Фибрилляция предсердий у пациентов с дилатационной кардиомиопатией: распространенность, факторы риска и прогностическая значимость

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее распространенных устойчивых предсердных тахиаритмий в общей популяции (встречается у 1-4% лиц). За последние полвека заболеваемость ФП увеличилась почти пятикратно [1][2], отмечается экспоненциальный рост распространенности ФП с возрастом; у лиц старше 65 лет частота ФП достигает 6%, а с учетом полигенных и клинических факторов расчетный вероятный риск ФП среди пациентов старше 55 лет составляет 37% [3]. ФП ассоциируется с наиболее распространенными заболеваниями — ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, эндокринологическими заболеваниями, клапанными пороками и сердечной недостаточностью (СН) [1-3]. По оценкам экспертов, у пациентов с коронарной патологией распространенность ФП составляет от 4% до 58%, примерно у 33-40% пациентов с СН заболевание осложняется ФП, а у пациентов с ФП риск развития СН возрастает в 5 раз [2]. Кроме того, развитие ФП обостряет симптомы СН, ухудшает клиническое течение и повышает риск серьезных осложнений — тромбоэмболий, инсультов и когнитивных нарушений. Так, согласно отчетам RE-LY исследования, прогрессирующая СН и внезапная сердечная смерть (ВСС) являются причиной 15% и 22% смертей у пациентов с ФП (соответственно), в то время как на долю инсульта приходится 7% [4][5]. ФП нередко осложняет течение наследственных кардиомиопатий (КМП), а в некоторых случаях может быть основным и первым признаком заболевания. Генетически детерминированные КМП вследствие мутаций в генах, кодирующих специфические структурные белки, характеризуются не только негативным ремоделированием и дисфункцией желудочков, но и морфоструктурными, электрическими изменениями в предсердиях — аномальными характеристиками атриального потенциала действия, сокращением рефрактерности предсердий, увеличением дисперсии реполяризации и замедлением межпредсердной проводимости, что повышает уязвимость предсердий к ФП [6][7]. Согласно данным самого большого европейского многоцентрового регистра EORP, наиболее часто ФП регистрируется у пациентов с рестриктивной КМП (48,5%), реже — у лиц с аритмогенной правожелудочковой КМП (14,0%), распространенность ФП при гипертрофической КМП составляет 26,6%, при дилатационной КМП (ДКМП) — 28,3% [8]. Однако эпидемиологическая оценка ФП при ДКМП значительно варьирует в исследованиях — от 3% до 44% [3-8], и прогностическое влияние ряда клинических факторов остается все еще недостаточно изученным, хотя уже известно, что и впервые возникшая ФП, и перманентная ФП оказывают негативное влияние на прогноз пациентов с КМП. В результате ретроспективного исследования крупной когорты КМП, включающей 634,9 тыс. пациентов (преимущественно из США), авторы Buckley BJR, et al. (2021) установили распространенность ФП у лиц с гипертрофическим фенотипом КМП (23,6%), частоту развития ФП у пациентов с рестриктивной КМП (42,5%) и у лиц с ДКМП (44,4%); сопутствующая ФП была связана с повышенным риском смертности у лиц с гипертрофической КМП и ДКМП, за исключением рестриктивной КМП, в то время как частота госпитализации из-за прогрессирования СН или инсульта была значительно выше при всех КМП с сопутствующей ФП [9].

В развитии ФП важную роль играют наследственные факторы, существует значительное совпадение генетических причин КМП и ФП, некоторые варианты могут представлять генетический подтип ФП, характеризующийся ранним развитием предсердной миопатии и аритмии [6][7][10]. Известны мутации в определенных генах, связанные как с наследственной ДКМП, так и с ФП. Наиболее изучены генетические причины ФП, обусловленные дефектом гена, связанного как с ДКМП, так и с ФП, — например, варианты в гене ламина А/C (LMNA), детерминирующие развитие ДКМП с ФП и нарушениями проводящей системы, варианты в гене титина (TTNtv) с ранней, в возрасте до 60 лет, ФП и развитием ДКМП у 33% носителей [10]. Менее изучены независимые генетические причины ФП, не относящиеся к 19 каузальным генам высокой доказательной связи с ДКМП, но с фенотипом типичной ДКМП (например, гены, кодирующие функции ионных каналов: KCNA5, KCNE2, SCN5A, SCN2B, TRPM4, KCNQ1) [6]. LMNA-ассоциированная ДКМП составляет 5-10% семейной ДКМП и 30-45% семейных случаев ДКМП с поражением проводящей системы. В 23-25% случаев LMNA-связанной ДКМП отмечается ранняя манифестация болезни в виде ФП или атриовентрикулярной блокады с последующим присоединением желудочковых тахиаритмий (ЖТА) и систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) с неуклонным прогрессированием СН и высокой частотой (до 46%) ЖТА и ВСС. Наследственные мутации в гене SCN5A, кодирующем ɑ-субъединицу натриевых каналов, составляют 2-3% семейных ДКМП и также связаны с ранним дебютом ФП и ДКМП [11]. В целом до 44% пациентов с мутациями в гене SCN5A имеют ФП, некоторые генетические варианты гена SCN5A имеют общие (и не вполне изученные) механизмы патогенеза как аритмий, так и сократительной дисфункции миокарда [11]. Группой исследователей Vad OB, et al. (2020) были идентифицированы редкие варианты с потерей функции в трех различных генах (DMD, PDLIM3, FKTN), связанные с ранним появлением ФП у пациентов с ДКМП [12].

Однако основные исследования последнего десятилетия в большей степени были сосредоточены на изучении ФП при гипертрофической КМП, в то время как публикации эпидемиологических данных и результатов оценки влияния ФП на клинические исходы в популяции ДКМП представлены единичными работами [13-15]. Для оценки распространенности и прогностической значимости ФП у пациентов с ДКМП проведено настоящее исследование.

Цель — изучение эпидемиологического профиля ФП с долгосрочной оценкой прогностической значимости ФП как фактора риска неблагоприятных клинических исходов у пациентов с ДКМП.

Материал и методы

В исследование включили 270 неродственных пациентов с верифицированной ДКМП (проспективный регистр), обследованных на базе Республиканского научно-практического центра "Кардиология" в период с 2013 по 2021гг. При включении в исследование применялись эхокардиографические (ЭхоКГ) морфофункциональные критерии нарушения структуры, функции и геометрии ЛЖ: увеличение индексированного конечно-диастолического диаметра ЛЖ (>27 мм/ м2) и/ или конечно-диастолического объёма ЛЖ, индексированного к площади поверхности тела (>74 мл/м2 для мужчин, >61 мл/м2 для женщин) и систолическая дисфункция со снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ ≤49% или фракции укорочения <25% [2]. Наличие в анамнезе выраженной артериальной гипертензии, тахииндуцированной КМП (при раннем восстановлении ФВ ЛЖ после достижения контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) или ритма), первичных клапанных пороков сердца, а также злоупотребление алкоголем, химиотерапия в анамнезе, заболевания перикарда, врожденные аномалии сердца, легочное сердце, активный миокардит и системные заболевания, влияющие на прогноз, считали критериями исключения для настоящего исследования.

Всем пациентам когорты (мужчины 76,3%, возраст 47 [ 37; 56] лет, ФВ ЛЖ 29 [ 21; 35]%; средний возраст манифестации ДКМП составил 39 [ 30; 48] лет) проведен комплекс клинических исследований, включающих: физикальное обследование с детальным изучением семейного анамнеза (с построением родословных в 3 поколениях); нейромышечное исследование с определением уровня сывороточной креатинфосфокиназы; тест с 6-минутной ходьбой (Т6МХ); ЭхоКГ с оценкой продольной сократимости; электрокардиография (ЭКГ)-12 в покое (Интекард 7.3) и холтеровское мониторирование (ХМ) длительностью 24-48 ч. Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием выполнена 166 пациентам (61,5%). У лиц старше 35 лет интактность коронарных артерий была верифицирована с помощью R-контрастной селективной коронароангиографии или компьютерно-томографической ангиографии. Период наблюдения пациентов составил 76 [ 57; 119] мес. Клиническая характеристика пациентов с ДКМП представлена в таблице 1.

При включении в исследование у всех участников (в т.ч. у родственников пробандов) было получено письменное информированное согласие. Геномная ДНК от 178 (65,9%) пациентов была использована для высокопроизводительного секвенирования (с применением таргетных панелей от 49 до 174 генов) на приборе MiSeq System (Illumina Inc., США). Патогенность идентифицированных мутаций определяли в соответствии с рекомендациями Американской Коллегии Медицинской Генетики по классификации вариантов [16]. Верификацию выявленных мутаций проводили с помощью прямого автоматического секвенирования по методу Sanger. Генотип-позитивными считали пациентов с патогенными или вероятно патогенными вариантами (PV/ LPV) с доказанной клинической значимостью.

Диагноз семейной формы ДКМП устанавливали на основании критериев D.Fatkin [17]: 1) если два и более родственника первой линии имели явные признаки КМП; 2) при наличии члена семьи, носителя заболевания, с подтверждённой КМП по данным аутопсии и/или генетического теста; 3) в семье прослеживались ВСС родственников в возрасте до 45 лет.

Тип ФП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная) определяли в соответствии с рекомендациями ESC 2020г [18], трепетание предсердий "приравнивали" к ФП. Паттерн ФП диагностировали по данным поверхностной ЭКГ покоя в 12 отведениях, по результатам ХМ, при наличии документированной истории ФП или катетерной аблации субстрата ФП, при интеррогировании электронных устройств (запрос заданных параметров и статистических данных по аппаратному выявлению аритмических эпизодов, зафиксированных имплантированным устройством пациента). ФП, обнаруженная при инструментальном осмотре, рассматривалась только в том случае, если она продолжалась не менее 6 ч. Стратегия контроля ритма была предпринята у 65,3% пациентов с пароксизмальной и персистирующей ФП, в остальных случаях, когда шанс восстановления синусового ритма (СР) считался очень низким, при согласии пациента дальнейшие попытки контроля ритма не предпринималиcь, и в этих случаях применяли стратегию контроля ЧСС с целевой ЧСС 60-99 уд./мин. Лечение антикоагулянтами проводилось в соответствии с текущими рекомендациями [18].

Конечные точки. В качестве первичной конечной точки в исследовании приняты летальные исходы от всех сердечно-сосудистых причин. Композитная точка включала смерть от всех причин, трансплантацию сердца (ТС) и экстренную механическую поддержку кровообращения (имплантация вспомогательного левожелудочкового устройства — LVAD).

Статистический анализ проводили с помощью биостатистических методов с применением программы SPSS для Windows (версия 23.0). Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Проверка нормальности распределения количественных признаков в группах сравнения проводилась с использованием критериев Шапиро-Уилка. При нормальном распределении данные представляли как среднее и стандартное отклонение (M±sd). Количественные признаки, не соответствующие закону нормального распределения, представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me [LQ-25‰; UQ-75‰]). Для качественных признаков были рассчитаны абсолютные значения (n) проявления признака и частота проявления признака в процентах (%). Статистическая обработка проведена с использованием медианного критерия или критерия Манна-Уитни для количественных показателей, для качественных показателей — хи-критерия Пирсона (χ2 с поправкой Йейтса). Определение точки отсечения, соответствующей оптимальному значению предиктора для прогноза ФП, а также определение качества регрессионной модели риска осуществлялись с помощью ROC анализа с построением ROCкривых и оценкой их операционных характеристик. Для оценки кумулятивной выживаемости проведена процедура Каплан-Мейера.

Анализ взаимосвязи между клиническим исходом болезни (и другим признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, — ФП) и одним (при однофакторном анализе) или подмножеством (при многофакторном) количественных и качественных признаков проводился с использованием модели логистической регрессии. Параметры отношения рисков (ОР) рассчитывали в результате использования регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (одно- и многофакторная регрессия Кокса) для прогнозирования риска развития долгосрочных неблагоприятных клинических исходов и оценки влияния независимых переменных на этот риск.

При проведении исследования соблюдены этические нормы в соответствии со стандартами кардиологической клинической практики, генетического тестирования и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами РНПЦ "Кардиология" и Институтом генетики и цитологии НАН Беларуси. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты

Семейная форма ДКМП выявлена в 84 (31,1%) случаях. Генетическая причина болезни установлена в 59 (66,7%) семьях с наследственной формой ДКМП и у 25 (26,6%) пациентов из 94 генотипированных лиц со спорадической ДКМП. В течение первого года наблюдения у 10 (3,7%) из 270 пациентов с ДКМП выявлена пароксизмальная ФП: исходно 5 (1,85%) и через 9,5±2,6 мес. 5 (1,85%) случаев; в течение последующих 5 лет ФП (пароксизмальная, персистирующая или перманентная) зарегистрирована у 65 (24,1%) лиц. Таким образом, в период 6-летней медианы наблюдения (76 [ 57; 119] мес.) ФП развилась у 75 пациентов (0,46 новых случаев/100 пациентов/год). В зависимости от наличия ФП совокупная выборка была разделена на две группы: пациенты с ФП ("ФП" n=75; 27,8%) и пациенты с СР, без ФП ("СР" n=195; 72,2%). В группе "ФП" пароксизмальная ФП наблюдалась у 10 пациентов (13,3%), персистирующая ФП — у 13 (17,3%), постоянная ФП — у 52 (69,3%); катетерная изоляция легочных вен выполнена 9 пациентам, 7 лицам проведена субэпикардиальная процедура MAZE одновременно с клапанной хирургической коррекцией. ЖТА в виде устойчивых и неустойчивых желудочковых тахикардий зарегистрированы у 163 (60,4%) лиц с ДКМП. Группа пациентов с ФП отличалась от группы с СР (без ФП) по возрасту (пациенты с ФП были старше: 51,4±10 vs 43,6±13 лет, p=0,0001), по средней ЧСС при первом ХМ на фоне терапии (85,6±18,3 vs 72,3±14,1; p=0,0001) и по степени выраженности симптомов СН исходно — пациенты с ФП имели худшую переносимость нагрузки (Т6МХ: 379±45 vs 445±43 м; р=0,0002) и более высокий функциональный класс (ФК) СН (ФК III-IV по NYHA: 38/50,7% vs 52/26,7%; χ2=13,6; p=0,0003). У пациентов с ФП наблюдалась исходно более выраженная сократительная дисфункция правого желудочка (ПЖ) (TAPSE: 13,1±3,4 vs 15,5±4,6 мм; р=0,0001) и диастолическая дисфункция ЛЖ (E/A: 2,9±1,5 vs 2,1±1,3; p=0,006; E/e': 15,6±6,9 vs 11,8±7,2; p=0,019), а также более значимое увеличение индексированного объема левого предсердия (ЛП) (иЛПО: 63,3±19 vs 50±18,7 мл/м2; р=0,006) и среднее давление в легочной артерии (СрДЛА: 44,5±10,1 vs 33,3±11,5; p=0,0006). Показатели длительности Р волны, измеренные во II-м отведении ЭКГ, как при синусовом нативном ритме, так и при стимулированном предсердном ритме (у лиц с имплантированными кардиостимуляторами) также значимо отличались у пациентов в группе ФП по сравнению с группой СР (р=0,001). Более широкие синусовые Ps и стимулированные зубцы Pp наблюдались у пациентов с ФП — ширина Рp составила 159±9,7 мс (против Ps 134±7,1 мс; р<0,001); у пациентов с СР длительность Рp составила 139±11 мс (против Ps 122±9 мс; р<0,01). Медианные тесты количественных параметров для групп СР и ФП представлены на рисунке 1.

Значимых различий в группах по левожелудочковой дисфункции и размерам ЛЖ, различий по частоте выявления ЭКГ маркеров электрической нестабильности миокарда, по уровням креатинфосфокиназы и биомаркера миокардиального стресса (N-концевой промозговой натрийуретический пептид, NT-proBNP) не обнаружено. Однако выявлено, что длительность Р волны, измеренная во II-м отведении исходной ЭКГ, в группе пациентов с ФП значимо отличалась от продолжительности атриальной электрической активации у лиц с СР (133 [ 127; 150] vs 112 [ 99; 122]; p=0,0001); пролонгация длительности Р волны была связана с замедлением внутрипредсердной проводимости, обусловленной задержкой проведения между правым предсердием и ЛП по пучку Бахмана — частичной и далеко зашедшей межпредсердной блокадой. Сравнительная характеристика терапии, клинических, ЭКГ и ЭхоКГ параметров в группах ФП и СР представлена в таблице 2.

В группе "СР" у пациентов с ДКМП без ФП отмечались более высокая (по сравнению с группой "ФП") частота выявления признаков гипетрабекулярности миокарда (56,3% vs 32,4%, χ2=12,1; р=0,0001) и эпизодов ЖТА (64,4% vs 50,7%; χ2=4,29; р=0,038). Уровни интервенционного лечения (имплантация электронных устройств, ТС, имплантация LVAD) были сопоставимы в анализируемых группах (р>0,075). Однако смертность от всех сердечно-сосудистых причин (29,3% vs 6,2%; χ2=26,4; р=0,00001) и достижение композитной конечной точки (41,3% vs 28,2%; χ2=4,30; р=0,039) были значимо выше у пациентов с ФП. Среди лиц с ФП чаще наблюдались наследственные формы ДКМП (р=0,021), сопутствующие скелетные миопатии (р=0,0001), частичная и далеко зашедшая межпредсердная блокада (р=0,0001), дигенные мутации и варианты в генах ионных каналов и/или LMNA (р=0,0001), фиброз миокарда ЛЖ (р=0,001). Данные сравнительного категориального анализа представлены в таблице 3.

Фиброз миокарда ЛЖ выявлен у 52 (31,3%) из 166 пациентов с проведенным МРТ исследованием. У пациентов с семейной формой признаки фиброза выявлены у 33 (43,4%) из 76 пробандов, в когорте идиопатической ДКМП фиброз обнаружен у 19 (21,1%) из 90 лиц (χ2 =8,52; р=0,004). У подавляющего большинства обследованных — 36 (69,2%) из 52 — фиброзные изменения выявлены в нескольких зонах — от 2-х до 5 сегментов; поражение от 6 до 10 сегментов выявлено у 16 (30,8%) обследованных.

В группе лиц с ФП частота МРТ визуализации отсроченного контрастирования (LGE) была выше (составила 82,3% vs 25,5% в группе СР: χ2=20,4; р=0,0001). Однако степень распространенности фиброза в ЛЖ (количество сегментов ЛЖ с LGE — nLGE, глубина — %LGE, протяженность поражения) в группе пациентов с ФП была ниже (nLGE: 3 [ 2; 5] vs 5 [4; 7] сегментов, p=0,017; LGE%: 25 [ 12,5; 35] vs 50 [ 25; 75]%, p=0,015). У лиц с ФП чаще наблюдался интрамиокардиальный паттерн LGE в области межжелудочковой перегородки, в точках соединения желудочков или однофокусный фиброз в области свободной стенки ЛЖ (рис. 2 А), в то время как у лиц с СР и ЖТА частота обнаружения "кольцевого" типа субэпикардиальной или интрамиокардиальной локализации LGE (рис. 2 Б) была значимо выше (29/76,3% из 38 лиц с СР/ЖТА vs 3/21,4% из 14 лиц с ФП/ЖТА; χ2=10,8; р=0,002). Структурное и топическое распределение степени миокардиального фиброза с посегментарной локализацией LGE у 52 пациентов с ДКМП представлено на рисунке 2 В (указанные цифры в сегментах схемы "бычьего глаза" соответствуют количеству пациентов с фиброзом данной локализации).

У 28 пациентов из 86 генотип-позитивных лиц с ДКМП идентифицирован специфический патогенный генотип (PV/LPV) с дигенными гетерозиготами, вариантами в генах ионных каналов (SCN5A, SCN2B, TRPM4) и мутациями в гене LMNA. В т.ч. 13 (20,6%) из 63 патогенных генотипов идентифицированы у пациентов с СР, и 15 (65,2%) дигенных генотипов из 23 генотип-позитивных находок обнаружены у лиц с ФП (χ2=13,3; р=0,0001). У 7 носителей LMNA-генотипа наблюдалась 3-летняя линейнопрогрессирующая эволюция аритмий — от суправентрикулярной эктопии и атриовентрикулярной блокады до развития ФП (возраст 35-40 лет) и ЖТА (возраст 40-45 лет). У 2-х носителей патогенного SCN5A генотипа, ассоциированного с бинодальной болезнью, ФП предшествовала бивентрикулярной дисфункции. Носители TPRM4 генотипа отличались синусовой брадикардией и более поздним дебютом ФВ (возраст >52 лет).

В группе пациентов с ФП чаще наблюдались фенотипы ДКМП с сопутствующей нейромышечной патологией (мышечные дистрофии Беккера, Эмери-Дрейфуса, поясно-конечностные и синдромальные миопатии). Так, у лиц с ФП частота скелетной миопатии составила 14,7% (n=11) по сравнению с группой СР (n=5/2,56%; χ2=12,4; р=0,0001). Генотипы, ассоциированные с ФП и скелетными мышечными дистрофиями, представлены на рисунке 3.

В результате однофакторного логит-регрессионного анализа определены статистически значимые логарифмические отношения шансов (ОШ) развития ФП у пациентов с ДКМП для следующих факторов риска: возраст (ОШ 1,05 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,02-1,07)), повышение ЧСС (ОШ 1,04 (95% ДИ: 1,02-1,07)), снижение TAPSE (ОШ 0,89 (95% ДИ: 0,82-0,95)), увеличение иЛПО (ОШ 1,06 (95% ДИ: 1,01-1,12)) и повышение срДЛА (ОШ 1,04 (95% ДИ: 1,02-1,06)), трансмитральный E/A паттерн диастолической дисфункции ЛЖ (ОШ 1,83 (95% ДИ: 1,12-3,01)), межпредсердная блокада (ОШ 5,05 (95% ДИ: 2,59-9,88)), дигенный и LMNA/SCN5A генотип (ОШ 1,83 (95% ДИ: 1,14-3,21)), сопутствующие скелетные миопатии (ОШ 1,62 (95% ДИ: 1,22-2,13)).

В результате многофакторного анализа с пошаговым исключением предикторов, выявленных с помощью логит-регрессии, прогностическая значимость подтверждена для трех факторов риска ФП (пороговые значения предикторов предварительно были определены с помощью ROC-анализа): ЧСС (ОШ 1,05; точка отсечения ≥82 уд./мин; AUC=0,731; р=0,0001); TAPSE (ОШ 0,89; пороговое значение ≤14 мм; AUC=0,753; р=0,0001); межпредсердная блокада (ОШ 8,69; точка отсечения длительности Р волны во II-м отведении ЭКГ ≥130 мс; AUC=0,836; р=0,0001). Результаты бинарной логистической регрессии и оценка прогностической модели представлены в таблице 4.

В структуре смертности (n=34/12,6%) фатальные инсульты составили 5,88% (n=2 из 34). Композитной конечной точки достигли 86 пациентов (31,8%), в т.ч. ТС выполнена 68 лицам (79,1%). В частности, летальные исходы зафиксированы у 22 пациентов (29,3%) с ФП и у 12 (6,2%) лиц с СР — относительный риск (RR) составил 4,77 (95% ДИ: 2,48-9,14). Комбинированная конечная точка была достигнута у 55 (28,2%) лиц с СР и у 31 (41,3%) пациента с ФП (RR 1,47; 95% ДИ: 1,03-2,08).

В результате однофакторного Кокс-регрессионного анализа пропорциональных рисков определены 4 независимых предиктора самого неблагоприятного исхода ДКМП — сердечно-сосудистой смерти: ФП (ОР 3,99; 95% ДИ: 1,67-8,59; p=0,0001), ЧСС (ОР 1,026; 95% ДИ: 1,01-1,05; р=0,02); ширина QRS (ОР 1,033; 95% ДИ: 1,01-1,06; р=0,037) и Т6МХ (ОР 0,991; 95% ДИ: 0,987- 0,995; p=0,0001). ОР для ФП составило 3,99, что означает 4-кратное повышение риска смерти и 80% вероятность летального исхода в 6-летнем периоде.

В результате многофакторной Кокс-регрессии с процедурой пошагового исключения переменных (предикторов летального исхода, определенных при однофакторном анализе), прогностическая значимость подтверждена для 3-х факторов — ФП, длительности QRS комплекса и дистанции Т6МХ. Согласно регрессии пропорциональных рисков построены две прогностические модели риска отдаленных летальных исходов, сопоставимые по значимости и классификационной функции (табл. 5).

В результате многофакторного Кокс-регрессионного анализа в двух моделях пропорциональных рисков подтверждена значимая негативная прогностическая роль ФП как независимого фактора риска сердечно-сосудистой смерти. В первой модели ОР для ФП составило 2,99 (95% ДИ: 1,41-6,34; p=0,004), для Т6МХ — ОР 0,993 (95% ДИ: 0,990-0,997; р=0,0001). Это означает, что у пациентов с ДКМП риск развития летального исхода с развитием ФП повышается 3-кратно, и в 6-летнем периоде вероятность смерти составляет 75%. Однако на вероятность летального исхода оказывает положительное влияние высокая толерантность к нагрузке (ОР 0,99 для Т6МХ определяет снижение шанса смерти на 50% при высокой и компенсированной переносимости нагрузки, порог отсечения дистанции Т6МХ — 380 м). Во 2-й модели Кокса отношение пропорциональных рисков для ФП составило 4,36 (95% ДИ: 2,15-8,85; p=0,0001), что указывает на 81% вероятность летального события, или 4,4-кратное повышение риска смерти в 6-летнем периоде; однако в ассоциации с расширенным комплексом QRS ≥110 мс (ОР 1,007; 95% ДИ: 1,002-1,013; р=0,0001) шансы смертельного исхода увеличиваются на 50% от момента наступления отягощающего события.

Кривые кумулятивной выживаемости (КапланаМейера) и кривые кумулятивного риска (Коксрегрессия), в зависимости от времени наступления летального события у пациентов с ФП и СР в период 6-летнего наблюдения, представлены на рисунке 4.

При Кокс-регрессионном анализе композитной конечной точки, а также клинических исходов по отдельности (таких как: ЖТА, ТС, имплантация LVAD) значимого прогностического влияния ФП на анализируемые события в результате оценки пропорциональных рисков не выявлено (р>0,072). Независимыми предикторами риска прогрессирования СН с потребностью в ТС или LVAD определены: низкая толерантность к ФН — Т6МХ (ОР 0,995; 95% ДИ: 0,993-0,997; p=0,006), бивентрикулярная дисфункция — снижение TAPSE (ОР 0,894; 95% ДИ: 0,835-0,957; p=0,023) и низкая ФВ ЛЖ (ОР 0,957; 95% ДИ: 0,919-0,996; p=0,026).

Таким образом, ФП как одна из наиболее частых устойчивых предсердных тахиаритмий в популяции продемонстрировала относительно низкую распространенность в когорте ДКМП по сравнению с ЖТА (27,8% vs 60,4%; χ2=56,9; р=0,0001), однако высокую прогностическую значимость негативного влияния на риск летальных исходов (ОР =3,99). Развитие ФП у пациентов с ДКМП ассоциировано с 4-кратным повышением риска сердечно-сосудистой смерти в 6-летнем периоде.

Обсуждение

Эпидемиологические данные о распространенности ФП у пациентов с ДКМП в литературных данных представлены ограничено и со значительной вариабельностью — от 3% до 48% [4][6-9][14][15][18][19]. Вероятно, это связано с тем, что исследования в значительной степени различались по размерам изучаемой популяции, анализируемым параметрам, критериям включения и определения ФП (в большинстве исследований пациенты с пароксизмальной ФП были классифицированы как группа СР). Так, по данным метаанализа Petretta М, et al. (2010), частота ФП у лиц с ДКМП определена от 2% до 41% (в среднем 23%) [19]. В проспективном исследовании Tayal U, et al. (2016) распространенность ФП при семейной ДКМП составила 33% (в отличие от более высокой частоты в представленной нами когорте — 45,3%) и сопоставимую распространенность ФП у лиц с идиопатической ДКМП (28% vs 25,6%) [20]. Наши эпидемиологические данные (частота ФП 27,8%) совпадают с данными регистра EORP (в реестре ДКМП из 1260 пациентов ФП была диагностирована у 353 лиц (28%)) [8].

В более широких популяционных исследованиях СН [1-5] определен среднестатистический "портрет" пациента с ФП — это пожилой человек с грузом сопутствующих заболеваний, худшей переносимостью физических нагрузок, с более выраженным негативным ремоделированием сердца. Несмотря на более молодой возраст пациентов с ДКМП, меньший индекс коморбидности и ответ на терапию, различия клинического статуса пациентов с ФП в представленной когорте имеют похожие тенденции: более старший возраст, более высокий класс NYHA, более высокая ЧСС (на фоне терапии), значительно расширенные ЛП и ПЖ; однако геометрия и функция ЛЖ, а также биомаркер CН (NT-proBNP) были сопоставимы у пациентов с ФП и лиц с СР. В опубликованных единичных работах по исследованию ФП у пациентов с ДКМП прослеживается дескриптивная аналогия: лица с ФП старше, преобладают мужчины, дилатация ЛП более значительная, склонность к повышению ЧСС и более высокому уровню NTproBNP, однако размеры и ФВ ЛЖ не различались в группах СР и ФП [13-15].

В представленном исследовании проведен логистический регрессионной анализ множества уже известных и новых факторов риска ФП; так, наряду с традиционными предикторами (возраст, ЧСС, объем ЛП) определены новые маркеры — TAPSE, СрДЛА, E/A, межпредсердная блокада, специфический генотип (LMNA, SCN5A, дигенные гетерозиготы) и скелетные миопатии. Генотипы семейной ДКМП, обусловленные мутациями в генах нексилина (NEXN) и миопалладина (MYPN), генах тяжелых цепей миозина (MYH7) и десмоплакина (DSP), а также все варианты, изменяющие белок в генах RBM20 и TPM1 не были ассоциированы с ФП. Генетическую основу ФП составили как независимые генетические аномалии — каналопатии (варианты в генах ионных каналов TRPM4, SCN5A, SCN2B), так и дигенные мутации в генах, ассоциированных с ДКМП и аритмиями, — предположительно, две генетические причины (например, TRPM4 + TTNtv или KCNH2 + TTNtv); следует также отметить особый фенотип ФП, обусловленный одной генетической причиной, связанной с ДКМП, — ламинопатии с мутациями в гене LMNA. Так, у 7 (53,8%) из 13 пациентов с ламинопатиями наблюдалась 3-летняя прогрессирующая эволюция аритмий — от суправентрикулярной эктопии и атриовентрикулярной блокады до ФП и ЖТА. Результаты метаанализoв также подтверждают более высокую распространенность ФП среди лиц с мутациями в гене LMNA — частота наджелудочковой тахикардии (включая ФП и трепетание предсердий) составляет 61% [21]. Некоторые авторы также отмечают более высокую частоту ФП у пациентов с нейромышечными проявлениями, с линейной и прогрессирующей тенденцией первичных нарушений ритма (ФП и/или атриовентрикулярная блокада) к развитию тяжелых фенотипов КМП [22]. Однако в представленном исследовании в результате многофакторной логистической регрессии генетические и клинические параметры (иЛПО, СрДЛА, сопутствующие миопатии и паттерн E/A диастолической дисфункции) не подтвердили свою значимость; только 3 фактора — ЧСС, TAPSE и межпредсердная блокада — определены в качестве независимых предикторов ФП у пациентов с ДКМП.

В научной литературе представлено незначительное количество исследований о прогностической роли ФП у пациентов с ДКМП (не более 6 работ), в то время как рандомизированные многоцентровые исследования ФП при СН (с широким диапазоном ФВ ЛЖ) исчисляются десятками, и значительный объем доказательств указывает на высокий риск смертности среди пациентов с СН и ФП. Так, результаты анализа регистра Trieste, опубликованные Aleksova А, et al. (2010) [13], продемонстрировали различное влияние ФП на прогноз в когорте 539 пациентов с ДКМП, имеющих ФП исходно (в группе не было выявлено значимой ассоциации между исходной ФП и смертностью), и у лиц с ДКМП с впервые выявленной ФП (у которых обнаружена сильная связь между дебютом ФП и повышенным риском смерти — ОР 3,67). В результате анализа данных итальянского регистра авторы Nuzzi V, et al. (2021) сообщили о низкой распространенности ФП у пациентов с ДКМП (3,9% лиц из 1,18-тысячной когорты имели постоянную ФП исходно, и у 5,6% пациентов пароксизмальная или персистирующая ФП была зарегистрирована в период долгосрочного наблюдения — 135 [ 75; 210] мес. [23]. В этом исследовании перманентная ФП при многофакторном Кокс анализе была определена в качестве независимого предиктора смерти и ТС (ОР 2,45; 95% ДИ: 2,61-3,63; p<0,001) наряду с другими переменными (сывороточный креатинин (ОР 2,02; 95% ДИ: 1,25-3,27; р=0,004), III-IV ФК NYHA (ОР 1,39; 95% ДИ: 1-1,92; p=0,05) и тяжелая митральная регургитация (ОР 1,58; 95% ДИ: 1,05-2,39; р=0,03)), в то время как наличие пароксизмальной и/или персистирующей ФП показало только тенденцию к значимой ассоциации (p=0,07) с летальными исходами [23].

В представленном нами исследовании результаты многофакторного Кокс-регрессионного анализа показали, что наличие ФП (ОР 4,36; p=0,0001) в сочетании с расширенным комплексом QRS (ОР 1,007; р=0,0001) является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности (χ2=23,5; р=0,0001); несколько снижает риск отдаленной летальности, ассоциированной с ФП, компенсированная переносимость нагрузки (Т6МХ ≥380 м; ОР 0,993; р=0,0001). Ассоциаций ФП с развитием жизнеугрожающих ЖТА и потребностью пациентов в ТС в данной когорте ДКМП не обнаружено. Полученные нами данные согласуются с результатами ретроспективного анализа когорты ДКМП [15], сопоставимой по численности пациентов (n=285) и распространенности ФП (89/31%) в исследовании Dziewięcka Е, et al. (2020), авторы обнаружили два независимых предиктора летальности от всех причин: ФП (ОР 3,4 (1,57-7,44)) и ФК NYHA (ОР 1,60 (1,05-2,43)).

Ограничения исследования: 1) исследование когортное одноцентровое и ретроспективное, несмотря на проспективность наблюдательного регистра ДКМП; 2) нельзя исключить, что некоторые пациенты с асимптомной пароксизмальной ФП могли быть пропущены; 3) не проведена оценка частоты инсультов без летального исхода из-за отсутствия данных; 4) для исключения ФП-тахииндуцированной ДКМП был применен наиболее распространенный подход, который может быть не вполне корректным для некоторых случаев генетически детерминированной ДКМП; 5) роль генетики у пациентов с ДКМП и ФП представляется важной, но недооцененной изза низкой частоты генетических тестов, проведенных среди пациентов с перманентной ФП.

Заключение

В представленном исследовании продемонстрировано, что в когорте пациентов с ДКМП частота устойчивых форм ФП составляет 27,8%; ФП ассоциирована с высоким риском сердечно-сосудистой смертности (ОР 3,99; 95% ДИ: 1,67-8,59; p=0,0001). Развитие ФП у пациентов со сниженной толерантностью к физической нагрузке или с расширенным QRS комплексом позволяет выделить группу пациентов высокого риска для своевременного проведения стратегии ритм-контроля. Возможно, у пациентов с ДКМП следует рассматривать раннюю стратегию контроля ритма (при пароксизмальной или персистирующей ФП) с применением катетерного лечения аритмии, однако преимущества такой тактики в профилактике сердечно-сосудистой смертности требуют весомых доказательств в многоцентровых исследованиях. Также необходимо проведение дальнейших исследований с целью изучения предикторов эффективности терапии контроля ритма для выявления пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от кардиоверсии или катетерной аблации ФП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.