Особенности течения острого инфаркта миокарда и распределения в сердце аналога рецепторов к соматостатину 99mTc-октреотида

Несмотря на совершенствование подходов к реперфузионной терапии, у части пациентов, изначально без признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН), после инфаркта миокарда (ИМ) под влиянием ряда факторов запускается ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) [1].

Согласно современным представлениям о патогенезе ИМ большое значение в регуляции процессов репарации и постинфарктного ремоделирования сердца придается пулу макрофагов, активно рекрутируемых в зону повреждения в 1-ю нед. [2][3]. При этом оптимальное заживление поврежденного миокарда происходит в случае скоординированного и сбалансированного иммунного ответа. Когда воспалительная реакция избыточна или остается незавершённой, когда пластичность макрофагов приобретает патологическую направленность, возможен запуск неблагоприятного ремоделирования ЛЖ с развитием в дальнейшем ХСН [4][5].

В эксперименте показано, что активированные макрофаги экспрессируют рецепторы к соматостатину [6]. На предположении "визуализация активированных макрофагов соответствует зоне постинфарктного асептического воспаления" основано использование аналога соматостатина, меченного радиоизотопом, 99mTc-HYNIC-[ D-Phe1, Tyr3-октреотид] трифторацетата (99mTc-октреотида).

Данный радиофармпрепарат (РФП) взаимодействует с соматостатиновыми рецепторами 2 типа мононуклеарных фагоцитов, однако не проявляя селективности в отношении М1 и М2 макрофагов [7].

Ранее мы уже показали, что 99mTc-октреотид способен накапливаться в зоне ИМ в первые 5 сут. [8][9]. Существуют единичные клинические работы, когда сходные результаты были получены авторами в качестве случайной находки [10] либо целенаправленного испытания [11].

Попытки трансляции в клиническую практику способов влияния на воспалительное звено после ИМ предпринимаются. Так, в исследовании CANTOS продемонстрировано сокращение числа госпитализаций по поводу ХСН у пациентов с предшествующим ИМ, принимавших канакинумаб [12]. В пилотном исследовании VCU-ART было показано снижение числа новых случаев сердечной недостаточности у больных после ИМ при использовании анакинры [13].

Персонифицированный подход диктует потребность в клинически значимом диагностическом методе, позволяющем оценивать патологическую и физиологическую направленность воспалительной реакции в области ишемического повреждения миокарда. Попытки визуализации зоны восстановительной регенерации миокарда с точки зрения наличия в ней дезадаптивного воспалительного компонента предпринимаются регулярно [14].

Мы предполагаем, что процессы, выражающиеся в наличии и интенсивности накопления 99mTc-октреотида в миокарде, усугубляя ремоделирование ЛЖ, находят отражение в клиническом течении острого ИМ; через изменение внутрисердечной гемодинамики влияют на системное кровообращение, негативно модифицируя течение ИМ и прогноз.

В случае обнаружения взаимосвязи между накоплением РФП в постинфарктном миокарде и неблагоприятным ремоделированием сердца, предлагаемый подход получит развитие в исследованиях, направленных на разработку персонифицированных показаний для противовоспалительной терапии у этих больных.

Цель: исследование взаимосвязи между клиническим течением ИМ с изменением геометрии ЛЖ и интенсивностью накопления аналога рецепторов к соматостатину 99mTc-октреотида в миокарде по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) сердца.

Материал и методы

В исследование включено 14 пациентов с первичным передним ИМ с подъемом ST, госпитализированных в НИИ кардиологии Томского НИМЦ с 2020 по 2022гг.

Дизайн исследования — пилотное, когортное, проспективное.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации, одобрено локальным Комитетом по биомедицинской этике (протоколы № 198 27.05.2020г, № 226 от 24.02.2022г). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

У пациентов фиксировались клинико-демографические характеристики, данные анамнеза, объективного осмотра, лабораторные и инструментальные показатели, проводилась оценка лечебных мероприятий.

Материалы в виде качественных и количественных показателей сформировали базу данных.

Статистический анализ осуществлялся с использованием программы STATISTICA 10.0, StatSoft, США. Минимальный объем выборки определен методом Power analysis для независимых совокупностей. При выборке 8 человек в подгруппе 1а и 6 человек в подгруппе 1б мощность исследования составит 0,8.

Оценивались значения статистики Пирсона Хи-квадрат с помощью анализа таблиц сопряженности. Качественные показатели представлены в виде абсолютного значения и доли в процентах от общего количества больных в группе (n (%)).

Проверка нормальности распределения производилась методом Колмогорова-Смирнова.

При анализе количественных признаков применялся тест Манна-Уитни. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в виде М (Q1-Q3), где М — медиана, Q1 — нижний квартиль, Q3 — верхний квартиль.

Для определения предикторов использовался однофакторный линейный регрессионный анализ.

Критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Критерии включения: пациенты с первичным передним ИМ с подъемом сегмента ST, госпитализированные до 24 ч от начала ИМ;

Критерии исключения:

1. Перенесенный ранее ИМ;
2. Миокардит, инфекционный эндокардит;
3. Сахарный диабет;
4. Терапия аналогами соматостатина;
5. Онкологическое заболевание;
6. Системное заболевание соединительной ткани;
7. Прием глюкокортикостероидов, иммуносупрессоров.

Ниже представлена последовательность выполнения основных методик (рис. 1).

Всем пациентам проводилось обследование и лечение согласно стандартам и Национальным клиническим рекомендациям.

Дополнительно исследовался высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) в сыворотке крови в 1, 3 и 7 сут.

Инструментальная диагностика включала в себя выполнение эхокардиографии (ЭхоКГ) в 1-3 сут., ОФЭКТ/компьютерная томография (КТ) сердца с 99mTc-октреотидом на 5-6 сут.

Трансторакальная ЭхоКГ

С помощью ультразвуковой системы Philips Affiniti 70 (Нидерланды) осуществлялось измерение структурных и допплерографических параметров сердца по общепринятой методике. Во всех случаях визуализация была удовлетворительной.

Для характеристики геометрической формы ЛЖ использовали конечный диастолический размер, конечный систолический размер, продольный размер ЛЖ в диастолу, поперечный размер ЛЖ в диастолу, диастолический индекс сферичности (ИС) как отношение поперечного размера ЛЖ в диастолу к продольному размеру ЛЖ в диастолу. Конечный диастолический объем (КДО) и конечный систолический объем (КСО) индексировали к площади поверхности тела.

Фракция выброса (ФВ) ЛЖ оценивалась по уравнению Симпсона в В-режиме.

Ремоделирование ЛЖ считалось инициированным, когда КДО и/или КСО, и/или ФВ ЛЖ в В-режиме выходили за пределы референсных значений. Так, у мужчин КДО >144 мл, КСО >56 мл, у женщин КДО >128 мл, КСО >48 мл, ФВ ЛЖ в В-режиме <55% у всех, в т. ч. с развитием острой аневризмы ЛЖ, считались признаками инициации ремоделирования ЛЖ [15].

ОФЭКТ/КТ сердца с 99mTc-октреотидом

Запись сцинтиграфических изображений осуществляли на двухдетекторной гибридной ОФЭКТ/КТ системе GE NM/CT850 через 1 и 3 ч после внутривенного введения 400 МБк РФП в томографическом режиме при увеличении 1,0, матрице сканирования 128×128, времени записи — 15 сек на каждую проекцию с последующим выполнением низкодозной рентгеновской КТ.

Для интерпретации результатов гибридного ОФЭКТ/КТ исследования и определения характера и локализации накопления РФП было выполнено совмещение сцинтиграфических и рентгеновских изображений в программном приложении Q Volumetrics MI рабочей станции Xeleris 4.0. Интенсивность аккумуляции 99mTc-октреотида измерялась путем полуавтоматического определения счета импульсов в объемной зоне интереса диаметром 1 см в миокарде ЛЖ и в полости ЛЖ, с последующим расчетом соотношения очаг/полость ЛЖ.

Метод также был валидизирован на сопоставимой группе у 7 больных со стабильной ИБС и без ИМ в анамнезе, и накопления РФП у данных пациентов выявлено не было.

Все этапы работы выполнены при поддержке РНФ, проект № 22-25-00234.

Результаты

В исследование включено 14 пациентов с первичным передним ИМ с подъемом сегмента ST, которые составили группу наблюдения.

Основные клинико-демографические характеристики группы представлены в таблице 1.

У 10 из 14 больных группы наблюдения зафиксировано различной интенсивности накопление 99mTc-октреотида в зоне повреждения. Данные представлены в таблице 2.

Для принятия решения о степени интенсивности накопления 99mTc-октреотида мы использовали шкалу, принятую для тех же целей при сцинтиграфии с 99mТс-пирофосфатом (табл. 3).

Для анализа клинического течения ИМ пациенты были поделены на 2 подгруппы: 1а подгруппа — с выраженным и умеренным накоплением 99mTc-октреотида, 1б подгруппа — с минимальным накоплением или с его отсутствием (коэффициент сердце/полость ЛЖ более и менее 1,5, соответственно).

Клинико-демографическая характеристика подгрупп представлена в таблице 4.

По исходным параметрам эти подгруппы в большинстве показателей не отличались.

Кроме того, не было межгрупповых различий по частоте осложнений ИМ, его исходам, пациенты были выписаны примерно в одинаковые сроки.

Выявлено статистически значимое увеличение конечного диастолического размера, конечного систолического размера, КДО, КСО, конечного диастолического индекса, конечного систолического индекса ЛЖ у пациентов 1а подгруппы. В этой же подгруппе обнаружено статистически значимое снижение ФВ ЛЖ в В-режиме, увеличение поперечного и продольного размера ЛЖ, ИС. Острая аневризма ЛЖ с тенденцией к статистически значимому различию чаще встречалась у пациентов с повышенным накоплением 99mTc-октреотида (табл. 5).

Также нами предпринята попытка показать не только связь, но и взаимовлияние ряда признаков друг на друга в аспекте ремоделирования ЛЖ (табл. 6).

Обсуждение

Полученное значимое отличие геометрии ЛЖ в подгруппе с повышенным накоплением 99mTc-октреотида позволяет сложить мнение о начальном процессе ремоделирования ЛЖ у этих пациентов.

Медиана интегрального показателя — ФВ ЛЖ в В-режиме — у пациентов 1а подгруппы вышла за пределы референсных значений, а статистически значимое увеличение ИС — признак начинающейся сферификации ЛЖ.

Главный фактор, запускающий ремоделирование ЛЖ — это размер ИМ.

При фиксации внимания на общеизвестных показателях, влияющих на размер ИМ, получены неожиданные данные — все исследованные нами, из перечисленных в таблице 7, показатели между подгруппами не отличались. Возможно, это связано с небольшой выборкой пациентов.

В то же время при включении в регрессионную модель ряда этих и прицельно рассматриваемых в нашей работе провоспалительных параметров — высокая предсказательная ценность выявлена только у коэффициента накопления 99mTc-октреотида инфарцированным миокардом.

Единственный лабораторный показатель, продемонстрировавший различие в подгруппах — вчСРБ — также был значимо выше у больных с выраженным накоплением 99mTc-октреотида, которое мы считаем маркером локального воспаления; отсюда вывод, что воспалительный процесс сопровождает ИМ на всех уровнях.

Окклюзия инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА), развитие аневризмы ЛЖ и увеличенный размер ИМ преобладали у больных с интенсивным накоплением 99mTc-октреотида в зоне репарации. При этом сложно объяснить, почему ни время ишемии, ни степень микроваскулярной обструкции до и после выполнения стентирования, ни анатомические особенности поражения коронарного русла в целом, и ИСКА в частности, в подгруппах не отличались.

Таким образом, мы связываем инициацию ремоделирования не только с более обширным полисегментарным поражением ЛЖ и более частой встречаемостью акинетичных сегментов по данным ЭхоКГ в 1а подгруппе, но и с предположительно воспалительным процессом, идентифицируемым в зоне ИМ с помощью 99mTc-октреотида.

Ответ на вопрос — почему у этой подгруппы размер ИМ оказался больше, чем у другой, при сопоставимых клинико-демографических показателях, проведенном лечении и т. д., по нашему мнению, кроется в значимом участии в патогенезе большого количества активированных макрофагов [3-5].

Мы считаем, что причины, влияющие на размер ИМ и инициацию ремоделирования ЛЖ, могут быть тесно связаны либо с генетическими особенностями, не изучаемыми в нашей работе, либо с дезадаптивной реакцией иммунной системы, когда активация макрофагов становится патологической. Мы обсуждаем новый фенотип ИМ, предрасполагающий к развитию ХСН, реализованный через пластичность макрофагов и воспалительную компоненту.

Заключение

1. Окклюзия ИСКА и повышенный уровень вчСРБ ассоциированы с выраженным накоплением в зоне репарации 99mTc-октреотида.
2. Ранняя инициация ремоделирования ЛЖ после первичного переднего ИМ по данным трансторакальной ЭхоКГ сопровождается выраженным либо умеренным накоплением в зоне репарации 99mTc-октреотида.

Отношения и деятельность. Грант РНФ, проект № 22-25-00234.