Дискуссионные вопросы применения антикоагулянтов в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у беременных с сердечно-сосудистыми и системными заболеваниями. Резолюция Совета экспертов

В настоящее время основным руководством при ведении беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) являются национальные рекомендации Российского кардиологического общества "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности" 2018 [1] и рекомендации Европейского общества кардиологов 2018 [2]. За последние 4 года, которые прошли с момента публикации вышеуказанных документов, появилась необходимость в обновлении клинических данных, объединяющих ранее накопленный опыт и последние рекомендации по отдельным нозологиям за этот период. Важным моментом явилась ожидаемая публикация результатов международного многоцентрового клинического исследования Highlow в журнале The Lancet [3][4], в котором сравнивались эффективность и безопасность использования двух режимов дозирования низкомолекулярных гепаринов (НМГ) для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у беременных с высоким риском их развития. В исследовании принимали участие 70 центров из 9 стран мира, включая Российскую Федерацию. В исследовании были рандомизированы 1100 беременных с ВТЭО в анамнезе до 14 нед. беременности, которым назначены или промежуточные дозы НМГ с поправкой на вес тела (n=555), или фиксированные низкие дозы НМГ (n=555). Первичной конечной точкой эффективности была объективно подтвержденная венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или венозный тромбоз необычной локализации). Первичной конечной точкой безопасности было большое кровотечение, ранжированное на предродовое, раннее послеродовое (в течение 24 ч после родов) и позднее послеродовое (от 24 ч до 6 нед. после родов). Результаты: ВТЭО наблюдались у 11 (2%) из 555 женщин в группе пациенток, получавших промежуточные дозы НМГ с поправкой на вес тела и у 16 (3%) из 555 женщин в группе фиксированных низких доз (отношение рисков (ОР) 0,69, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,32-1,47; p=0,33) (табл. 1). До родов случаи повторной венозной тромбоэмболии отмечались у 5 (1%) женщин в группе промежуточных доз и у 5 (1%) женщин в группе низких доз, после родов — у 6 (1%) и 11 (2%) женщин, соответственно. Большие кровотечения наблюдались у 23 (4%) из 520 женщин в группе промежуточных доз и у 20 (4%) из 525 в группе низких доз (ОР 1,16, 95% ДИ: 0,65-2,09). Результаты данного исследования подтвердили эффективность и безопасность использования фиксированных низких доз НМГ для профилактики ВТЭО у беременных с высоким риском развития данного осложнения.

Оценка факторов риска (ФР) развития ВТЭО и тактика ведения беременности осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями "Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия", одобренными Минздравом России в 2022гsup>1.

Цель проведения Совета экспертов — обсуждение спорных вопросов применения антикоагулянтов для профилактики ВТЭО у беременных с ССЗ и системными заболеваниями.

В ходе состоявшейся дискуссии эксперты обменялись мнениями и приняли ряд предложений по внесению их в клинические рекомендации по следующим вопросам:

1. Профилактика ВТЭО у беременных с протезированными клапанами сердца

Наличие у беременной механического протеза клапана сердца ассоциировано с высоким риском развития тромбоза клапана и смерти, что определяет показания для превентивного применения антикоагулянтной терапии [1]. В настоящее время известно, что пациент с механическими протезами клапанов сердца должен пожизненно принимать антагонисты витамина К (АВК) под контролем международного нормализованного отношения (МНО). Схемы применения антикоагулянтной терапии во время беременности достаточно подробно описаны в российских и европейских клинических рекомендациях [1][2][5], причем схема терапии апробирована и успешно применяется в реальной клинической практике. Следует отметить, что выбор дозы АВК для предупреждения тромбоза зависит от объема данной терапии, которую женщина принимала до беременности. Если суточная доза АВК не превышает 5 мг при достижении терапевтических значений МНО, то с наступлением беременности после подписания информированного согласия женщина может продолжать терапию АВК в прежней дозе с теми же целевыми значениями МНО, которые рекомендованы и вне беременности. При митральной позиции протеза целевые значения МНО составляют 2,5-3,5; при аортальной — 2,0-3,0. Контроль МНО во время беременности должен проводиться не реже 1 раза в 5-7 дней. Перевод на НМГ или нефракционированный гепарин (НФГ) осуществляется на 36 нед. беременности в условиях стационара. Из-за высоких рисков ВТЭО нежелательна отмена НМГ более чем на 24 ч (в связи с невозможностью планирования самопроизвольных родов), в связи с этим за 36 ч до родов рекомендован перевод пациентки на НФГ под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), уровень которого должен быть увеличен в 1,5-2,0 раза от исходного. Контроль АЧТВ осуществляется каждые 4 ч до достижения целевого уровня показателя. При достижении целевых показателей АЧТВ возможно уменьшение частоты контроля его уровня (рис. 1).

В случае приема пациенткой АВК в суточной дозе, превышающей 5 мг при достигнутых терапевтических значениях МНО, или если пациентка отказывается подписывать информированное согласие на прием АВК в дозе 5 мг и менее, то с наступлением беременности в течение первого триместра рекомендован ее перевод на терапию НМГ п/к под контролем анти-Ха активности (рис. 2). Вследствие усиленного клиренса и увеличения объема распределения, НМГ во время беременности у пациенток с механическими протезами клапанов должны назначаться 2 раза/сут. Первая доза НМГ рассчитывается исходя из массы тела до беременности. Через 4-5 ч после подкожного введения НМГ проводят контроль анти-Ха активности с последующим ежедневным его определением до достижения целевого уровня — 0,8-1,2 МЕ/мл (в зависимости от позиции протеза: 0,8-1,0 МЕ/мл — для протеза в аортальной позиции и 1,0-1,2 МЕ/мл — для протеза в других позициях). При достижении целевого уровня анти-Ха активности его оценка в последующем проводится каждую неделю. При наличии опыта коррекции дозы НМГ по анти-Ха активности возможно его мониторирование в амбулаторных условиях под тщательным контролем кардиолога или терапевта. Возможно внутривенное введение НФГ, но в связи с трудностями контроля терапии и возможностью коррекции дозировки только в стационарных условиях, данный вид терапии нецелесообразен. После подписания пациенткой информированного согласия с 12-13-й нед. беременности рекомендован перевод ее на АВК (варфарин) с достижением целевого уровня МНО и его поддержанием до 36-й нед. или в случае приема НМГ, продолжение данной терапии под контролем анти-Ха активности. C 36-й нед. беременности, если пациентка получала варфарин, целесообразен перевод ее на НМГ дважды в сутки (схема подбора целевой дозы НМГ и ее поддержания во время беременности описана выше) или НФГ в/в через инфузомат под контролем АЧТВ каждые 4 ч до достижения целевых показателей и возможным уменьшением частоты контроля АЧТВ при достижении целевых показателей, но не реже, чем каждые 12 ч (целевые значения — увеличение в 1,5-2,0 раза от нормы). Назначение антикоагулянтной терапии непосредственно до и после родов у беременных с протезированными клапанами сердца представлено в различных клинических рекомендациях² [1][2][6]. На основании имеющихся данных экспертами предложены следующие сроки отмены: НФГ за 4-6 ч до родов, НМГ — за 12-24 ч до родов. В случае отсутствия кровотечения НФГ возобновляют через 6-8 ч после самостоятельных родов и через 8-12 ч после операции кесарева сечения после контрольного ультразвукового исследования малого таза. НМГ возобновляют через 12-24 ч после родов также при отсутствии риска геморрагических осложнений. Варфарин возобновляют через сутки после родоразрешения при условии удовлетворительного гемостаза.

2. Профилактика ВТЭО во время беременности у женщин с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)

Вопросы тромбопрофилактики у беременных с ХСН в настоящее время недостаточно освещены в доступных литературных источниках. Согласно шкале оценки риска ВТЭО¹, наличие у беременной СН без указаний на функциональный класс (ФК) и величину фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) соответствует 3 баллам и определяет применение НМГ в профилактических дозировках с 28 нед. беременности с продолжением терапии в течение 6 нед. после родов. В соответствии с другими российскими и международными рекомендациями [1][2][6] предлагается назначать антикоагулянты у беременных с СН и фибрилляцией предсердий (ФП), внутрисердечными тромбами и системной эмболией в терапевтических дозировках. В то же время наличие у беременных ХСН с крайне низкой ФВ ЛЖ (<30%) предполагает назначение профилактических дозировок НМГ с момента постановки диагноза и до 6-8 нед. после родов. Эксперты, ссылаясь на результаты исследования ROPAC [7], рекомендуют использовать НМГ в профилактических дозах (табл. 2) с 28-й нед. при наличии ХСН ≥2 ФК по NYHA и/или ФВ ЛЖ <40% при отсутствии дополнительных ФР ВТЭО согласно шкале, дающих дополнительные баллы к проведению профилактики ВТЭО, и не требует контроля анти-Ха активности, если нет особых показаний описанных ниже.

3. Профилактика ВТЭО во время беременности у женщин с ФП

ФП регистрируется с частотой 27 на 100 тыс. госпитализаций беременных по поводу аритмий. Основными предрасполагающими факторами развития ФП во время беременности являются возраст >40 лет, наличие ССЗ (артериальная гипертония, порок сердца), ожирения, что определяет также увеличение распространенности ФП во время беременности в ближайшем будущем [8]. Изолированная ФП во время беременности встречается крайне редко. Для постановки диагноза ФП во время беременности необходимо наличие зарегистрированного эпизода аритмии с характерными электрокардиографическими признаками длительностью не <30 сек [9]. Согласно существующим международным и российским клиническим рекомендациям [9-11], шкалой оценки риска тромбоэмболических осложнений у беременных с ФП является шкала CHA₂DS₂-VASc, которая используется для всех групп пациентов с ФП. Антикоагулянтная терапия в лечебных дозах требуется женщинам с суммой баллов ≥3 по шкале CHA₂DS₂-VASc. В приказе Минздравсоцразвития от 3 декабря 2007г № 736³ мерцательная аритмия (ФП) без применения антикоагулянтов включена в список медицинских показаний для искусственного прерывания беременности. В случае низкого риска ВТЭО и отсутствия необходимости ее профилактики эксперты рекомендуют проведение консилиума и обсуждение с пациенткой возможности ведения беременности без назначения антикоагулянтной терапии (пациент-ориентированный подход). При высоком риске развития ВТЭО рекомендуется назначение НМГ в терапевтических дозах (табл. 2).

4. Профилактика ВТЭО во время беременности у женщин с системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФС) без ВТЭО в анамнезе

Системные заболевания соединительной ткани в результате эндотелиальной дисфункции и тяжелой воспалительной реакции с гиперпродукцией аутоантител и циркуляцией иммунных комплексов в ряде случаев могут индуцировать иммунотромбоз [12]. Развитие АФС на фоне СКВ и воспалительной полиартропатии приводит к резкому повышению частоты неблагоприятных исходов беременности, прежде всего, за счет развития ВТЭО. Вышеперечисленные обстоятельства определяют необходимость осуществления тромбопрофилактики в течение всей беременности, в некоторых случаях и пожизненно [13][14]. В клинических рекомендациях¹ представлены вопросы тромбопрофилактики у беременных с анамнезом ВТЭО, поэтому экспертами рассмотрены и предложены схемы тромбопрофилактики у женщин с СКВ и/или АФС без анамнеза ВТЭО.

Беременным с CКВ при любой степени активности эксперты рекомендуют профилактику ВТЭО в течение всей беременности профилактическими дозами НМГ и до 6 нед. после родов (табл. 2), с последующей консультацией ревматолога и/или гематолога для решения вопроса о необходимости дальнейшей антитромботической терапии. Беременным с АФС, диагностированным до беременности, рекомендовано получать тромбопрофилактику НМГ и антиагрегантами (если получали до беременности) в течение всей беременности.

5. Профилактика ВТЭО во время беременности у женщин с сахарным диабетом (СД)

В настоящее время наблюдается увеличение частоты СД среди женщин, в т.ч. беременных⁴. Стоит отметить, что риск развития как венозных, так и артериальных тромбозов повышается при наличии у беременной СД 1 и 2 типов. Это объясняется сложными механизмами гиперкоагуляции, возникающими вследствие инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, повышения активности свертывающей системы и снижения фибринолитической активности [15][16]. Вместе с тем тромбогенный потенциал в случае развития гестационного СД (ГСД) невелик, и он не является доказанным ФР артериальных тромбозов при беременности и после родов. ГСД может быть фактором развития ВТЭО при беременности в случае возникновения раннего ГСД, а также позднего в сочетании с ожирением или артериальной гипертензией. Также ГСД является ФР развития ВТЭО в послеродовом периоде⁵ [17]. Поэтому рутинную профилактику ВТЭО при ГСД без дополнительных ФР эксперты не рекомендуют. При наличии у беременной СД 1 или СД 2 типов рекомендуется назначать профилактические дозы НМГ (табл. 2) с 28-й нед. беременности и в течение 6 нед. после родов.

6. Особенности лабораторного контроля антикоагулянтной терапии у беременных с ССЗ

В зависимости от клинической ситуации у беременных с ССЗ для профилактики ВТЭО могут использоваться: НФГ под контролем АЧТВ, варфарин под контролем МНО и НМГ под контролем или без контроля анти-Ха активности с валидной для НМГ тест-системой [1][2]. Анти-Ха активность обычно измеряется через 3-4 ч после введения НМГ, когда концентрация лекарственного вещества в плазме и антикоагулянтный эффект максимальны. Целевой уровень анти-Ха активности при назначении терапевтических доз НМГ беременным с ССЗ (исключая пациенток с протезированными клапанами сердца) составляет 0,5-1,0 МЕ/мл [19]. Необходимо подчеркнуть, что измерение анти-Ха активности необходимо для оценки наличия препарата и его фармакологического действия, но не для подбора дозы. Это обстоятельство, а также ряд накопленных литературных данных, ставит под вопрос необходимость рутинного измерения анти-Ха активности у беременных с ССЗ, за исключением пациенток с механическими протезами клапанов сердца.

У пациенток с CCЗ во время беременности и в послеродовом периоде, получающих антикоагулянтную терапию в профилактических дозах, необходимо контролировать уровень анти-Ха активности в следующих случаях: пациентки с массой тела <50 кг и >90 кг, пациентки с хронической болезнью почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин), при клинической неэффективности. Целевой уровень анти-Ха активности при использовании профилактических доз НМГ должен составлять 0,2-0,6 МЕ/мл.

Следует отдельно отметить, что в целом при беременности повышенный уровень D-димера не является основанием для назначения антикоагулянтной терапии и не служит критерием ее эффективности¹ [5].

7. Интерпретация результатов исследования Highlow

Исследование выявило, что у женщин с ВТЭО в анамнезе использование НМГ в дозах, адаптированных по весу тела в дородовом и послеродовом периодах, не ассоциировалось с меньшим риском повторных ВТЭО по сравнению с использованными низкими фиксированными дозами НМГ. Эти результаты указывают на достаточность использования низких фиксированных доз НМГ (табл. 1) для профилактики ВТЭО у беременных высокого риска. Так, например, при использовании надропарина кальция у женщин с массой тела <100 кг доза 0,3 мл (2850 МЕ) является достаточной для проведения профилактики ВТЭО у пациенток высокого риска⁶ [4].

Данные post hoc анализа предварительно показали возможно большую эффективность адаптированных по весу тела доз НМГ в послеродовом периоде, что согласуется с данными о более высоком риске ВТЭО в послеродовом периоде и требует дополнительного изучения. Важно, что частота развития больших и малых кровотечений в дородовом и послеродовом периодах у женщин, использующих низкие фиксированные и промежуточные дозы НМГ, статистически не отличалась, хотя в количественном выражении была ниже, чем в первой группе [4].

По результатам проведенных в ходе обсуждения научных докладов и дискуссий было согласовано:

1. Беременные с механическими протезами клапанов сердца должны получать антикоагулянтную терапию в течение всей беременности. Выбор терапии зависит от дозы АВК, которую женщина принимала до беременности, и от согласия пациентки продолжать прием варфарина при его дозировке ≤5 мг в сут. При терапии НМГ необходим контроль анти-Ха активности с целевыми значениями 0,8-1,2 МЕ/мл (в зависимости от позиции протеза). Отмена НФГ за 4-6 ч до родов, НМГ за 12-24 ч до родов. В случае отсутствия кровотечений использование НФГ возобновляют через 4-8 ч при самостоятельных родах и через 8-12 ч при родоразрешении путём операции кесарева сечения после контрольного ультразвукового исследования малого таза. Варфарин возобновляют через сутки после родоразрешения при условии удовлетворительного гемостаза.
2. При наличии у беременной ХСН ≥2 ФК (NYHA) и/или ФВ ЛЖ <40% рекомендована тромбопрофилактика НМГ с 28 нед. в профилактических дозах до 6 нед. после родов.
3. Для оценки риска развития ВТЭО у беременных с ФП необходимо использовать шкалу CHA₂DS₂-VASc. В случае низкого риска ВТЭО (<3 баллов) и отсутствия необходимости профилактики целесообразно проведение консилиума и обсуждение с пациенткой возможности ведения беременности без назначения антикоагулянтной терапии. При высоком риске развития ВТЭО (≥3 баллов) целесообразно назначение НМГ в терапевтических дозах.
4. Беременным с CКВ рекомендована тромбопрофилактика при любой степени активности в течение всей беременности профилактическими дозами НМГ до 6 нед. после родов, с последующей консультацией ревматолога для решения вопроса о необходимости дальнейшей антикоагулянтной терапии.
5. Беременные с АФС, диагностированным до беременности, должны получать тромбопрофилактику НМГ и антиагрегантами (если получали до беременности) в течение всей беременности. Схемы назначения НМГ у беременных с АФС и наличием ВТЭО в анамнезе осуществляются в соответствии с клиническими рекомендациями "Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия", одобренными Минздравом России в 2022г. Выбор режима антитромботической терапии после родов определяется совместно с гематологом и/или ревматологом.
6. При СД 1 и СД 2 типов необходима тромбопрофилактика НМГ с 28 нед. беременности до 6 нед. после родов. В случае наличия у беременной ГСД без дополнительных ФР профилактика ВТЭО нецелесообразна.
7. У пациенток с CCЗ во время беременности и в послеродовом периоде, получающих антикоагулянтную терапию в профилактических дозах, необходимо контролировать уровень анти-Ха активности в следующих случаях: при массе тела <50 кг и >90 кг, при хронической болезни почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин), при клинической неэффективности. Целевой уровень анти-Ха активности профилактических доз составляет 0,2-0,6 МЕ/мл.
8. Целевой уровень анти-Ха активности при назначении терапевтических доз НМГ беременным с ССЗ (исключая пациенток с механическими протезами клапанов сердца) составляет 0,5-1,0 МЕ/мл. Оптимальное время забора крови для определения анти-Ха активности — через 3-4 ч после инъекции НМГ.
9. Повышенный уровень D-димера не является основанием для назначения антикоагулянтной терапии во время беременности/послеродовом периоде и не служит критерием ее эффективности.
10. Для профилактики ВТЭО у беременных высокого риска достаточно использования низких фиксированных доз НМГ.

Отношения и деятельность. Совет экспертов проходил при поддержке ООО "Аспен Хэлс". Компания не поддерживает и не одобряет применение препаратов вне инструкции по медицинскому применению.