Факторы, определяющие приверженность к антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) — самое распространенное нарушение ритма сердца в современной клинической практике [1]. Помимо дисфункции левого желудочка, развития патологического ремоделирования миокарда и субъективного дискомфорта пациента, ФП ассоциирована с образованием тромбов в полости ушка левого предсердия и как следствие с тромбоэмболическими осложнениями (ТЭО). На сегодняшний день основными группами препаратов для профилактики ТЭО являются антагонисты витамина К и прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК). Несмотря на прием антикоагулянтной терапии (АКТ), приблизительно у четверти пациентов с ФП развивается ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака [2]. Наиболее частыми причинами этому являются плохой контроль уровня международного нормализованного отношения в случае приема варфарина, неадекватная доза и кратность приема для всех применяемых препаратов [2]. Также немаловажную роль играет низкая приверженность пациентов к назначенному лечению.

Несоблюдение режима лечения приводит к росту смертности, увеличению частоты осложнений заболевания, повышению затрат здравоохранения, а также к ложным результатам клинических испытаний. Одним из легкодоступных, дешевых и простых способов оценки приверженности пациента к терапии служит анкетирование. Шкала Мориски-8 была разработана в 2008г Morisky DE, et al. с целью оценки фактической приверженности к терапии пациентов с артериальной гипертензией. По результатам оригинального исследования, где пороговым значением низкой приверженности была сумма <6 баллов, сообщалось о 93% чувствительности и 53% специфичности опросника. Высокая валидность и надежность Мориски-8 была аналогично подтверждена во многих исследованиях пациентов как с кардиальными, так и с экстракардиальными заболеваниями [3].

Несмотря на существование более десятка оригинальных шкал, анкет, а также их модификаций, на сегодняшний день не существует шкалы, предназначенной для прогнозирования приверженности у пациентов с ФП до назначения АКТ.

Нами была поставлена цель разработать шкалу приверженности к АКТ у пациентов с ФП, включающую в себя оригинальный опросник и ряд факторов риска (ФР) неприверженности, найденных в литературе и протестированных на нашей выборке пациентов.

Цель исследования: выявить ФР низкой приверженности и разработать шкалу прогнозирования приверженности. Оценить связь прогностической шкалы с фактической низкой приверженностью по шкале Мориски-8, самостоятельной отменой препарата и неблагоприятными исходами у пациентов с ФП.

Материал и методы

В данное проспективное одноцентровое когортное исследование включено 199 пациентов старше 18 лет с ФП и высоким риском ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом, у всех участников было получено письменное информированное согласие. В исследование включались пациенты, находившиеся на стационарном лечении с декабря 2011г по январь 2017г. Все пациенты получали комплексную терапию сопутствующих заболеваний (хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца и т.д.). Среднее количество принимаемых препаратов — 5.

Критериями включения являлись:

• неклапанная форма ФП;
• риск ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥3 для женщин и ≥2 для мужчин.

Критерии исключения:

• противопоказания к приему антикоагулянтов;
• имплантация окклюдера ушка левого предсердия;
• отказ от участия в исследовании.

Разработка шкалы прогнозирования приверженности

Нашей задачей была разработка прогностической шкалы приверженности, включающей в себя как объективные предикторы неприверженности, так и анкету с вопросами, сформулированными врачами на основании собственного опыта. Нами были включены вопросы, предполагающие некорректный режим приема препаратов.

• Вы когда-нибудь забывали принять свои лекарства?
• Когда вы чувствуете себя плохо, Вы прекращаете прием препарата, не посоветовавшись с врачом?
• Боитесь ли Вы пожизненного приема препарата?
• Придерживаетесь ли Вы мнения, что организму иногда нужно "отдыхать" от приема лекарств?

В качестве предикторов исследовались ФР, ассоциированные с низкой приверженностью в ходе ряда крупных исследований: кровотечение или инсульт в анамнезе, низкий доход, семейное положение "не в браке", постоянное место жительства в городе, высшее образование, злоупотребление алкоголем, молодой возраст [4-10]. Низким доходом считался доход до 20 тыс. рублей в мес. Факторы, оказавшиеся независимыми предикторами низкой фактической приверженности, включались в шкалу с предварительной валидацией.

Оценка по шкале Мориски-8

Для оценки фактической приверженности все пациенты через год после начала исследования анкетировались по шкале Мориски, включающей в себя 8 вопросов. Ответ "да" оценивался в 1 балл, ответ "нет" в 0 баллов. Чем выше сумма баллов, тем выше приверженность пациента.

После анкетирования пациентов по шкале Мориски-8 оценивалась связь отдельных ФР, а также полученной шкалы приверженности, с фактической приверженностью и исходами. Фактическая низкая приверженность к АКТ определялась как сумма баллов по шкале Мориски <6.

Также нами оценивались следующие конечные точки:

1) самостоятельное прекращение приёма антикоагулянтов;

2) комбинированная конечная точка исходов, включавшая в себя смерть от всех причин и ТЭО.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился стандартными методами с применением статистической программы IBM SPSS Statistics, версия 26. Проверка на нормальность распределения количественных показателей проводилась методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса при n>50 или методом Шапиро-Уилка при n<50. Сравнение непараметрических количественных переменных между двумя группами проводилось согласно критерию Манна-Уитни. Сравнение номинальных переменных между группами проводилось в многопольных таблицах с применением теста χ² Пирсона с поправкой на непрерывность. Связь потенциальных предикторов низкой приверженности (включая опросник) с фактической низкой приверженностью оценивалась методом логистической регрессии с корректировкой порога классификации исходя из результатов ROC-анализа для предсказанных вероятностей. Факторы, значимость ассоциации которых с действительной низкой приверженностью при однофакторном анализе составила p≤0,2, были затем протестированы в многофакторной регрессионной модели методом исключения Вальда. Факторам, включенным в многофакторную модель, был присвоен балл в зависимости от полученного значения отношения шансов. Таким образом, была сформирована шкала прогнозирования приверженности.

Для установления cut-off значения балла по новой шкале приверженности для предсказания низкой приверженности был проведён RОС-анализ. Связь предсказанной приверженности по разработанной шкале с действительной низкой приверженностью оценивалась с помощью логистической регрессии с корректировкой порога классификации исходя из результатов ROC-анализа для предсказанных вероятностей. Связь низкой предсказанной приверженности с исходом в виде комбинированной конечной точки (смерть от всех причин и кардиоэмболические события) была проанализирована при помощи критерия log-rank. Статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05.

Результаты

Всего в исследование было включено 199 пациентов. К группе приверженных относились пациенты, у которых через год от включения в исследование балл по шкале Мориски составил ≥6. Таким образом, приверженными к терапии оказались 158 пациентов, неприверженными — 41 пациент.

Было проведено сравнение групп приверженных и неприверженных пациентов по основным клиническим характеристикам и потенциальным предикторам приверженности, отобранным по данным литературы (табл. 1).

Как видно, группы приверженных и неприверженных пациентов статистически значимо отличаются по типу АКТ (в группе неприверженных пациентов отмечалась большая доля пациентов, принимавших варфарин) и в отношении выраженности коморбидных состояний, оцененной по индексу коморбидности Чарльсона. Также были выявлены статистически значимые отличия по частоте таких потенциальных предикторов низкой приверженности, как кровотечения и инсульт в анамнезе, злоупотребление алкоголем, низкий доход, семейное положение "не в браке". Также между группами приверженных и не приверженных пациентов значимо отличалась сумма баллов по опроснику.

Данные факторы были протестированы в качестве предикторов низкой приверженности при помощи анализа методом логистической регрессии. Факторы, для которых в однофакторном анализе значение "р" составило менее 0,2, были включены в процедуру логистической регрессии для создания многофакторной модели. Была получена статистически значимая многофакторная модель предикторов низкой приверженности, куда вошли следующие факторы: низкий доход, кровотечение в анамнезе, инсульт в анамнезе, 4 положительных ответа по опроснику приверженности, прием варфарина (табл. 2). Общая прогностическая значимость модели составила р<0,001, значение χ² 164,858.

На основании значения отношения шансов каждому фактору был произвольно присвоен балл: при значении отношения шансов ≤10 — 1 балл, при значении 25 — 2 балла, 65 — 3 балла. Таким образом, была получена шкала прогнозирования приверженности.

С целью выявления порогового значения для предсказания низкой приверженности по полученной нами шкале был проведён RОС-анализ. Было получено, что значение 3 балла по шкале прогнозирования приверженности характеризуется 90,2% чувствительностью и 98,4% специфичностью в отношении низкой фактической приверженности и 97,4% чувствительностью и 99,1% специфичностью в отношении полного самостоятельного прекращения приёма препарата. По данным логистической регрессии значение >3 баллов по шкале ассоциировалось с увеличением вероятности низкой приверженности в 5,2 раза.

С целью изучения связи прогнозируемой приверженности по полученной шкале с исходами был проведён анализ с помощью однофакторной регрессии Кокса, который продемонстрировал статистически значимую связь низкой предсказанной приверженности к АКТ с кумулятивной частотой достижения комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от всех причин и тромбоэмболические события (рис. 2). Частота достижения конечной точки в группе приверженных пациентов составила 2,8 случая на 100 пациенто-лет, всего события были зарегистрированы у 12 пациентов (7,5%), в группе неприверженных пациентов — 8,7 на 100 пациенто-лет, всего 9 пациентов (22,0%).

Обсуждение

Приверженность к терапии является важным аспектом любого режима лечения. Отмена или пропуск в приеме АКТ у пациентов с ФП приводит к инвалидизирующим, а иногда и фатальным осложнениям, что было продемонстрировано как в нашем, так и в ряде других исследований. В работе Emren SV, et al. низкая приверженность к приему ПОАК, определяемая как балл по шкале Мориски <6, наблюдалась у 1396 (51%) из 2738 пациентов с неклапанной формой ФП [5]. Анализ показал, что несоблюдение режима лечения было связано с большей частотой развития инсульта (5,6% vs 2,5%, p<0,001), малых (21,2% vs 11,1%, p<0,001) и больших (6,1% vs 3,7%, p=0,004) кровотечений. В другом исследовании, с участием 36868 пациентов с неклапанной ФП, оценивалась приверженность к терапии ПОАК посредством показателя PDC (proportion of days covered, доля покрытых рецептом дней). У пациентов с низкой приверженностью к лечению (PDC <0,8) риск ишемического инсульта возрастал на 50% независимо от кратности приема препарата [11]. Вышеуказанные исследования подчеркивают важность прогнозирования неприверженности, с целью профилактики осложнений как самого заболевания, так и иррационально принимаемой терапии.

По данным литературы, такие факторы, как кровотечение в анамнезе, низкий доход, злоупотребление алкоголем, семейное положение "не в браке", высшее образование, постоянное место жительства в городе, молодой возраст и прием варфарина, являются потенциальными ФР низкой приверженности к терапии. В нашем исследовании независимыми предикторами низкой приверженности оказались низкий доход, инсульт или кровотечение в анамнезе, а также тип принимаемого антикоагулянта.

Кровотечение в анамнезе вызывает страх перед приемом антикоагулянтов, в результате чего пациенты самостоятельно отменяют предписанное лечение. В проспективное когортное исследование Лукиной Ю. В. и др. был включен 201 пациент (58,7% мужчин) с неклапанной формой ФП, принимавший ПОАК. Приверженность к терапии оценивалась с помощью прямого врачебного опроса и оригинального опросника. По результатам однофакторного анализа кровотечение в анамнезе независимо ассоциировалось с самостоятельной отменой терапии в течение года от начала ее приема [12].

Инсульт в анамнезе, вероятно, вносит вклад в развитие когнитивных нарушений, ввиду чего пациенты забывают принимать терапию или не осознают необходимость лечения. В многоцентровом проспективном исследовании Tiili P, et al. оценка приверженности проводилась посредством шкалы ARMS (Adherence to Refills and Medications Scale). В многовариантной регрессионной модели, скорректированной с учетом места, пола и возраста, плохая приверженность была независимо связана с предшествующим ишемическим инсультом [13]. В то же время в исследовании Luger S, et al. сообщалось о высокой приверженности к АКТ после перенесенного инсульта: 92% пациентов продолжали принимать АКТ в течение года [14]. Отсутствие однозначного ответа о роли данного ФР требует проведения дополнительных исследований. В нашей когорте инсульт в анамнезе присутствовал у 70% пациентов в группе неприверженных и в ходе многофакторного анализа выступил независимым предиктором низкой приверженности. Однако стоит отметить, что ввиду небольшой выборки, мы учитывали пациентов как с геморрагическим, так и ишемическим инсультом в анамнезе. Таким образом, вес данного предиктора мог быть также обусловлен страхом повторных геморрагических осложнений.

Связь типа антикоагулянта с приверженностью является важным аспектом нашего и других исследований. Быстрое начало действия, прием фиксированных доз и отсутствие необходимости в мониторинге являются основными преимуществами ПОАК перед варфарином. В то же время при приеме ПОАК из-за короткого периода полувыведения пропуск приема препарата может иметь серьезные негативные последствия, что требует от пациентов особой аккуратности. Еще одним барьером к соблюдению терапии ПОАК служит их стоимость, что было продемонстрировано в работе Rome BN, et al., где авторы заключили, что люди с низкой платежеспособностью менее привержены к приему препаратов [15].

Сравнение приверженности к приему варфарина и ПОАК описано в исследовании, включающем 26029 пациентов с неклапанной формой ФП [5]. Процент приверженности к варфарину был статистически значимо ниже, по сравнению с ПОАК. В нашем исследовании получены сопоставимые результаты: в группе неприверженных пациентов доля получавших вафарин была значимо больше по сравнению с группой приверженных пациентов. Помимо этого, варфарин выступил независимым предиктором нерационального приема АКТ и был включен в итоговую шкалу. Вероятно, это связано с необходимостью контроля уровня международного нормализованного отношения, а также частотой возникновения нежелательных эффектов в виде кровотечений, что вызывает беспокойство и провоцирует пропуски в приеме терапии.

На основании литературы и нашего анализа в данном исследовании мы предложили шкалу прогнозирования приверженности, основанную на вышеописанных ФР и опроснике, предполагающем высокий риск нерационального приема терапии. С высокой чувствительностью и специфичностью нам удалось определить также пороговое значение по данной шкале, прогнозирующее низкую приверженность — 3 балла.

Важной особенностью предложенной нами шкалы является тот факт, что она продемонстрировала связь не только с низкой фактической приверженностью, но с частотой развития неблагоприятных исходов. Таким образом, определение предсказанной приверженности перед началом АКТ может способствовать выделению когорты пациентов с потенциально менее благоприятным прогнозом. Для таких пациентов особенно важно применять методы повышения приверженности: просвещение о заболевании, объяснение важности терапии, анкетирование, ведение дневника, использование специальных мобильных приложений, обучение пациентов медицинским персоналом и информирование о важности приема терапии посредством телефонных звонков и смс-сообщений. Кроме того, у пациентов с высоким риском низкой приверженности к терапии, возможно, стоит рассматривать эндоваскулярную изоляцию ушка левого предсердия как альтернативный метод профилактики ТЭО. Для подтверждения данной гипотезы необходимо проведение дополнительных рандомизированных исследований.

Таким образом, нами предложена шкала прогнозирования низкой приверженности к АКТ у пациентов с ФП и высокими ишемическими рисками. Применение шкалы потенциально может улучшить результаты профилактики ТЭО у данной группы пациентов. В дальнейших исследованиях необходимо валидировать данную шкалу на различных выборках пациентов с ФП в разных лечебных учреждениях.

Основными ограничениями нашего исследования являются объём выборки, непродолжительный период наблюдения, наблюдение в пределах одного центра.

Заключение

Недостаточная приверженность к АКТ является актуальной проблемой профилактики ТЭО у пациентов с ФП. Нами впервые разработана шкала прогнозирования приверженности к терапии, а также определено ее пороговое значение. Низкая предсказанная приверженность связана с низкой действительной приверженностью к АКТ, а также с частотой неблагоприятных исходов, включающих общую смертность и ТЭО. При наличии высокого риска низкой приверженности, с целью профилактики осложнений, клиницистами должны быть предприняты попытки повышения приверженности.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.