Факторы, ассоциированные с промежуточной вероятностью сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у бессимптомных пациентов в условиях вахты в Арктике, гендерные различия

Хроническая сердечная недостаточность (СН) с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) является актуальной проблемой. Число лиц с данным заболеванием неуклонно растет и будет дальше увеличиваться в связи с постарением населения, малоактивным образом жизни, ожирением и высокой распространенностью артериальной гипертонии (АГ), которые на сегодняшний день являются главными причинами заболевания [1].

Факторами, способствующими формированию СНсФВ, являются нарушения метаболизма в сердечной мышце, коронарная микрососудистая дисфункция, мультигормональные дефициты и другие, ещё не изученные факторы [2]. Начальная стадия СН определяется как бессимптомное нарушение сократительной и диастолической функций сердца, что предполагает стремление усовершенствовать существующие алгоритмы диагностики [3].

Исследовательская группа [4] для диагностики СНсФВ предложила использовать шкалу H2FPEF. Диагностическая значимость оценки СН по шкале H2FPEF была продемонстрирована в нескольких независимых исследованиях [5]. Шкала классифицирует пациентов по 3 группам: 0-1 (балла) — отсутствуют признаки СН; 2-5 (баллов) — промежуточной вероятностью СН (ПВСН) и >5 — высокая вероятность СН. Группа 2 мало изучена и представляет интерес в плане изучения предикторов СНсФВ с целью определения алгоритма ранней диагностики и профилактики прогрессирования заболевания у бессимптомных пациентов.

Цель исследования: определить дополнительные факторы, ассоциированные с ПВСН с сохраненной фракцией выброса по шкале H2FPEF у бессимптомных пациентов в условиях вахты в Арктике, в т.ч. в гендерном аспекте.

Материал и методы

В заполярном п. Ямбург (68° 21' 40" с.ш.) на базе МСЧ одномоментно обследовано 99 мужчин (М) и 81 женщина (Ж) с АГ 1, 2 степени и нормотензивных лиц, сопоставимых по возрасту (р=0,450), северному стажу (р=0,956), числу лет работы вахтой (р=0,824), по уровню офисного систолического артериального давления (САД) (р=0,251), диастолического артериального давления (ДАД) (р=0,579). Исследование проводили в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации и правилами клинической практики в РФ (2005) (Надлежащая клиническая практика, ГОСТ Р 52379-2005). Протокол исследования одобрен Этическим комитетом Тюменского кардиологического научного центра, № 149 от 03.06.2019. У всех обследованных лиц взято информированное согласие на участие в исследовании. Условия включения в исследование: возраст 30-60 лет; режим вахты 1:1 (1 мес. работы — 1 мес. отдыха); вахтовые перемещения в пределах одного часового пояса (Тюмень или Уфа). Факторы не включения: ожирение более II степени; ишемическая болезнь сердца, клапанная болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, сахарный диабет всех типов. Пациенты с высокой вероятностью СН были исключены из исследования на стадии отбора соответственно критериям включения. Всем пациентам проведена эхокардиография на ультразвуковом сканере экспертного класса ACUSON X300™, Premium Edition, Siemens с использованием общепринятых методик визуализации и обработки данных, согласно рекомендациям Европейского общества по эхокардиографии [6]. Для расчета вероятности наличия СНсФВ использовали шкалу H2FPEF: Heavy (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/ м² — 2 балла); Hypertensive (применение двух и более антигипертензивных препаратов — 1 балл); Atrial Fibrillation (наличие фибрилляции предсердий — 3 балла); Pulmonary Hypertension (величина систолического давления в легочной артерии (СДЛА) >35 мм рт.ст. — 1 балл); Elder (возраст >60 лет — 1 балл); Filling Pressure (величина E/e' — отношение скорости E трансмитрального диастолического потока к средней скорости движения фиброзного кольца митрального клапана >9 — 1 балл) с подсчетом в баллах [7]. При оценке СНсФВ по шкале H2FPEF использовали классификацию: 0-1 балла — низкая вероятность (<20%) или маловероятная СНсФВ; 2-5 баллов — промежуточная вероятность СНсФВ; 6-9 баллов — высокая вероятность СНсФВ (>90%) [5]. Проведен тредмил-тест по методике "Bruсe" с использованием тредмил-эргометрического комплекса "Cardiovit CS 200", Schiller, Швейцария, определены адаптационные возможности организма в покое путем расчета индекса Баевского (ИБ). Использована формула: ИБ = ((0,0011*частота сердечных сокращений (ЧСС)) + (0,014*САД покоя) + (0,008*ДАД покоя) + (0,009*масса тела) — (0,009*Рост) + 0,014*возраст)) — 0,27. Градация уровней адаптации (А): <2,6 — удовлетворительная А; 2,6-3,09 — напряжение механизмов А; 3,10-3,49 — неудовлетворительная А; ≥3,5 — срыв А [8]. Проведено биохимическое исследование крови с определением высокочувствительного С-реактивного белка, гомоцистеина, С-пептида, инсулина, кортизола, N-концевого промозгового натрийуретического пептида, интерлейкинов (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10), фактора некроза опухоли-α, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона. Оценка вегетативных изменений проводилась по критериям А. М. Вейна: сумма баллов, полученная при тестировании, не превышающая 15, считалась нормой, в случае превышения предполагалось наличие нарушения [9]. Для расчета ИМТ использована формула: масса тела, кг/(рост, м)². Значения оценены по критерию International Obesity Task Force (IOTF). Нормой считали ИМТ <25 кг/м²; избыточной массой тела — 25-29 кг/м²; ожирением >30 кг/м².

Статистический анализ. Данные проанализированы в программах Statistica 8,0 (Stat Soft, США) и IBM SPSS Statistics 23 (IBM, США). Для оценки количественных переменных использованы методы параметрического и непараметрического анализа в зависимости от типа распределения данных. Проверка распределения переменных проведена с помощью тестов Колмогорова-Смирнова и Lilliefors. Для оценки различий двух независимых групп при нормальном распределении применялся t-критерий Стьюдента, при отсутствии нормальности распределения — непараметрический Mann-Whitney U-тест. Для анализа различий частот применен непараметрический критерий хи-квадрат (использована таблица "2×2"). Корреляционный анализ проведен с помощью непараметрического метода "Spearman Rank Order Correlations". Для анализа взаимосвязи признаков и построения моделей применена логистическая регрессия с использованием методов принудительного (полного) включения независимых переменных (все переменные вводятся в модель на одном шаге) с расчетом отношения шансов с 95% доверительным интервалом. Общую оценку согласия реальных данных и модели производили с использованием теста согласия Хосмера-Лемешова. Для оценки чувствительности и специфичности применен ROC-анализ, уровень различий считался значимым при двустороннем р<0,05.

Результаты

По распределению антигипертензивной терапии препаратами разных групп обследованные М и Ж с АГ значимо не различались. Женщины с АГ незначимо чаще — 68% (30 из 44), р_χ2=0,3632, контролировали свое артериальное давление (АД) самостоятельно или на приеме у врача. Вместе с тем только 23% М и 32% Ж лечились регулярно (р_χ2=0,4428). Наиболее часто пациенты с АГ принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и сартаны.

Анализ групп по ИМТ показал, что нормальный вес регистрировался только у 23 из 99, (23%) обследованных М и у 29 из 81 (36%) Ж (р_χ2=0,1707); у 76 (77%) М и 52 (64%) Ж ИМТ определялся выше нормы. При этом ожирение I-II степени диагностировалось у 46 (47%) М и у 34 (42%) Ж (р_χ2=0,7081). Таким образом, избыточная масса тела и ожирение определялись одинаково в обеих группах и не имели значимых гендерных различий.

В зависимости от числа баллов по шкале H2FPEF, обследованные М и Ж были разделены на группы (гр.): от 0 до 1 балла (гр. 1 — норма), от 2 до 5 баллов (гр. 2 — ПВСН). Группу "1" составили 95 пациентов обоего пола с низкой вероятностью наличия СН (сумма баллов H2FPEF от 0-1 балла), из них: 52 М и 43 Ж, гр. "2" — 85 человек с ПВСН (сумма баллов H2EPEF от 2-5), из них: 47 М и 38 Ж.

Как видно на рисунке 1, у М и Ж сумма баллов факторов, определяющих ПВСН, складывалась в основном за счет ИМТ и приема двух и более антигипертензивных препаратов (2-3 балла). Значимое влияние на ПВСН имела длительность работы вахтой только у М: 16,5 (8,5; 20,5) vs 20,0 (13,0; 24,0) лет. По остальным показателям группы 1 и 2 М и Ж не различались (табл. 1).

Одним из проявлений СН является снижение толерантности к нагрузкам. В таблице 2 приведены данные результатов пробы с дозированной физической нагрузкой (ДФН). При проведении пробы появление субъективного ощущения недостатка воздуха на высоте нагрузки при достижении субмаксимальной ЧСС расценивалось как "одышка". Выявлено, что у Ж появление одышки на высоте ДФН регистрировалось значимо чаще, чем у М, независимо от уровня АД. Так, в 1 гр. у М одышка на высоте ДФН определялась в 8% случаев vs 32% у Ж (р=0,0114), во 2 гр. — у 18% М vs 29% у Ж (р=0,0332). При этом все обследованные по данным предварительного опроса не предъявляли жалоб на чувство ограничения дыхания при выполнении обычных бытовых нагрузок.

Как видно из таблицы 2, если М 1 гр. достигали уровня субмаксимальной нагрузки на 3-5 ступени, то М 2 гр. только на уровне 2-4 ступеней (наиболее часто — 3 ступень). Также у М 2 гр. был выше ИБ (р=0,0048), характеризующий напряжение и срыв адаптационных резервов организма (р=0,0394) в состоянии покоя, отмечен быстрый прирост АД в период ДФН (р=0,0058), снижение хронотропного резерва (ХТР) (р<0,0001), чаще регистрировалась одышка на ДФН (р=0,0293). У женщин с ПВСН (табл. 2 Б) отмечался меньший уровень потребления кислорода на высоте нагрузки (р=0,0485), чаще определялось состояние напряжения адаптации к нагрузке в покое (р=0,0120) и одышка на высоте ДФН (р=0,0024). Между М и Ж в гр. 1 различие ХТР было значимым: М>Ж (р=0,0005), в гр. 2 показатели не различались (р=0,5716). При этом в обеих гр. М и Ж ХТР определялся меньше популяционной нормы (75-60 уд./мин), р<0,0001 за счет повышенной ЧСС покоя.

Во время ДФН увеличение доставки кислорода к работающим мышцам достигается за счет хорошо скоординированного взаимодействия многих органов и систем, в т.ч. вегетативной нервной системы (ВНС). Оценка вегетативных нарушений по данным опросника показала значимые гендерные различия: у Ж с ПВСН был значимо выше оценочный балл нарушений ВНС 14,1 (6,5-22,0) vs 21,5 (11,5-37,0) (р=0,0251). Как у М, так и у Ж с ПВСН преобладали выраженные нарушения ВНС: 19 М в гр. 2 vs 5 М гр. 1 (р_χ2=0,003), у 22 Ж гр. 2 vs 3 Ж гр. 1 (р=0,0001) за счет значимого уменьшения частоты умеренных нарушений (соответственно, М — 13 vs 3, р_χ2 Пирсона =0,0464 и Ж — 23 vs 1, р_χ2 Пирсона =0,0003).

Как видно из таблицы 3 А, у М с ПВСН значимо чаще, чем у М 1 гр. имели место структурные изменения сердца. Так, у М 2 гр. определялись значимо большие масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ, объем и индекс левого предсердия. Значимо ниже определялись скорости движения фиброзного кольца митрального клапана в области межжелудочковой перегородки и боковой стенки левого желудочка (ЛЖ) (хотя значения этих показателей были в пределах популяционной нормы). Начальными проявлениями диастолической дисфункции у М 2 гр. являлись увеличенные пиковые скорости кровотока и градиент давления в легочной артерии, а также увеличение времени спада скорости пика Е трансмитрального кровотока и времени изоволюмического расслабления ЛЖ.

У женщин (табл. 3 Б) межгрупповые различия касались только ММЛЖ, объема правого предсердия, которые были выше у Ж с ПВСН. У Ж 2 группы также определялась значимо меньшая фракция выброса (но в пределах популяционной нормы).

Как видно из таблицы 4 А, у М 2 гр. в отличие от М 1 гр. биохимический анализ крови показал более высокие значения вч-СРБ (р=0,0014) и более низкие IL-10 (р=0,0443). У женщин 2 гр. в сравнении с Ж 1 гр. были более высокие уровни инсулина (р=0,0046), С-пептида (р=0,004), кортизола (р=0,0414) и медиаторов воспаления: вч СРБ (р=0,0483), IL-6 (р=0,0020), IL-1β (р=0,0436). Следует отметить, что уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида у Ж, вне зависимости от уровня АД, был выше, чем у М (р=0,0002, р=0,0259, соответственно).

Наличие АГ у М выраженно влияло на ПВСН, увеличивая ее в 3,6 раза, выявление (появление) одышки в процессе выполнения ДФН — в 10 раз, напряжение адаптационного потенциала в покое в 5 раз. Значимое влияние имело наличие структурных изменений сердца в виде концентрического ремоделирования ЛЖ: увеличение шанса ПВСН в 8-10 раз и повышение биомаркеров воспаления (вч-СРБ, IL 10) (табл. 5).

Чувствительность определения наличия ПВСН у М по данным логистической регрессии составила 72,1%, специфичность — 65,4%, общая предсказывающая точность — 68,4%. Критерий согласия реальных значений с расчетными данными согласно критерию Хосмера-Лемешова равен 9,557 (р=0,298) (ROC анализ: AUC — area under curve — площадь под кривой =0,705; 0,618-0,845, р=0,001).

Наличие АГ у Ж незначимо влияло на наличие ПВСН. Шанс выявления ПВСН у Ж увеличивался при напряжении адаптационных возможностей в покое, дисфункции ВНС, увеличении среднесуточной вариабельности САД, появлении одышки (в 10 раз) при ДФН, выявлении концентрического ремоделирования ЛЖ и повышении маркеров неспецифического воспаления (вч-СРБ, IL-1β, IL-6) (табл. 6). Соответственно, чувствительность составила 74,4%, специфичность — 55,3%, критерий согласования Хосмера-Лемешова =6,146 (р=0,631), общая предсказывающая точность =65,4% (AUC =0,608; 0,512-0,705, р=0,011).

Обсуждение

Исследования показывают, что распространенность СНсФВ составляет диапазон от 40-71%, при этом более половины пациентов с СН имеют нормальную фракцию выброса [10]. Несмотря на широкое внедрение современных методов диагностики СНсФВ, выявление данной формы по-прежнему остается непростой задачей. В связи с этим предпринимаются попытки усовершенствовать существующий алгоритм диагностики на ранней стадии заболевания.

Заболевания, при которых формируется СНсФВ, включая АГ, ожирение, сахарный диабет, объединены общими патогенетическими механизмами, а именно нарушением вегетативной регуляции, которая является важнейшим фактором в формировании сердечно-сосудистых заболеваний [11]. Оценка вегетативных нарушений выявила гендерные различия: у Ж с ПВСН был значимо выше оценочный балл по опроснику и чаще определялись выраженные вегетативные расстройства. Данные о вегетативном статусе пациентов с СНсФВ сравнительно скудны. Одним из механизмов развития СНсФВ может быть сердечно-сосудистое вегетативное нарушение равновесия, часто усугубляемое острой физической нагрузкой (ФН) или обычной повседневной активностью [12].

Одним из основных проявлений СНсФВ является снижение толерантности к ФН и появление одышки при нормальной насосной функции сердца, связанные с нарушением работы левых камер сердца, диастолической дисфункцией ЛЖ, ослаблением ХТР, дисфункцией левого предсердия [13]. Факторы, ответственные за развитие нарушенной толерантности к ФН у пациентов с СНсФВ, определены не полностью.

При проведении пробы с ДФН выявлено, что у Ж одышка регистрировалась значимо чаще, чем у М. У мужчин с ПВСН был значимо выше ИБ, характеризующий напряжение адаптационных возможностей в покое, у части пациентов наблюдался срыв адаптационных резервов организма, отмечено снижение ХТР, выявлялась одышка на высоте ДФН. У женщин с ПВСН выявлен меньший уровень потребления кислорода на высоте ДФН, чаще проявлялось напряжение адаптации в покое, наблюдалось снижение ХТР.

В работе Tsujinaga S, et al. (2020) авторы показали причину одышки в неэффективности вентиляции легких во время ФН у пациентов с СНсФВ, оцениваемой с использованием соотношения: наименьшая минутная вентиляция/выработка углекислого газа на фоне отсутствия увеличения сердечного выброса, что способствует нарушению сердечно-легочного рефлекса и является сильным прогностическим маркером [14].

Триггером повышенного сердечного симпатического возбуждения у пациентов с СНсФВ могут быть значимые корреляции между давлением в легочных капиллярах и уровнем САД. В этом контексте патофизиологическим признаком СНсФВ может являться быстрое повышение АД во время физической активности [11], что совпадает с данными нашего исследования о быстром приросте АД в период ДФН у М с ПВСН.

В отличие от Ж у М с ПВСН имели место структурно-функциональные изменения сердца в виде значимо больших ММЛЖ и ИММЛЖ, объема и индекса левого предсердия, снижения скорости движения фиброзного кольца митрального клапана и начальные проявления диастолической дисфункции ЛЖ.

Известно, что воспалительные цитокины могут стимулировать развитие СНсФВ через стимуляцию и пролиферацию фибробластов и биосинтез белков внеклеточного матрикса, а также через взаимосвязь между уровнями IL-6 и FGF23 с давлением в легочных капиллярах [11]. У мужчин с ПВСН был выше уровень вч-СРБ и снижен противовоспалительный IL-10. У женщин с ПВСН выявлены более выраженные процессы неспецифического воспаления за счет уровней вч-СРБ, IL-6, IL-1β, а также С-пептида, связанного с нарушением углеводного обмена.

По данным логистической регрессии наличие АГ у М выраженно влияло на ПВСН, увеличивая ее в 3,6 раза, появление одышки на высоте ДФН в 10 раз, напряжение адаптации к нагрузке в 5 раз, наличие концентрического ремоделирования ЛЖ в 8-10 раз и повышение биомаркера воспаления (вч- СРБ). У женщин значимо влияло на наличие ПВСН напряжение адаптационных возможностей к нагрузке, дисфункция ВНС, появление одышки на высоте ДФН, наличие концентрического ремоделирования ЛЖ, повышение циркулирующих маркеров воспаления вч-СРБ, IL-1β, IL-6, С-пептида.

Следует обратить внимание, что у М и Ж с ПВСН наблюдалось снижение ХТР и выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ у обоих полов. В работе Charman SJ, et al. (2022) показано, что сниженная способность и толерантность к ФН у пациентов с СНсФВ может проявляться рядом дополнительных нарушений во время ФН, включая одно или несколько проявлений хронотропной недостаточности на фоне концентрического ремоделирования, что приводит к неадекватно низкому сердечному выбросу и сердечно-сосудистому резерву [15], что совпадает с полученными нами данными.

Заключение

Таким образом, у М с АГ с исходным напряжением адаптационного потенциала в состоянии покоя и снижением ХТР на фоне концентрического ремоделирования ЛЖ и диастолической дисфункции, наблюдается дезадаптивная реакция на высоте ДФН в виде гипертензивного ответа и появления одышки, что является дополнительным маркером ПВСН. У женщин важным фактором, ассоциированным с ПВСН, и дополнительным маркером является напряжение адаптации к нагрузке (снижение ХТР, снижение потребления кислорода, дезадаптивная одышка), дисфункция ВНС, концентрическое ремоделирование ЛЖ, повышение циркулирующих биомаркеров воспаления при меньшей значимости наличия АГ. Раннее выявление у бессимптомных пациентов с АГ дополнительных факторов риска ПВСН потенциально может снизить риск последующей клинической стадии СН, что позволяет сосредоточить внимание на стратегиях профилактики и вмешательства в этой группе пациентов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.