Магнитно-резонансная томография сердца в стратификации риска летальности пациентов с легочной артериальной гипертензией

В рекомендациях по ведению пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) клинические проявления правожелудочковой сердечной недостаточности [1], подтвержденные с помощью визуализирующих методов исследования, включены в систему стратификации риска летальности у пациентов с ЛАГ [2]. Информативность магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с целью оценки размеров и функции правого желудочка (ПЖ) по сравнению со стандартным эхокардиографическим исследованием хорошо изучена [3]. Однако стоимость исследования, необходимость дорогостоящего оборудования и наличие специалиста экспертного класса существенно ограничивают широкое использование данного метода в клинической практике. Возможность ранней диагностики дисфункции ПЖ и высокая прогностическая ценность показателей МРТ сердца может обосновать применение МРТ у пациентов с ЛАГ. Однако на сегодняшний день не определены категории пациентов с ЛАГ, у которых выполнение МРТ будет иметь максимальную прогностическую ценность при выборе оптимальной тактики ведения.

В связи с этим целью настоящего исследования стала сравнительная оценка показателей МРТ сердца с известными детерминантами прогноза у пациентов с ЛАГ.

Материал и методы

За период с 2011 по 2023гг в проспективное наблюдательное одноцентровое исследование включены 60 пациентов в возрасте от 21 и до 72 лет с ЛАГ, среди которых 20 (33,3%) превалентных пациентов (табл. 1). Пациенты включены в исследование на основании следующих показателей гемодинамики, полученных при чрезвенозной катетеризации сердца (ЧВКС): среднее давление в легочной артерии ≥25 мм рт.ст., легочное сосудистое сопротивление ≥3 ед. Вуда, давление заклинивания в легочной артерии ≤15 мм рт.ст. МРТ сердца выполнялась на MAGNETOM Trio A Tim Sistem 3 Тесла (Siemens, Германия) в режиме электрокардиографической синхронизации. Показатели МРТ были индексированы к площади поверхности тела, скорректированы по полу, возрасту и представлены как процентное содержание полученного показателя к должной величине [4][5]. Пациенты с некорригированными врожденными пороками сердца, пациенты с 2, 3, 4 и 5 группами легочной гипертензии, давностью МРТ >1 мес. от момента выполнения ЧВКС, клинически значимой сопутствующей патологией, существенно ограничивающей выживаемость, не включались в исследование.

Инцидентные пациенты не получали ЛАГ-специфическую терапию на момент проведения обследований, учитывая необходимость верификации диагноза. Превалентные пациенты получали ЛАГ-специфическую терапию в варианте монотерапии в 35% случаев (n=7), двукомпонентную терапию в 35% (n=7) и трехкомпонентную терапию в 30% (n=6). На момент обследования превалентные пациенты находились на стабильной ЛАГ-специфической терапии не менее 3 мес.

Исходная оценка риска летальности осуществлялась с помощью шкалы стратификации риска летальности Европейского общества кардиологов/Европейского респираторного общества (ESC/ERS) 2015 (https://www.pahinitiative.com/hcp/risk-assessment/calculators).

За начало наблюдения была принята дата выполнения ЧВКС. Дата завершения наблюдения была день смерти, телефонный контакт или визит в центр в пределах 3 мес. по отношению к февралю 2023г. Сведения о смерти получены от родственников пациентов и/или лечащих врачей.

В соответствии с законодательством Российской Федерации и локальными актами центра проведение ретроспективного когортного исследования не требует разрешения Этического комитета и получения информированного согласия пациента. Исследование отражает повседневную клиническую практику в рамках Клинических рекомендаций по ведению пациентов с ЛАГ [6]. Идентифицируемая информация о пациенте не была представлена в исследовании. Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ, соглашение № 23-15-00-318.

Статистический анализ. Демографические, клинические данные, показатели МРТ, ЧВКС, эхокардиографии и лабораторные данные сравнивали между живыми и умершими пациентами. Числовые показатели с нормальным распределением представлены в виде среднего арифметического значения (M), среднеквадратичного отклонения (SD); числовые показатели с ненормальным распределением как медиана (Me) и межквартильный интервал (25%, 75%). Категориальные переменные представлены в виде абсолютных чисел и процентов и сравнивались с использованием точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат Пирсона M-L, в зависимости от обстоятельств. Корреляционные связи между парами количественных переменных оценивали, используя непараметрический критерий Спирмена. Для выявления независимого влияния на количественные показатели качественных факторов была использована процедура однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Анализ выживаемости проводился с использованием кривых Каплана-Мейера и логарифмического рангового критерия для сравнения распределения выживаемости между пациентами. С помощью унивариантного регрессионного анализа Кокса оценивалась взаимосвязь исследуемых показателей с выживаемостью. Для выполнения мультивариантного регрессионного анализа отобраны 4 показателя с учетом достоверности корреляционной связи (Р<0,05) и наибольшего отношения рисков, учитывая небольшую выборку пациентов и необходимости соответствующей кратности. Статистически значимую разницу определяли как двустороннюю р<0,05. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica for Windows, версия 10.0 (StatSoft, США).

Результаты

За период наблюдения 7,08 (4,17; 12,9) лет умерли 23 (38%) пациента, 2 пациента потеряны из наблюдения. Выживаемость в группе на 1, 3, 5, 7 и 10 лет составила 96%, 72%, 66%, 55%, 36%, соответственно. Не выявлено корреляционной связи между выживаемостью и демографическими характеристиками пациентов. Достоверные различия по выживаемости получены только между пациентами низкого риска летальности и пациентами промежуточного/высокого риска, тогда как достоверных различий между пациентами промежуточного и высокого риска не выявлено (рис. 1).

Различия между живыми и умершими пациентами. Умершие в процессе наблюдения пациенты имели более выраженную дилатацию правого предсердия (ПП) и более высокий уровень расчетного систолического давления в легочной артерии, а также тенденцию к более высоким значениям N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (табл. 1). Вместе с тем по результатам МРТ сердца в группе умерших пациентов выявлены достоверно большие размеры ПЖ (табл. 2).

Стратификация риска ESC/ERS шкалы 2015

Обнаружены достоверные различия в таких показателях, как фракция выброса (ФВ) ПЖ, индекс конечного систолического объема (иКСО) ПЖ и индекс ударного объема (иУО) левого желудочка (ЛЖ) между категориями низкого риска и промежуточного/высокого риска. Однако МРТ показатели достоверно не различались между пациентами промежуточного и высокого риска. Применение должных возрастно-половых величин не привело к выявлению достоверных различий между пациентами промежуточного и высокого риска. Различия между всеми категориями риска летальности ESC/ERS 2015 наблюдались для отношения диастолических (р=0,00009) и систолических (р=0,0003) объемов ПЖ к ЛЖ по данным МРТ, а также для диаметра ПП (р<0,000001) (рис. 2).

Толерантность к физической нагрузке и функциональный класс ЛАГ

Не обнаружено корреляционных взаимосвязей между ФВ ПЖ, иКСО ПЖ и дистанцией в тесте с 6- минутной ходьбой (Т6МХ) и функциональным классом (ФК) ЛАГ. С увеличением ФК ЛАГ регистрировалось достоверное снижение иУО ЛЖ (I ФК: 41,5±11,2 vs II ФК: 37,4±11,3 vs III ФК: 30,2±7,7 vs IV ФК: 24,4±7,5 мл/м², р=0,03). Но достоверность различий утрачивалась для иУО ЛЖ у пациентов с категорией низкого и промежуточного риска в Т6МХ, равно как и между пациентами I-II и III-IV ФК.

NT-proBNP

Мы проанализировали как соотносятся показатели МРТ с пороговыми уровнями NT-proBNP шкалы стратификации риска 2022г: NT-proBNP <300 для низкого риска; NT-proBNP 300-1100 для промежуточного; NT-proBNP >1100 пг/мл для высокого, соответственно. ФВ ПЖ достоверно различалась в зависимости от степени повышения уровня NT-proBNP (р=0,00001), однако достоверность различий в ФВ ПЖ утрачивалась между группами NT-proBNP низкой и промежуточной категории риска.

иУО ЛЖ был достоверно ниже в группе пациентов с NT-proBNP >1100 пг/мл по сравнению с остальными группами. Достоверность различий в иУО ЛЖ утрачивалась между категорией NT-proBNP промежуточного и высокого риска.

Аналогичная ситуация наблюдалась и для иКСО ПЖ: достоверные различия регистрировались при сравнении в трех группах NT-proBNP (р=0,000001), однако достоверность различий отсутствовала между средними значениями иКСО ПЖ для категории NT-proBNP низкого и промежуточного риска (рис. 3 I).

Давление в ПП

ФВ и иКСО ПЖ, а также иУО ЛЖ достоверно различались между пациентами с давлением в ПП >14 и <8 мм рт.ст. Пациенты категории промежуточного и высокого риска, стратифицированные по давлению в ПП, не различались по вышеуказанным показателям. Аналогичные результаты выявлены и для иКСО ПЖ.

Пациенты с давлением в ПП <8 мм рт.ст. имели достоверно более высокий иУО ЛЖ по сравнению с больными с давлением в ПП >14 мм рт.ст. Тогда как различия индексированного объема ЛЖ у пациентов низкого и промежуточного риска отсутствовали (рис. 3 II).

Сердечный индекс

Отмечены достоверные различия ФВ ПЖ у пациентов с различной категорией снижения сердечного индекса (СИ) (р=0,0009). Достоверность различий ФВ сохранялась между показателями СИ, характерными для пациентов низкого и промежуточного риска, но утрачивалась для категорий промежуточного и высокого риска.

Выявлены достоверные различия в иКСО ПЖ у пациентов между категориями СИ (р=0,01). Однако иКСО ПЖ не различался между категориями низкого и промежуточного риска по величине СИ.

Выявлены достоверные различия в иУО ЛЖ у пациентов с различными категориями риска по величине СИ (р=0,001). Достоверность различий утрачивалась для категорий высокого и промежуточного риска (рис. 3 III).

Предикторы летальности

Показатели, имеющие достоверную корреляционную связь по данным регрессионного анализа, представлены в таблице 3.

После завершения мультивариантного регрессионного анализа независимыми предикторами летальности в исследуемой выборке остались такие показатели, как иКСО ПЖ >54 мл/м² и III-IV ФК ЛАГ (табл. 3, рис. 4).

Обсуждение

В настоящем исследовании мы попытались оценить релевантность показателей МРТ сердца в стратификации риска пациентов с ЛАГ в сопоставлении с основными хорошо изученными детерминантами прогноза.

Мы не получили достоверных различий по большинству показателей МРТ сердца между пациентами промежуточного и высокого риска летальности согласно шкале ESC/ERS 2015. Однако данное ограничение, возможно, не является существенным, поскольку различия в выживаемости пациентов промежуточного и высокого риска не имеют значимых различий по данным большинства регистров, а тактика ведения в обоих случаях подразумевает стартовую комбинированную терапию [2].

Учитывая отсутствие достоверных различий МРТ показателей между пациентами промежуточного и высокого риска шкалы ESC/ERS 2015, мы проанализировали, как средние значения ФВ, иКСО ПЖ и иУО ЛЖ соотносятся с категориями риска основных детерминант прогноза. Установлено, что изучаемые показатели МРТ по-разному соотносились с категориями риска основных детерминант прогноза. Различия между группами промежуточного и высокого риска летальности отсутствовали. Выявленные отклонения не столь принципиальны при первичном обследовании пациентов, когда обследование выполняется в полном объеме, включая инвазивную оценку гемодинамики. Однако на этапе наблюдения, когда катетеризация сердца не всегда выполнима, вопрос использования неинвазивных высокоинформативных методов в амбулаторных условиях наиболее актуален.

Наличие тесных корреляционных взаимосвязей и прогностическая значимость между показателями МРТ сердца и параметрами катетеризации правых камер сердца позволяет обсуждать возможность применения МРТ сердца у пациентов с ЛАГ в периоде наблюдения с целью оценки эффективности проводимой терапии. Внедрение данного метода могло бы уменьшить потребность в выполнении инвазивных исследований, хотя в настоящих рекомендациях катетеризация правых камер сердца в периоде наблюдения не является строго обязательной процедурой. В реальной клинической практике использование 4-уровневых критериев риска (ФК ЛАГ, NT-proBNP, Т6МХ) [7], которые предложены в рекомендациях ESC/ERS 2022, может привести к серьезной недооценке тяжести ЛАГ у молодых "классических" пациентов с сохранной толерантностью к физическим нагрузкам и, наоборот, усугубить представление о возрастном пациенте с сопутствующей патологией и детренированностью. Другим основанием для использования МРТ сердца в периоде наблюдения может стать низкая информативность дистанции в Т6МХ и ФК ЛАГ, что подтверждается отсутствием достоверной корреляционной связи между указанными показателями и МРТ параметрами, характеризующими систолическую функцию ПЖ и размер ПЖ. Кроме того, в настоящем исследовании исходная дистанция в Т6МХ не различалась между живыми и умершими. Не выявлено также достоверной связи указанного параметра с выживаемостью пациентов. Полученные данные согласуются с результатами исследования van de Veerdonk MC, et al. (2015), в котором конечный диастолический объем и ФВ ПЖ демонстрировали высокую прогностическую значимость в оценке исходов у пациентов в отличие от дистанции в Т6МХ и ФК ЛАГ [8]. Более того, появление дилатации правых камер сердца и систолической дисфункции ПЖ предшествовало клинической манифестации ухудшения течения ЛАГ и снижению толерантности к физической нагрузке. Сочетание NT-proBNP, который блестяще зарекомендовал себя в качестве показателя мониторирования течения ЛАГ [9], и МРТ сердца с оценкой иКСО ПЖ, иУО ЛЖ и ФВ ПЖ может существенно улучшить стратификацию риска летальности по сравнению с моделью стратификации 4-страта [10], способствуя ранней диагностике дисфункции ПЖ и, соответственно, своевременной эскалации терапии. Таким образом, складывается представление, что наибольшую пользу МРТ сердца имеет в периоде наблюдения у пациентов с неинвазивными критериями низкого риска, когда ранняя диагностика ремоделирования ПЖ и его дисфункции может влиять на объем специфической терапии.

В исследуемой когорте пациентов с ЛАГ только один МРТ параметр иКСО ПЖ >54 мл/м² продемонстрировал прогностическую значимость. Мы не выявили других достоверных корреляционных взаимосвязей ни ФВ ПЖ, ни индекса ремоделирования ПЖ (отношение толщины стенки ПЖ к конечному систолическому объему ПЖ) по данным МРТ с выживаемостью. Не установлено взаимосвязи между размерами ПП и выживаемостью пациентов с ЛАГ. Полученные данные согласуются с результатами Alandejani F, et al. (2022), который на примере 311 пациентов с ЛАГ регистра ASPIRE, включая 121 пациента с повторными МРТ исследованиями, показал низкую прогностическую ценность площади ПП в качестве предиктора годичной выживаемости [11]. Тем не менее в нашем исследовании достоверность корреляционной связи между выживаемостью и иКСО ПЖ становилась значимой только при дилатации ПЖ >54 мл/м², когда у пациента присутствовали другие хорошо известные неинвазивные детерминанты неблагоприятного прогноза (NT-proBNP, отеки). По нашему мнению, у пациентов высокого и промежуточного риска использование МРТ сердца при первичном обследовании может быть избыточным и не будет содержать дополнительной информации для принятия решения об объеме лекарственной терапии. Но в периоде наблюдения у пациентов, уже имеющих критерии высокого или промежуточного риска с очевидной необходимостью эскалации/модификации терапии, выполнение МРТ сердца оправдано для определения показаний к постановке в лист ожидания на трансплантацию и соответственно решения вопроса об объеме вмешательства: трансплантация легких или комплекса сердце-легкие [12][13].

Безусловно, наибольший интерес представляют собой интегральные показатели МРТ сердца, которые могли бы отражать начало ремоделирования сердца и уменьшить количество оцениваемых показателей. Так, в исследовании Simpson СE, et al. (2022) обнаружена прямая корреляционная зависимость между отношением массы миокарда ПЖ к ЛЖ и легочным сосудистым сопротивлением. Отношение массы миокарда ПЖ:ЛЖ >0,37 продемонстрировало высокую предсказательную ценность (AUC 0,8534) по сравнению с другими МРТ показателями и по сравнению с эхокардиографическими параметрами (амплитудой движения кольца трикуспидального клапана, фракционным изменений площади ПЖ) в отношении диагностики ЛАГ по данным катетеризации правых камер сердца с 90% уровнем положительного предсказательного значения [14]. В проведенном нами исследовании соотношение конечных диастолических объемов ПЖ:ЛЖ также было тесно связано с выживаемостью пациентов. Однако отношение риска было значительно выше у показателя иКСО ПЖ >54 мл/м², что послужило основанием для его включения в мультивариантный регрессионный анализ, подтвердивший предиктивную значимость данного параметра.

Внедрение МРТ сердца в широкую клиническую практику требует валидации информативности данной методики на различных популяциях пациентов с ЛАГ как при первичном обследовании и верификации диагноза, так и в периоде наблюдения, в широкомасштабных проспективных исследованиях и/или проведения метаанализа с подбором небольшого числа наиболее релевантных параметров.

Ограничения исследования. Небольшое количество пациентов и отсутствие парных МРТ исследований ограничивает получение обоснованных выводов о целесообразности использования МРТ в качестве неинвазивного инструмента стратификации риска летальности в периоде наблюдения, в т.ч. при определении преимуществ или недостатков данного метода у пожилых пациентов с коморбидностью.

Заключение

Показатели МРТ сердца имеют достоверную корреляционную связь с основными хорошо изученными гемодинамическими детерминантами прогноза и уровнем NT-proBNP в сыворотке крови, что позволяет рекомендовать МРТ сердца для неинвазивной стратификации риска летальности пациентов с ЛАГ в периоде наблюдения.

Использование МРТ сердца у пациентов низкого риска может существенно улучшить выявление дисфункции миокарда ПЖ и способствовать своевременной оптимизации ЛАГ-специфической терапии. Определение показаний к выполнению МРТ сердца у возрастных пациентов с коморбидностью требует дополнительного обоснования.

Отношения и деятельность. Источник финансирования: грант РНФ, соглашение № 23-15-00-318.