Липопротеин (а) в диагностике сердечно-сосудистого риска. Значения липопротеина (а) и аполипопротеина В во взрослой популяции г. Красноярска

Вклад дислипидемий в развитие сердечно-сосудистых событий изучается у людей разных стран, регионов и этнических групп, поскольку молекулярно-генетическая основа заболеваний может существенно изменяться в зависимости от климатогеографических условий и влияния антропогенных факторов [1][2]. Клиническое значение вопроса ранней диагностики нарушений липидного обмена определяет тот факт, что атеросклеротические заболевания выявляются у половины мужчин и у трети женщин до 60 лет с любыми сердечно-сосудистыми событиями, включая смерть в течение 5-летнего наблюдения [3]. При этом большинство пациентов не получают гиполипидемическую терапию в качестве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. не имеют фенотипических признаков дислипидемии. Классические голландские критерии (Dutch Lipid Clinic Network) семейной гиперхолестеринемии — ксантомы, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы — являются поздними симптомами, поэтому в 95% случаев нарушения метаболизма липидов диагностируются после развития сердечно-сосудистых осложнений [4][5].

Первым шагом решения проблемы своевременного выявления людей с атеросклерозом и высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) является организация повсеместной работы каскадного скрининга и расширение набора показателей стандартного липидного спектра [4-6]. Изучение патофизиологии дислипидемий выявило акцентную роль высоких концентраций липопротеинов низкой плотности (ЛНП), белка В100 и аполипопротеина В (апоВ) в развитии атеросклероза [4][6]. За последние 15 лет получены данные о решающем значении липопротеина (а) (Лп(a)) в развитии острых сердечно-сосудистых событий [5]. Однако в большинстве стран, включая Россию, диагностическое применение этих параметров ограничено, т.к. они не входят в стандартную липидограмму [3][4][6].

Структура и функции Лп(а)

Лп(a) — транспортная частица, морфологически сходная с ЛНП: 46% её массы составляют эфиры холестерина (ХС), 17-29% — аполипопротеин А (апоА) и В, 17-24% — окисленные фосфолипиды, 6-9% — свободный ХС и 4-8% — триглицериды [7]. Апо А присутствует исключительно в Лп(а) — апоА ковалентно присоединен к апоВ и состоит из двух доменов: неактивного протеазного и множества похожих на плазминоген, повторяющихся крингл-доменов (крингл — от англ. "крендель", назван из-за формы доменов). Аналогичные структуры обнаружены в молекулах белков семейства протромбинов — фактора XII, плазминогена, тканевого активатора плазминогена. Считается, что именно эта часть Лп(а) определяет физиологические эффекты, связанные с подавлением фибринолиза путем конкурентного ингибирования активации и функции плазмина, т.е. Лп(а) регулирует образование тромба, способствуя заживлению ран и предотвращению кровопотерь [8].

Благодаря белковой частице апоА Лп(а) способен связываться с рецепторами эндотелиоцитов и субэндотелиальным матриксом, среди функций частицы — стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток, индукция экспрессии молекул адгезии тромбоцитов активированными клетками, миграция моноцитов через эндотелий. Частицы Лп(а) переносят ХС к местам повреждения с целью восстановления клеток, транспортируют окисленные фосфолипиды, которые обладают наиболее агрессивным влиянием на эндотелий [5][7]. Максимальное присутствие окисленных форм фосфолипидов в Лп(а) в сочетании со способностью частиц проникать в субэндотелиальный слой способствует раннему старту и атеросклеротическому поражению сосудистой стенки [4][5]. Учитывая способность Лп(а) препятствовать фибринолизу, обсуждается ассоциация повышенного уровня показателя с тромбообразованием и нестабильностью атеросклеротической бляшки [2][3][6].

Длительность циркуляции ЛНП в сосудистом русле зависит от скорости деградации рецепторов к ЛНП и составляет ~12 ч. Период полураспада Лп(а), который метаболизируется печенью и отчасти почками, достигает 3,3 сут., т.е. контакт этих частиц с сосудистой стенкой почти в 7 раз дольше, чем у ЛНП [9].

Ассоциация Лп(а) с сердечно-сосудистыми заболеваниями, оценка показателя в популяционных исследованиях

Концентрация Лп(а) в плазме крови зависит от структуры молекулы, а именно от количества кринглов IV (повторов плазминоген-подобного домена) — чем их меньше, тем выше содержание частицы в периферической крови [7][9]. Высокие концентрации Лп(а) тесно связаны с атерогенным риском, формированием бляшек с тонкой крышкой в сонных артериях и развитием острых сердечно-сосудистых событий независимо от расы и различных факторов риска [10-12]. Кроме того, высокий уровень Лп(а) в плазме крови ассоциирован с ранним стартом и более быстрым прогрессированием кальцификации створок аортального клапана [13]. Изучается ассоциация высокой концентрации Лп(а) у детей и взрослых с сахарным диабетом 1 и 2 типа, значительно повышающая риск сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза у этой группы пациентов [14].

Уровень Лп(а) может быть повышен изолированно, независимо от содержания ЛНП и концентрации общего ХС. Установлено, что ССР возрастает параллельно уровню Лп(а): значение 250 нмоль/л связано с 2-3-кратным повышением риска инфаркта миокарда и стеноза аортального клапана, показатели от 400 нмоль/л — с 4-кратным увеличением риска [15].

Популяционные исследования установили, что на концентрацию Лп(а) не влияют характер питания, приём статинов; показатель является генетически детерминированным и в течение всей жизни находится на одном уровне [11], определяя более значимое влияние на развитие атеросклеротических заболеваний. Считается, что эти особенности определяют более значимое влияние на формирование атеросклеротических заболеваний. В то же время отмечено, что самые высокие уровни Лп(а) отмечаются у чернокожих, у молодых людей и у женщин [1][12][15].

Так как исследования Лп(а) в России преимущественно направлены на оценку связи с ССР [5][7][10][12], мы приняли решение изучить распространенность высокого уровня Лп(а) в случайной выборке условно здоровых людей от 18 до 60 лет.

С целью изучения распространённости повышенных уровней Лп(а) и апоВ в популяции взрослого населения г. Красноярска проведено одномоментное обследование лиц, принявших предложение расширить обследование за счёт оценки уровня Лп(а) и апоВ в рамках диспансеризации.

Материал и методы

Проведение клинического исследования одобрено локальным этическим комитетом и проводилось в соответствии с положениями Хельсинкской декларации. У каждого обследуемого получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: возраст от 18 до 58 лет, отсутствие острых инфекционных и воспалительных заболеваний, информированное согласие принять участие в исследовании. Критерии исключения: беременные женщины, пациенты с проявлениями острых заболеваний, отсутствие согласия. Группа лиц, давших согласие на исследование, включила 263 человека — медиана и квартили возраста обследованных составили 37 лет [ 31;44], среди них было 70 мужчин и 193 женщины (1:2,75). Лп(а) и апоВ определялись иммунохемилюминесцентным методом с помощью автоматизированной модульной платформы Roche Cobas 8000 с биохимическим модулем с702, Roche Diagnostic, Швейцария (аналитическая чувствительность системы 0,83 мг/дл и 0,2 г/л); способ получения результата — количественный.

Исследование получило поддержку Российского научного фонда (заявка № 22-25-20154 от 25.03.2022) и Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности (соглашение № 39 от 29.03.2022). Средства гранта были использованы для получения результатов Лп(а) и апоВ у случайных участников, которые согласились расширить обследование в рамках профилактических осмотров в поликлинике № 14 г. Красноярска в течение ноября 2022г.

Результаты и обсуждение

Анализ результатов установил, что у 150 участников (57% обследованных) уровень Лп(а) соответствовал оптимальному, т.е. не превышал 10,5 мг/дл (22 нмоль/л). У 60 наблюдаемых (22,8%) значения Лп(а) находились в пределах, характеризующих низкий ССР (рис. 1).

Уровень Лп(а), определяющий умеренный риск атеросклеротических заболеваний, документирован у 19 наблюдаемых (7,2%), у 16 человек (6,0%) обнаружены значения >50 мг/дл (105 нмоль/л), связанные с высоким ССР (табл. 1).

По данным одного из самых крупных популяционных исследований — Копенгагенского, в котором приняло участие >50 тыс. человек от 20 до 100 лет — среднее значение Лп(а) колебалось в достаточно узком коридоре 8,5-12 мг/дл (или 14-25 нмоль/л), а 80-й перцентиль показателя, связанный с ССР, составил 50 мг/дл (105 нмоль/л) [16]. Именно это значение традиционно принимается как высокое. По мнению экспертов Европейского общества атеросклероза (ЕОА) и Европейской федерации клинической химии и лабораторной медицины (ЕФЛМ), более объективным методом определения Лп(а) является оценка молярной массы, единица измерения — нмоль/л [17].

В нашем исследовании у 18 (6,9%) участников значения Лп(а) превысили порог 210 нмоль/л, т.е. соответствовали "запредельному" уровню показателя, связанному с 3-4-кратным ростом ССР [14]. То есть у 34 обследованных (12,9%) выявлена клинически значимая гиперлипопротеинемия (а). Возраст этих лиц составил 43 года [ 37;49,5], соотношение мужчин и женщин примерно соответствовало структуре группы — 1:2,6. Среднее значение Лп(а) у обследованных с клинически значимым повышением имело половые отличия: у женщин показатель был значительно выше, чем у мужчин.

Благодаря популяционным исследованиям стало ясно, что распространенность высоких значений Лп(а) является значительно более высокой по сравнению с ЛНП. Так, многоцентровое исследование ЭССЕ установило, что распространенность семейной гиперхолестеринемии на территории Российской Федерации составляет 1:250 [4][11], тогда как гиперлипопротеинемия (а) выявляется от 5% до 25% у жителей разных стран [1][2]. Прогностические исследования гиперлипопротеинемии (а) выявили взаимосвязь повышенного уровня Лп(а) с ангиографически подтверждённым прогрессированием коронарного атеросклероза [10][15], что определяет интерес к данному показателю.

Выявление пациентов с высоким и экстремальным Лп(а) позволяет предотвратить коронарные и цереброваскулярные события благодаря применению новых классов препаратов, снижающих уровень Лп(а). Так, получен позитивный опыт влияния на концентрации Лп(а) при использовании моноклональных антител к ферменту, определяющему скорость деградации ЛНП рецепторов (пропротеин конвертазу субтилизин-кексинового типа 9). Наиболее перспективными являются препараты, подавляющие синтез либо усиливающие деградацию апоА с нарушением сборки Лп(а) двумя разными механизмами — с помощью малой интерферирующей рибонуклеиновой кислоты или олигосмыслового нуклеотида. Данные препараты проходят II-III фазы исследования [18].

Апо В является наиболее чувствительным и специфичным показателем ишемической болезни сердца в сравнении с другими атерогенными липопротеинами [19], т.к. молекула апоВ присутствует в каждой транспортной частице ХС не липопротеинов высокой плотности (ЛВП), т.е. отсутствует только в ЛВП. Индексные показатели позволяют представить наиболее полную картину атерогенных липидов и максимально эффективно выявлять ССР у пациентов с инфарктом миокарда, сахарным диабетом, ожирением. Установлено, что в отсутствие достижения оптимального уровня апоВ (0,65 г/л) у больных сохраняется риск инфаркта миокарда с худшей выживаемостью, даже при нормализации содержания ЛНП или не ХС ЛВП на фоне терапии [19].

Анализ концентраций апоВ выявил превышение уровня 1,2 г/л у 30 участников исследования — 20 женщин и 10 мужчин (11,4%) (табл. 1). Превышение данного уровня особенно тесно связано с риском развития ишемической болезни сердца у женщин [20]. Статистических отличий между среднегрупповыми показателями апоВ у мужчин и женщин выявлено не было, но мы обнаружили умеренную положительную корреляционную взаимосвязь между содержанием апоВ и возрастом обследованных r=0,375 (р=0,000).

В ходе исследования было обнаружено 9 человек (3,4%), у которых оба показателя — Лп(а) и апоВ — имели клинически значимое повышение, причем Лп(а) соответствовал уровню "запредельного" и оказался максимальным — 238,17 нмоль/л. При сравнении данных параметров у наблюдаемых с комбинированными отклонениями с показателями, повышенными изолированно, мы не выявили достоверных различий (р=0,760; р=0,81). Мы не нашли в доступной литературе описания фенотипа и генотипа такого сочетания дислипидемии, а также оценки потенциального ССР, что требует дальнейшего изучения.

Ограничение исследования. Обследовано ограниченное количество участников, что ограничивает сравнительный анализ высоких и запредельных значений Лп(а), отсутствие клинической информации ограничивает интерпретацию результатов.

Заключение

Таким образом, скрининговое исследование Лп(а) и апоВ в случайной выборке лиц от 18 до 58 лет установило, что у 12,9% обследованных отмечается клинически значимая гиперлипопротеинемия (а), степень выраженности которой значимо выше у женщин. У 11,4% обследованных отмечено увеличение уровня апоВ, наиболее характерное для чистой гиперхолестеринемии типа 2А, у 3,4% выявлена комбинированная дислипидемия с гиперлипопротеинемией (а) и высоким уровнем апоВ.

Таким образом, расширение скрининга липидного обмена за счет этих двух показателей (Лп(а) и апоВ) может выявить 24,3% лиц до 60 лет с дислипидемиями, которые связаны с высоким ССР. Это позволит начать наблюдение данной категории пациентов и профилактику у них сердечно-сосудистых заболеваний.

Отношения и деятельность. Исследование получило поддержку Российского научного фонда (грантовая заявка № 22-25-20154 от 25.03.2022) и Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности (грантовое соглашение № 39 от 29.03.2022). Средства гранта были использованы для получения результатов липопротеина (а) и апоВ у случайных участников, которые согласились расширить обследование в рамках профилактических осмотров в поликлинике № 14 г. Красноярска.