Прогностическая роль липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов у больных ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением

Ожирение является одним из основных факторов риска (ФР) ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваемость и смертность от которой лидируют среди лиц трудоспособного возраста [1][2]. Диагностика и лечение ИБС достаточно хорошо разработаны, но при ведении пациентов с коморбидными болезнями часто возникают трудности. Особое место среди сопутствующих заболеваний занимает весьма распространенная хроническая болезнь почек, которую относят к большим ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3]. При этом нарушение функции почек является важным независимым ФР развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), фатальные аритмии [4]. Хроническая болезнь почек признана эквивалентом ИБС по риску сердечно-сосудистых осложнений. Снижение скорости клубочковой фильтрации является таким же значимым ФР, как и величина фракции выброса левого желудочка или функциональный класс ХСН [5].

С увеличением числа пациентов с ХСН возрастает заболеваемость и распространенность острого повреждения почек (ОПП) [6]. Повышение сывороточного креатинина в настоящее время является золотым стандартом в диагностике ОПП. Однако его концентрация изменяется в течение 2-3 дней после установления диагноза ОПП, в результате чего креатинин сыворотки не является ранним маркером ОПП, а уровень ассоциированного с желатиназой нейтрофилов липокалина (NGAL) повышается в течение 2 ч. В связи с этим, NGAL зарекомендовал себя как один из лучших маркеров для ранней диагностики ОПП [7].

NGAL прогнозирует общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ХСН [8] и выступает в качестве маркера тяжести ССЗ [9]. Проведенное в 2018г группой ученых из Турции одноцентровое ретроспективное исследование также показало, что уровни NGAL в плазме могут быть надежно использованы у пациентов, перенесших коронарное шунтирование с использованием искусственного кровообращения, а также для ранней диагностики дисфункции почек [10]. В групповом анализе пациентов с кардиохирургическими вмешательствами самые высокие значения NGAL были связаны с большей вероятностью прогрессирующего ОПП. Повышенный уровень NGAL предсказывал исходы госпитализации и высокую смертность независимо от наличия выраженного ОПП [11].

Таким образом, диагностическая и прогностическая значимость NGAL в отношении ОПП изучалась во многих работах, но его роль в качестве биомаркера ССЗ требует дальнейшего изучения. Существует необходимость поиска и изучения ранних маркеров неблагоприятного исхода, в т.ч. NGAL у пациентов с ИБС после стентирования коронарных артерий, что будет способствовать лучшему влиянию на прогноз, улучшению продолжительности и качества жизни, а также позволит снизить экономические затраты на лечение данной категории больных.

Цель — изучить прогностическую роль NGAL в качестве маркера неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с ИБС, ассоциированной с абдоминальным ожирением (АО).

Материал и методы

В исследование включено 68 пациентов с документированным диагнозом ИБС, госпитализированных в стационар для выполнения планового чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в среднем возрасте 61 [ 55;65] год. В зависимости от наличия ожирения (Всемирная организация здравоохранения, 1999) пациенты были распределены на 2 группы: 1 группу составили 30 пациентов с АО, во 2 группу вошли 38 пациентов без ожирения.

Критерии включения: подтвержденный диагноз ИБС, наличие показаний для планового ЧКВ.

Критерии исключения: больные с неконтролируемой артериальной гипертензией, перенесшие в течение 6 мес. острые коронарные или цереброваскулярные события, а также с онкологическими, гематологическими и иммунными заболеваниями.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и дальнейшее проспективное наблюдение, дающее право на обезличенную обработку данных. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. Пациентам выполняли измерение антропометрических индексов: окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), затем вычисляли отношение ОТ/ОБ. Забор венозной крови проводили до ЧКВ, определяли показатели липидного спектра ферментативным колориметрическим методом. Концентрацию NGAL в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора Human NGAL Rapid ELISA Kit (KIT 037) (BioPorto Diagnostics, Дания). Референсные значения NGAL составляли 37-106 нг/мл в соответствии с инструкцией производителя. Рассчитывали следующие индексы:

Индекс массы тела (ИМТ):

Индекс висцерального ожирения (ИВО):

(ОТ/(39,68+(1,88×ИМТ))×(триглицериды (ТГ)/1,03)× (1,31/холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП))) — для мужчин,

(ОТ/(36,58+(1,89×ИМТ))×(ТГ/0,81)×(1,52/ХС-ЛВП)) — для женщин.

Индекс ТГ/глюкоза (логарифмическое соотношение уровней ТГ и глюкозы плазмы крови натощак) рассчитывали по формуле:

Ln (ТГ (мг/дл)×глюкоза плазмы крови натощак (мг/дл)/2).

Индекс накопления продуктов липидов (ИНПЛ):

ИНПЛ для мужчин=(ОТ (см)-65)×(ТГ (ммоль/л)),

ИНПЛ для женщин=(ОТ (см)-58)×(ТГ (ммоль/л)).

Соотношение ТГ/ХС-ЛВП

Период наблюдения составил 12 мес. после реваскуляризации. В течение этого периода собиралась информация о течении заболевания и исходах вмешательства. Через 12 мес. выполнено расширенное клинико-инструментальное исследование для оценки конечных точек.

Конечные точки регистрировались при наступлении одного из следующих событий: смерть от всех причин, ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения, повторная реваскуляризация, появление/прогрессирование стенокардии, прогрессирование ХСН, возникновение ишемии по данным неинвазивных тестов, тромбоз/рестеноз стента по данным коронарографии.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программ Statistica 10.0 и Medcalc 19.2.6. Количественные данные представляли в виде Ме (Q₂₅; Q₇₅) — медианы и интерквартильного размаха (Q₂₅; Q₇₅ — 25-й и 75-й процентили), качественные — в виде абсолютных и относительных частот (n (%)). Для проверки статистических гипотез при анализе количественных показателей использовали: критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ выполняли по методу Пирсона. Для выявления предикторов развития неблагоприятных конечных точек использовали ROC-анализ с построением характеристических кривых и расчетом AUC (площади под кривой). Различия считали значимыми при р<0,05.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов обеих групп представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы по функциональному классу ХСН, наличию артериальной гипертензии, фибрилляции предсердий, сахарного диабета, скорости клубочковой фильтрации (табл. 1).

По частоте применения основных групп лекарственных препаратов также различий не было выявлено (табл. 2).

По характеру поражения коронарного русла группы были сопоставимы. У пациентов преобладало двухсосудистое поражение коронарного русла (табл. 3).

В течение периода наблюдения неблагоприятные ССС в 1 группе установлены в 33,3% случаев. Так, был зарегистрирован 1 (3,3%) случай внезапной смерти, 3 (10%) случая развития острого коронарного синдрома, включая 1 (3,3%) ИМ, у 4 (13,3%) пациентов выполняли повторную реваскуляризацию вследствие прогрессирования коронарного атеросклероза. Кроме того, у 2 (6,6%) больных отмечали рецидив стенокардии, связанный с рестенозом стента.

Во 2 группе пациентов с ИБС без ожирения частота комбинированной конечной точки составила 26,3% (10 пациентов). В 1 случае (2,6%) зафиксировали кардиальную смерть вследствие прогрессирования ХСН. У части пациентов отмечали рецидив стенокардии (n=8), однако ангиографически подтвержденный рестеноз стента выявили y 5 пациентов. У 1 пациента (2,6%) развилось острое нарушение мозгового кровообращения.

Исходно показатели липидного спектра крови в обеих группах статистически значимо (р=0,04) различались по уровню общего холестерина (ОХС) — 6,22 [ 5,23;6,79] ммоль/л в 1 группе и 5,79 [ 5,12;6,02] ммоль/л во 2 группе, а также по уровню ХС-ЛВП — 0,99 [ 0,84;1,05] ммоль/л и 1,13 [ 0,92;1,18] ммоль/л, соответственно. Уровень NGAL также был статистически значимо выше в группе больных с ожирением (р=0,03) (табл. 4).

В группе пациентов с ожирением установлены более высокие значения ИМТ, ИВО, отношения ОТ/рост, индекса ТГ/глюкоза, ИНПЛ, по сравнению с пациентами 2 группы (табл. 5).

Показано, что концентрация NGAL имеет наибольшую корреляцию с ИНПЛ (r=0,658, р<0,001), ИМТ (r=0,45, р=0,0003), с МИ (r=0,52, р=0,001) и несколько меньшую с уровнями ОХС (r=0,45, р=0,0003) и с ИВО (r=0,34, р=0,006). Таким образом, доказано, что практически все метаболические параметры имеют корреляционную связь между собой.

В рамках однофакторного регрессионного анализа изучен большой перечень факторов, которые могли быть ассоциированы с конечной точкой. Установлено, что ИВО (отношение шансов (ОШ) 1,91; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,011-3,281; p=0,04), ИМТ (ОШ 2,14; 95% ДИ: 1,036-4,492; р=0,02), холестерин липопротеидов низкой плотности (ОШ 4,659; 95% ДИ: 3,529-7,686; p=0,006) и NGAL (ОШ 8,21; 95% ДИ: 4,312-10,769; p=0,000) являются прогностически значимыми факторами.

С целью определения критических значений для количественных предикторов были построены ROC-кривые с определением значений, увеличивающих вероятность развития неблагоприятных ССС после коронарной реваскуляризации. Показатели ИМТ, ИВО, холестерина липопротеидов низкой плотности не отличались высокой диагностической специфичностью и чувствительностью, что отражает площадь под ROC-кривой 0,5-0,6 и соответствует низкому качеству модели. Установлено, что значение NGAL >47,1 нг/мл является предиктором риска развития неблагоприятных ССС у пациентов с ИБС и АО после коронарной реваскуляризации (площадь под ROC-кривой 0,714, чувствительность — 71%, специфичность — 67%; 95% ДИ: 0,587-0,716; p=0,04) (рис. 1).

Обсуждение

Несмотря на профилактические и терапевтические усилия, заболеваемость и смертность от ССЗ остается высокой. Следовательно, необходимы новые биомаркеры для выявления пациентов с повышенным риском развития неблагоприятных ССС, которые могут определить терапевтические стратегии для улучшения прогноза [12]. В настоящем исследовании NGAL (маркер повреждения почечных канальцев) продемонстрировал диагностическую значимость в развитии неблагоприятных ССС у пациентов с ИБС и АО, однако его роль остается до конца не изученной.

В атеросклеротических бляшках тромбообразование инициируется разрывом покрышки бляшки или эрозией эндотелия, при этом воспалительная активность внутри бляшки способствует нестабильности и разрушению бляшки. Атерома содержит медиаторы воспаления, которые ингибируют рост гладкой мускулатуры и продукцию коллагена, усиливают активность матриксной металлопротеиназы. Это также делает атеросклеротические бляшки нестабильными и уязвимыми, что может привести к их разрыву [13].

В исследовании Soylu K, et al. (2015) оценивали связь между уровнями NGAL и показателями риска неблагоприятных ССС у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST в сравнении со здоровыми лицами. В группе больных наблюдались высокие уровни NGAL, высокочувствительного С-реактивного белка и лейкоцитов. Кроме того, NGAL положительно коррелировал со шкалой GRACE, при этом тяжесть ИБС оценивали по шкале Gensini [14]. Эти данные подтверждены у пациентов с острым ИМ, у которых показано, что уровень NGAL и лейкоцитов в плазме выше, чем у пациентов со стабильной ИБС [15][16], однако корреляции между концентрацией NGAL плазмы и шкалой Gensini получено не было.

Большинство исследований выполнено у пациентов с ИМ. Имеются немногочисленные публикации у пациентов со стабильной ИБС. Согласно данным нашего исследования показано, что концентрация NGAL является независимым прогностическим фактором в отношении риска развития неблагоприятных ССС у пациентов после коронарной реваскуляризации. Это подтверждается и в исследовании Woitas RP, et al. (2017) в котором установлено, что у пациентов с нестабильной и стабильной ИБС концентрация NGAL в плазме независимо связана со смертностью от всех причин, а также со смертностью от ССЗ после поправки на обычные ФР. Однако при поправке на уровень креатинина NGAL не предсказывал смертность ни от всех причин, ни от ССЗ [17].

В настоящее время все больше данных свидетельствует о том, что воспаление и деградация матрикса в миокарде играет патогенетическую роль при ХСН, и может быть связано с NGAL. В недавнем исследовании прогностическая ценность исходного уровня NGAL оценивалась у 61 пациента с ХСН. Первичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу ХСН в течение 10,6 мес. наблюдения. У 15 больных, достигших конечной точки, наблюдались более высокие исходные концентрации NGAL. В исследовании сделан вывод, что NGAL плазмы может быть предиктором неблагоприятного исхода у больных с ХСН. Кроме того, сообщалось о положительной корреляции между NGAL плазмы и креатинином, но никакой связи между NGAL и N-концевым промозговым натрийуретическим пептидом не наблюдалось [18]. Этот вывод согласуется с данными, которые не показали какой-либо связи между NGAL и N-концевым промозговым натрийуретическим пептидом [19]. Мы установили корреляционную взаимосвязь с МИ ожирения, но взаимосвязи с уровнем креатинина установлено не было.

Дальнейшее изучение и применение в клинической практике современных биомаркеров позволит повысить чувствительность и специфичность методики оценки неблагоприятных ССС у пациентов с ИБС, ассоциированной с АО, и улучшить риск-стратификацию. Вместе с тем, данное исследование имеет ряд ограничений: разнородность выборки, небольшой период наблюдения, одноцентровое, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования с оценкой уровня NGAL как исходно, так и в процессе проспективного наблюдения. В идеале повторные измерения могут позволить отслеживать прогрессирование заболевания. Кроме того, этот подход может представить дополнительную информацию о корреляции с другими воспалительными биомаркерами, а также повысить прогностическую ценность NGAL.

Заключение

Таким образом, результаты исследования показали, что уровень NGAL имеет наибольшую корреляционную связь со следующим индексами: ИМТ, МИ, ИНПЛ, ОХС И ИВО. NGAL может служить перспективным маркером в отношении прогнозирования риска развития неблагоприятных ССС. Проводя мониторинг данного биомаркера, заблаговременно, уже на этапе госпитализации в стационар, можно судить о степени вероятности возникновения осложнений и неблагоприятных исходов у пациентов с ИБС и АО, в т.ч. перенесших ЧКВ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.