациентов с толщиной ЭЖЛП ≥8,25 мм (р<0,0001). Таким образом, распространенность тромбоза УЛП у больных с толщиной ЭЖЛП >8,2 мм была в 41,7 (95% ДИ: 10,2-170,2) раза выше, чем у больных с меньшей толщиной ЭЖЛП.

Можно полагать, что относительно низкая скорость изгнания крови из УЛП у больных 3 группы связана с высокой распространенностью тромбоза, поскольку у больных без тромба в УЛП межгрупповых различий по скорости изгнания крови не отмечалось. Корреляционный анализ, выполненный раздельно в подгруппах больных с тромбом и без тромба в УЛП, также не выявил связи между толщиной ЭЖЛП и скоростью изгнания крови из УЛП. У больных без тромба в УЛП коэффициент корреляции между толщиной ЭЖЛП и скоростью кровотока равен 0,035 (-0,059-0,129), р=0,4648, у больных с тромбом в УЛП — -0,089 (-0,383-0,221), р=0,5757.

Анализ однофакторной логистической регрессии показал, что наличие ХСН повышает шансы выявления тромба в УЛП в 3,0 раза, увеличение толщины эпикардиального жира ПЖ на 1 мм — в 1,38 раза, а увеличение толщины ЭЖЛП на 1 мм — в 29,4 раза. Увеличение скорости кровотока в УЛП на 1 см/с снижает шансы тромбоза в 1,22 раза (табл. 2). Переменные, продемонстрировавшие статистически значимое влияние на шансы выявления тромба в УЛП, были включены в анализ множественной логистической регрессии. Как следует из представленных в таблице 2 данных, толщина ЭЖЛП и скорость кровотока оказывают независимое статистически значимое влияние на шансы выявления тромба в УЛП, толщина эпикардиального жира ПЖ и ХСН независимого влияния на шансы тромбоза не продемонстрировали. Можно полагать, что в однофакторном анализе влияние толщины эпикардиального жира ПЖ на шансы тромбоза было опосредовано связью эпикардиального жира ПЖ с толщиной ЭЖЛП (r_S=0,472; p<0,0001), а влияние ХСН — связью со скоростью кровотока в УЛП (r_S=-0,157; p=0,0006).

Таким образом, проведенное исследование показало, что у больных персистирующей ФП увеличение толщины ЭЖЛП ассоциируется с возрастанием распространенности тромбоза УЛП, но не влияет на скорость изгнания из него крови.

Обсуждение

В настоящей работе для оценки количества эпикардиального жира, прилежащего к миокарду ЛП, использовалось среднее значение толщины МПП и толщины левого бокового гребня, условно названное толщиной ЭЖЛП. Исследование показало, что у больных персистирующей неклапанной ФП увеличение толщины ЭЖЛП на 1 мм ассоциируется с возрастанием шансов выявления тромба УЛП в 36 раз. Как отмечалось выше, в литературе не представлено результатов аналогичных исследований, выполненных с использованием более точных методик измерения количества ЭЖЛП, т. е. КТ или МРТ. Однако связь между количеством ЭЖЛП, измеренным при КТ, и вероятностью развития кардиоэмболического инсульта у больных ФП была продемонстрирована в уже упоминавшемся исследовании Tsao HM, et al. [5]. По мнению авторов этого исследования, увеличение количества ЭЖЛП повышает риск развития тромбоза, что, в свою очередь, повышает вероятность кардиоэмболического инсульта. Результаты настоящего исследования вполне согласуются с этой гипотезой.

В исследовании Tsao HM, et al. [5] была выявлена отрицательная корреляция между объемом ЭЖЛП и фракцией опорожнения УЛП (r=-0,464, p<0,001), что, по мнению авторов, свидетельствует о снижении скорости кровотока в УЛП при увеличении количества окружающего его эпикардиального жира. Снижение скорости кровотока в УЛП способствует тромбообразованию, чем и объясняется связь между количеством ЭЖЛП и риском кардиоэмболического инсульта. Отрицательная корреляция между объемом ЭЖЛП и скоростью кровотока в УЛП (r=-0,414; р<0,001) была выявлена и в исследовании Shao Y, et al. [10], в котором объем ЭЖЛП измерялся при КТ, а скорость кровотока — при ЧП-ЭхоКГ. Однако в настоящем исследовании связи между толщиной ЭЖЛП и скоростью кровотока не выявлено ни при наличии тромба в УЛП (r_S=-0,089; р=0,5757), ни при его отсутствии (r_S=0,035; р=0,4648).

Противоречие между результатами настоящего и упомянутых выше исследований можно объяснить тем, что в исследовании Tsao HM, et al. [5] все пациенты, а в исследовании Shao Y, et al. [10] большинство пациентов были обследованы на фоне синусового ритма. При синусовом ритме изгнание крови из УЛП обусловлено его сокращением, сила которого зависит от состояния миокарда, в частности, от выраженности фиброза, в развитии которого важную роль играет эпикардиальное ожирение [11][12]. По мнению Shao Y, et al. [10], именно так реализуется выявленная ими связь между количеством ЭЖЛП и скоростью кровотока в УЛП: увеличение количества ЭЖЛП ведет к развитию фиброза миокарда, что служит причиной снижения его сократительной способности и уменьшения скорости изгнания крови из УЛП. В настоящей работе скорость кровотока в УЛП измерялась на фоне ФП, при которой обмен кровью между полостью ЛП и его ушком обеспечивается за счет некоординированных сокращений различных участков миокарда, что, по всей видимости, нивелирует влияние сократительной способности миокарда на скорость изгнания крови из УЛП. Поэтому в настоящей работе, в отличие от рассмотренных выше исследований, не выявлено влияния толщины ЭЖЛП на скорость изгнания крови из УЛП. Отсутствие такого влияния ставит вопрос о механизме взаимосвязи между количеством эпикардиального жира, прилежащего к предсердному миокарду, и тромбозом УЛП.

Выше отмечалось, что в развитии фиброза предсердий важную роль играют жировая инфильтрация миокарда и провоспалительные цитокины, продуцируемые эпикардиальным жиром [11][12]. Учитывая анатомическую близость эпикардиального жира и эндокарда УЛП (толщина миокарда УЛП не превышает 1 мм), можно предположить, что продуцируемые адипоцитами интерлейкины повреждают не только миокард, но и эндокард УЛП, что способствует образованию тромба в его полости. Эта гипотеза позволяет объяснить, почему увеличение толщины ЭЖЛП у больных ФП не ведет к снижению скорости изгнания крови из УЛП, но ассоциируется с возрастанием частоты выявления в нем тромба.

Высказанная гипотеза согласуется с концепцией предсердной кардиомиопатии, под которой понимают совокупность структурных, функциональных и электрофизиологических изменений миокарда предсердий различного происхождения, способных привести к появлению клинической симптоматики [13]. Одним из клинических проявлений предсердной кардиомиопатии служит ФП [14], другим — предсердный тромбоз, в частности, тромбоз УЛП [15]. Причем эти проявления предсердной кардиомиопатии могут быть не связаны между собой, т. е. ФП является не причиной тромбоза, а всего лишь маркером тяжелой предсердной кардиомиопатии, которая и служит причиной тромбообразования [15]. Тезис об отсутствии причинно-следственной связи между ФП и предсердным тромбозом кажется спорным, но представление о роли сопряженных с предсердной кардиомиопатией изменений эндокарда в развитии тромбоза УЛП вполне согласуется с результатами настоящего исследования.

Ограничения исследования. В настоящем исследовании для оценки количества ЭЖЛП использовалось среднее значение толщины МПП и левого бокового гребня ЛП. Сопоставление результатов настоящего исследования с данными литературы позволяет считать, что этот показатель адекватно отражает общее количество ЭЖЛП, однако это предположение требует доказательства путем прямого сравнения данных, полученных при ЧП-ЭхоКГ, с результатами одного из референтных методов, т. е. с результатами определения объема ЭЖЛП с помощью МРТ или КТ.

Заключение

Толщина ЭЖЛП, рассчитанная как среднее значение толщины МПП и левого бокового гребня, может быть использована при изучении взаимосвязи между эпикардиальным ожирением и тромбозом УЛП у больных ФП. У больных персистирующей неклапанной ФП с толщиной ЭЖЛП >8,2 мм тромбоз УЛП встречается более чем в 40 раз чаще, чем у больных с меньшей толщиной ЭЖЛП. Влияния толщины ЭЖЛП на скорость кровотока в УЛП в настоящем исследовании не выявлено.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.