Прогнозирование неблагоприятных исходов в течение 12 месяцев у пациентов старше 70 лет с инфарктом миокарда с учетом наличия синдрома старческой астении

Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда (ИМ) занимают одну из ведущих позиций в структуре смертности населения. При этом самые высокие показатели смертности от ИМ приходятся на возрастную группу 70-90 лет [1]. Несмотря на увеличение возраста пациентов с данной патологией, большинство современных клинических рекомендаций были разработаны с исключением лиц пожилого и старческого возраста, что затрудняет ведение этой группы [2].

Среди лиц пожилого и старческого возраста выявлены различные варианты старения, что обусловливает неоднородность группы и необходимость изучения гериатрического статуса для оценки его влияния на течение, прогноз, а также тактику ведения пациентов с ИМ. Синдром старческой астении (ССА) — гериатрический синдром, являющийся неблагополучным вариантом старения и характеризующийся возраст-ассоциированным снижением физиологического резерва и функций многих систем, приводящий к повышенной уязвимости организма пожилого человека к воздействию эндо- и экзогенных факторов и высокому риску развития неблагоприятных исходов для здоровья, потери автономности и смерти. Диагностика ССА проводится на основании комплексной гериатрической оценки, проведение которой противопоказано при наличии острых заболеваний и состояний, в т. ч. при ИМ. В этом случае применяются скрининговые опросники на возможное наличие ССА. Самым распространенным отечественным опросником является анкета "Возраст не помеха" [3][4]. По данным литературы, ССА ("хрупкость") это независимый предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов с ИМ [5].

N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) является концевым фрагментом прогормона BNP (Brain Natriuretic Peptide), отражающим выраженность миокардиального стресса у лиц с ИМ, острой и хронической сердечной недостаточностью (СН) [6]. Концентрация NT-proBNP увеличивается в крови пациентов с ИМ и рассматривается как предиктор неблагоприятного прогноза заболевания [7]. Однако NT-proBNP довольно изменчив и зависит от возраста, массы тела, почечной функции.

Более чувствительным и менее вариабельным показателем течения госпитального периода ИМ является концентрация стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 (ST2). Так, нарастание в первые сутки ST2 как биомаркера фиброза и неблагоприятного ремоделирования миокарда ассоциировано с ухудшением прогноза госпитального периода ИМ, развитием прогрессирующей стенокардии, нарушений ритма сердца, рецидивами ИМ, клиническими проявлениями острой СН [8]. В то же время остается малоизученным вопрос о прогностических уровнях данных биомаркеров у лиц пожилого и старческого возраста.

Прогнозирование течения и исходов ИМ является одной из приоритетных задач современной кардиологии.

Цель — разработать прогностическую модель рис ка развития неблагоприятных исходов в течение 12 мес. с учетом наличия ССА у пациентов старше 70 лет с ИМ.

Материал и методы

Проведено проспективное исследование 92 пациентов старше 70 лет с ИМ, проходивших лечение в кардиологических отделениях Клиник СамГМУ с 2020 по 2021гг. Критериями включения являлись возраст 70 лет и старше, наличие ИМ в текущую госпитализацию, согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: эндокринная патология (кроме сахарного диабета 2 типа); онкологические заболевания; анамнестические данные о наследственной патологии системы гемостаза, выраженная печеночная недостаточность (наличие цирроза печени, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более чем в 5 раз), выраженная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI). Оценивали данные анамнеза, клинико-лабораторные показатели, результаты электрокардиографии, эхокардиографии (на аппарате Philips Affiniti 50 (Нидерланды)) и коронарной ангиографии (ангиограф General Electric Innova 3100IQ). Уровни NT-proBNP и ST2 определялись в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа на 5-е сут. госпитализации. ССА оценивали по анкете "Возраст не помеха" на 5-е сут. госпитализации, а коморбидность — по индексу Чарлсона. Для оценки тяжести состояния пациентов, а также прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий использовали следующие шкалы: GRACE (для пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST), TIMI (для пациентов с острым коронарным синдромом c подъемом сегмента ST), CRUSADE, а также учитывали длительность настоящей госпитализации. Период наблюдения составил 12 мес. За конечную точку принято наступление неблагоприятного события — сердечно-сосудистая смерть (смерть от ИМ, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), декомпенсации хронической СН), несердечно-сосудистая смерть, повторный не летальный ИМ, повторное не летальное ОНМК. Спустя 12 мес. пациенты были разделены на 2 группы: группа А — пациенты без неблагоприятных событий; группа В — пациенты с неблагоприятным исходом. Применялись статистические непараметрические методы, корреляционный анализ, ROC-анализ, однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ. За уровень статистической достоверности принято p<0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов в исследуемой когорте составил 77,3±2,4 года. Мужчин было 47,8% (n=44). В анамнезе 36 пациентов имели перенесенный ранее ИМ (39,13%), 26 (28,26%) — фибрилляцию предсердий, 14 (15,22%) — ОНМК, 75 (81,53%) — хроническую СН II-IV функционального класса по NYHA и все пациенты — гипертоническую болезнь. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в анамнезе было лишь у 6,52% пациентов (n=6). Сахарный диабет 2 типа сопутствовал в 38,04% случаев (n=35), при этом в 8,7% случаев (n=8) — инсулинопотребный, хроническая обструктивная болезнь легких — 6,52% (n=6), атеросклероз периферических артерий выявлен у 41,3% пациентов (n=38). Хроническая болезнь почек (ХБП) диагностирована у всех пациентов, при этом ХБП С2 у 57,61% (n=53), ХБП С3а — 28,26% (n=26), ХБП С3б — 14,13% (n=13). Исходная клиническая характеристика пациентов в исследуемой когорте представлена в таблице 1.

Спустя 12 мес. конечной точки достигли 26 (28,26%) пациентов. В общей когорте пациентов в структуре исходов сердечно-сосудистая смерть составила 20,65% (n=19), повторный не летальный ИМ — 3,26% (n=3) и несердечно-сосудистая смерть — 4,38% (n=4). ОНМК за период наблюдения не были зарегистрированы. В соответствии с исходом все пациенты были разделены на 2 группы. Группу А составили 66 пациентов (71,74%) без неблагоприятных событий, группу В — 26 пациентов (28,26%), достигших комбинированной конечной точки в течение 12 мес. наблюдения.

При сравнении групп пациентов в зависимости от исхода по клиническим, лабораторным и инструментальным параметрам, которые представлены в таблице 2 и таблице 3, получены следующие достоверные различия. Пациенты с неблагоприятным исходом были старше, чаще имели в анамнезе перенесенный ИМ и сахарный диабет. При поступлении у лиц с неблагополучным событием на электрокардиограмме (ЭКГ) чаще регистрировалась блокада левой ножки пучка Гиса. Также пациенты из группы В имели достоверно более низкие уровни гемоглобина и СКФ. При этом по длительности госпитализации, наличию подъема сегмента ST на ЭКГ при поступлении, частоте формирования ИМ с зубцом Q и уровню тропонина Т, а также показателям липидного профиля достоверных различий между группами получено не было.

По результатам опроса по анкете "Возраст не помеха" в общей когорте доля пациентов без ССА составила 50% (n=46), у 32,6% (n=30) пациентов была диагностирована преастения и у 17,4% (n=16) — ССА, при этом в группе с неблагоприятным исходом нами зарегистрирован достоверно более высокий балл по анкете "Возраст не помеха". Индекс коморбидности Чарлсона, риск внутригоспитальных неблагоприятных исходов, а также риск кровотечений оказался достоверно выше у пациентов из группы В. Необходимо отметить, что ЧКВ в группе пациентов с неблагоприятным исходом выполнялось достоверно реже. Наиболее частыми причинами отказа от ЧКВ в обеих группах явились наличие трехсосудистого диффузного поражения, а также техническая невозможность выполнения ЧКВ, при этом статистически значимых различий не получено.

По данным эхокардиографии в группе с неблагополучным событием отмечалась достоверно более низкая фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по Симпсону. Так, медианы (25%; 75% квартиль) ФВ ЛЖ в группах А и В составили 53% (47-57) и 41% (35-47), соответственно, при p<0,001. Медиана (25%; 75% квартиль) величины систолического давления в легочной артерии в группах А и В, соответственно, — 34,50 (33,40-41) мм рт.ст. и 41 (36,05-59,95) мм рт.ст.; индекса нарушения локальной сократимости 1,40 (1,18-1,60) и 1,75 (1,5-2,23) (различия между группами достоверны).

По уровням биомаркеров миокардиального стресса (NT-proBNP) и фиброза (ST2) также были получены значимые различия (p<0,001). Так, медиана (25%, 75% квартиль) концентрации в сыворотке крови NT-proBNP по группам составила, соответственно: 550,49 (116,13-1158,24) пг/мл и 1634,04 (871,322152,34) пг/мл; ST2 — 7,28 (4,94-10,90) нг/мл и 12,41 (9,13-14,60) нг/мл.

При анализе корреляционных взаимосвязей исследуемых биомаркеров в общей когорте пациентов были выявлены следующие достоверные взаимосвязи. Коэффициент корреляции Спирмена (r) и уровень достоверности (p) указаны в скобках. Так, уровень NT-proBNP достоверно коррелировал со следующими клиническими и лабораторными параметрами: возрастом пациентов (r=0,535; p<0,001); СКФ по CKD-EPI (r=-0,324; p=0,002), ФВ ЛЖ по Симпсону (r=-0,469; p<0,001); индексом объема левого предсердия (r=0,449; p<0,001); индексом нарушения локальной сократимости (r=0,400; p<0,001); величиной систолического давления в легочной артерии (r=0,455; p=0,001), количеством баллов по анкете "Возраст не помеха" (r=0,547; p<0,001). Концентрация ST2 достоверно коррелировала со следующими параметрами: возрастом пациентов (r=0,336; p=0,001); СКФ по CKD-EPI (r=-0,311; p=0,003); ФВ ЛЖ по Симпсону (r=-0,262; p=0,014) и количеством баллов по анкете "Возраст не помеха" (r=0,463; p<0,001).

Изучение предикторов достижения конечной точки у пациентов старше 70 лет с ИМ проводилось на основании однофакторного регрессионного анализа с расчетом отношения шансов развития неблагоприятного клинического исхода. Пороговые уровни предикторов для наступления неблагоприятного исхода рассчитывались методом ROC-анализа. Учитывались как количественные, так и качественные признаки. Значимые предикторы наступления конечной точки представлены в таблице 4.

Так, среди достоверных предикторов неблагоприятного исхода оказались: возраст старше 80 лет, перенесенный ИМ в анамнезе, отсутствие ЧКВ в текущую госпитализацию, СКФ <55 мл/мин/1,73 м² по CKD-EPI, систолическое давление в легочной артерии >38 мм рт.ст., ФВ ЛЖ по Симпсону <45%, а также ≥3 баллов по анкете "Возраст не помеха", ≥6 баллов по индексу коморбидности Чарлсона, концентрация NT-proBNP >1400 пг/мл и уровень ST2 >8,2 нг/мл.

Для предсказания вероятности наступления неблагоприятного исхода у пациентов старше 70 лет с ИМ в течение 12 мес., была построена многомерная логистическая регрессионная модель с включением всех выявленных предикторов и дальнейшим их пошаговым исключением.

В прогностическую модель для оценки риска наступления неблагоприятного исхода в течение 12 мес. для пациентов старше 70 лет с ИМ вошли 3 признака: количество баллов по анкете "Возраст не помеха" равное ≥3 баллам, уровень ST2 в сыворотке крови в нг/мл, ФВ ЛЖ по Симпсону в %. Для полученной прогностической модели рассчитывались объединенные статистические критерии: χ²=32,6 (p<0,001), -2 log правдоподобие =64,1. При ROC-анализе площадь под кривой для логистической регрессионной модели составила 0,87 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,79-0,95), p<0,001.

При сравнении ROC-кривой полученной модели с отдельными предикторами, входящими в модель, прогностическая ценность модели оказалась достоверно выше (рис. 1, табл. 5).

По данным ROC-анализа при пороговом значении для вероятности неблагоприятного исхода равном 0,2 чувствительность и специфичность полученной модели составили 86% и 71%, соответственно. Таким образом, при вероятности ≥0,2 риск развития неблагоприятного исхода у пациентов старше 70 лет с ИМ в течение 12 мес. можно считать высоким, прогноз — неблагоприятным; при вероятности <0,2 риск неблагоприятного исхода оценивается как невысокий, прогноз — благоприятный.

На основании полученной математической модели была создана программа ЭВМ "Калькулятор оценки риска наступления неблагоприятных исходов в течение 12 мес. у пациентов старше 70 лет с ИМ с учетом ССА" и получено свидетельство о регистрации программы для ЭВМ № 2023663676 от 27.06.2023г.

В настоящее время осуществляется набор группы пациентов для валидации полученной модели.

Обсуждение

В исследуемой когорте пациентов распространенность ССА составляла 17,4% (n=16), преастении — 32,61% (n=30). Для пациентов с ССА был характерен высокий уровень коморбидности, что ассоциировалось с неблагоприятным исходом в течение 12 мес. у пациентов старше 70 лет с ИМ. Также у этих пациентов были достоверно выше уровни биомаркеров миокардиального стресса и фиброза. Наличие ≥3 баллов по анкете "Возраст не помеха" у пациента является не только важной клинической характеристикой, но и независимым предиктором неблагоприятного исхода в течение 12 мес. после перенесенного ИМ.

Биомаркеры миокардиального стресса (NTproBNP) и фиброза (ST2) у пациентов старше 70 лет с ИМ обладают прогностической ценностью. Это согласуется с данными других исследований [9][10]. Нами были определены прогностически значимые уровни биомаркеров для наступления неблагоприятного события в течение 12 мес. у пациентов старше 70 лет с ИМ: концентрация NT-proBNP >1400 пг/мл и ST2 >8,2 нг/мл.

Зависимость NT-proBNP от пола, возраста, индекса массы тела, наличия сопутствующей патологии (заболевания почек или инфекционной патологии) [11], а также высокий уровень взаимосвязи с ФВ и количеством баллов по анкете "Возраст не помеха" обусловил исключение данного показателя из прогностической модели. Концентрация ST2 не зависит от возраста, пола, индекса массы тела, наличия почечной дисфункции и других сопутствующих заболеваний [12] и имеет меньшую взаимосвязь с ФВ и количеством баллов по анкете "Возраст не помеха". Прогностическая ценность биомаркеров по полученным данным сопоставима. Недостатком ST2 является его относительная дороговизна. В литературе описаны различные варианты прогностических моделей для оценки неблагоприятных исходов в течение года после перенесенного ИМ. Однако большинство моделей не адаптировано к лицам старше 70 лет и построено либо на оценке только биомаркерного профиля, либо эхокардиографических данных [13-15]. Имеются сведения о прогностических моделях оценки риска наступления неблагоприятного исхода у пациентов с ИМ с включением коморбидного статуса, однако в них не отражен гериатрический профиль [14]. Таким образом, в литературе недостаточно данных о прогнозировании течения постгоспитального периода ИМ у лиц старше 70 лет, предложенные модели не учитывают наличие ССА. Полученная нами прогностическая модель обладает хорошей прогностической ценностью, учитывает как гериатрическую составляющую, отражающую уровень коморбидности, так и наиболее значимые лабораторные и инструментальные параметры и может применяться при оценке прогноза развития неблагоприятных исходов у пациентов старше 70 лет с ИМ. Разработанная программа ЭВМ может применяться практическими врачами как стационарного, так и амбулаторного звена. Однако необходима дальнейшая валидация модели.

Заключение

Достоверными предикторами неблагоприятного исхода в течение 12 мес. у пациентов старше 70 лет с ИМ являются: возраст старше 80 лет, перенесенный ИМ в анамнезе, отсутствие ЧКВ в текущую госпитализацию, СКФ <55 мл/мин/1,73 м² по CKD-EPI, систолическое давление в легочной артерии >38 мм рт.ст., ФВ по Симпсону <45%, а также ≥3 баллов по анкете "Возраст не помеха", ≥6 баллов по индексу коморбидности Чарлсона, концентрация NT-proBNP >1400 пг/мл и уровень ST2 >8,2 нг/мл.

В прогностическую модель для оценки риска наступления неблагоприятного исхода в течение 12 мес. для пациентов старше 70 лет с ИМ вошли 3 признака: количество баллов по анкете "Возраст не помеха" равное ≥3 баллам, уровень ST2 в сыворотке крови в нг/мл, ФВ ЛЖ по Симпсону в %. Для полученной прогностической модели рассчитывались объединенные статистические критерии: χ²=32,6 (p<0,001), -2 log правдоподобие =64,1. При ROC-анализе площадь под кривой для логистической регрессионной модели составила 0,87 (95% ДИ: 0,790,95), чувствительность — 86%, специфичность — 71%, при p<0,001.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.