Особенности коронарной патологии и её связь с маркерами фиброза миокарда у больных с резистентной гипертензией

Артериальной гипертонии (АГ) придается существенное значение в развитии различных форм ишемической болезни сердца (ИБС). Это заболевание приводит к возникновению эндотелиальной дисфункции, замедлению коронарного кровотока, а также появлению структурных васкулярных изменений, таких как капиллярное разрежение, гипертрофия медии, фиброз артериолярных сосудов сердца, следствием чего являются возникновения клинических состояний, проявляющихся симптомами и признаками ишемии миокарда без обструктивной коронарной болезни сердца [1][2].

Ишемия миокарда у пациентов с необструктивными коронарными изменениями клинически проявляется микроваскулярной стенокардией и имеет неблагоприятное прогностическое значение, увеличивая вероятность возникновения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, а также развитие различных сердечно-сосудистых событий и рост показателей смертности [3].

Вместе с тем с клинической точки зрения особого внимания заслуживают результаты обширного исследования CONFIRM (Coronary CT Angiography Evaluation For Clinical Outcomes: An International Multicenter), включившего 5632 пациента, наблюдаемых в течение 5 лет. Наличие и степень выраженности ИБС определяли с помощью коронарной компьютерной томографической ангиографии миокарда. Всего за время наблюдения было зарегистрировано 798 случаев возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Результаты исследования подтвердили, что риск их появления был повышен уже при необструктивной ИБС (отношение рисков 2,16 для женщин, 2,56 для мужчин, p<0,001 для обоих), однако не менее важно, что он прогрессивно возрастал при обструктивной однососудистой (3,69 и 2,66, p<0,001), двухсосудистой (3,92 и 3,55, p<0,001) и трехсосудистой формах ИБС (5,94 и 4,44, p<0,001) [4].

Определение дополнительного влияния гипертензии на особенности течения АГ показало, что по сравнению с лицами с нормотонией, пациенты с АГ имели большую распространенность обструктивных поражений в 1, 2 или 3 сосудах (p<0,001). Кроме того, у них ≥50% стенозов локализовались в проксимальных и средних отделах коронарных артерий (КА). Протяженность стенозов и количество атеросклеротических бляшек также были более высокими у больных АГ по сравнению с пациентами с нормотензией [5].

Аналогичные результаты были получены при изучении корреляции между ангиографическими особенностями поражения КА с использованием показателей SYNTAX. С этой целью 462 пациента с ИБС с подтвержденным стенозом (≥50%) хотя бы одной крупной КА по данным коронароангиографии были разделены на группу больных с ИБС и АГ (n=306), и группу пациентов с ИБС и нормотензией (n=156). В результате исследования показано, что средние баллы SYNTAX были выше в группе ИБС и АГ (p<0,05). Доля сложных, кальцинированных и протяженных диффузных сосудистых поражений, а также общая частота неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений также были выше у данной категории больных (p<0,05) [6].

Наиболее неблагоприятным является прогноз у пациентов с резистентной АГ (РАГ). Последнее обширное исследование, посвященное изучению этой проблемы, включило 9612 участников. Было показано, что по результатам 19-летнего наблюдения в когорте людей с РАГ без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе повышен риск возникновения общей смертности и госпитализаций по поводу инфаркта миокарда, инсульта или сердечной недостаточности, вне зависимости от достижения целевых уровней артериального давления (АД) на фоне лечения. Таким образом, независимо от критериев диагностики, наличие РАГ значительно повышало долгосрочный риск возникновения кардиоцеребральных осложнений заболевания [7].

В механизмах формирования коронарного атеросклероза (КАС) наряду с традиционными факторами риска существенное значение придаётся иммуновоспалительным и нейрогуморальным нарушениям, возникающим в ответ на повреждение эндотелия на фоне длительного стойкого повышения АД. Процесс воспаления сопровождается выделением значительного количества цитокинов, матриксных металлопротеиназ, способствующих формированию фиброза и повышению сосудистой жесткости. Также немаловажная роль в патогенезе атеросклеротического поражения придается транспортному белку липокалину, который, согласно некоторым данным, считается значимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пожилых людей. Однако остается недостаточно изученной роль этих биохимических маркеров в прогрессировании атеросклероза у больных с РАГ в условиях высокой гемодинамической нагрузки на КА.

В связи с этим целью данной работы была оценка тяжести КАС у пациентов с ИБС в сочетании с РАГ и определение биохимических маркеров фиброза у данной категории больных.

Материал и методы

В ретроспективное исследование, проводимое на базе НИИ Кардиологии Томского НИМЦ, включено 39 пациентов с РАГ и сохранением высоких цифр АД на фоне комбинированной терапии. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом, у всех участников было получено письменное информированное согласие. Критериями исключения были симптоматический характер гипертензии, возраст пациентов старше 80 и моложе 40 лет, уровень АД <150/90 мм рт.ст. при условии постоянного приема ≥3 антигипертензивных препаратов, один из которых диуретик, хроническая болезнь почек IV-V стадии (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин). Сбор данных осуществлялся в отделении артериальных гипертоний с 2011 по 2021гг.

Всем пациентам проводилось суточное 24-часовое мониторирование АД с использованием осцилометрического метода аппаратом ABPM-05, измерялись офисные цифры АД. Лабораторная диагностика включала рутинные тесты с измерением уровня глюкозы крови, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, оценку уровня мочевой кислоты, липидного спектра крови ферментативным методом с использованием наборов Biocon (Германия). Определение липокалина в сыворотке крови, плазменной концентрации матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов (ММП-2, ММП-9), а также тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 типа осуществлялось иммуноферментным анализом (наборы R&D Systems и Affymetrix eBioscience, США).

Наличие у пациентов КАС оценивалось ретроспективно по данным медицинской документации с оценкой протоколов инвазивных коронароангиографий и данных компьютерно-томографических исследований, проведенных не более года назад от момента включения в исследование при условии отсутствия клинических признаков прогрессирования ИБС. Обструктивным атеросклерозом считали сужение КА >50%, основываясь на результатах различных многоцентровых международных исследований [8].

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10.0. Данные в таблицах представлены в виде М±SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение и Me [LQ; UQ], где Me — медиана, LQ и UQ — нижний и верхний квартили. Правильность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для проверки равенства средних значений в двух выборках среди параметрических переменных применялся t-критерий Стьюдента. При получении ненормального распределения использовались непараметрические критерии, сравнение данных в этих выборках осуществлялось при помощи критерия Манна-Уитни. С учетом ограничений сравнительного метода использовался метод расчета коэффициентов парных корреляций Пирсона, а при ненормальном распределении переменных — по Спирмену. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Исследование выполнено за счет средств гос. задания НИИ кардиологии Томского НИМЦ, госрегистрации: № 122020300043-1 от 03.02.2022.

Результаты

Учитывая результаты проведенных ранее коронарографий, пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы. В 1 группе (n=20) стеноз КА составил <50%, во 2 группе (n=19) стеноз КА был ≥50% (p>0,05).

Сравниваемые группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, стажу гипертонии, количеству постоянно принимаемых антигипертензивных препаратов (табл. 1). Также не выявлено отличий в показателях липидного спектра крови, уровню базальной гликемии, мочевой кислоты и частоте перенесенных ранее мозговых катастроф. Однако частота встречаемости сахарного диабета (СД) во 2 группе была значительно выше (p<0,05). По результатам суточного мониторирования уровни систолического и диастолического АД в целом за сутки и по циркадным ритмам существенно не отличались.

Проведена оценка биохимических маркеров фиброза в двух полученных группах. Отмечается значимое различие в уровнях липокалина сыворотки крови с более высокими его значениями у пациентов со стенозирующим КАС (p=0,02). Показатели ММП-9, а также тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 типа существенно не отличались по группам (табл. 2). При этом у больных с обструктивным атеросклерозом уровень липокалина был >27 нг/мл, а значения ММП-2 в среднем превышали 300 нг/мл.

Нами получено значимое различие в группах по уровню ММП-2, также с повышением данного маркера у пациентов с обструктивной формой ИБС (p=0,04). При сравнении лиц с СД и без в этой группе больных значимого различия по уровню АД, показателям биохимических маркеров фиброза выявлено не было.

Обсуждение

Оценка роли гипертензии в развитии коронарной патологии, несмотря на значительное число исследований, посвященных изучению этого вопроса, остается актуальной проблемой клинической кардиологии. Значительный прогресс достигнут в последние годы при сопоставлении показателей селективной и компьютерной коронарографии у пациентов с нормотензией и у больных с АГ, причем тяжелые формы этого заболевания, в т.ч. резистентная к медикаментозной терапии АГ, ассоциируются с наиболее высокой частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее характер ангиографических изменений коронарного русла у пациентов с РАГ до настоящего времени остается недостаточно изученным. В нашей работе впервые представлены данные о частоте выявления обструктивных и необструктивных форм атеросклеротических поражений КА у больных с резистентной гипертензией. Важной особенностью исследования стало сопоставление степени выраженности ангиографических изменений у пациентов, не различающихся по основным клиническим показателям, в т.ч. длительности заболевания, показателям липидного обмена и уровню систолического АД, по данным его суточного мониторирования.

Документированная нами более высокая частота встречаемости СД у лиц с обструктивном атеросклерозом была вполне ожидаемой, подтверждая отягощающее влияние этого заболевания на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений и повышения вероятности обструкции КА [9].

Вместе с тем анализ биохимических показателей выявил достаточно существенные различия между сравниваемыми группами больных.

Согласно современным представлениям липокалин это биоактивный гормон, экспрессируемый в жировой ткани, нейтрофилах и макрофагах, повышающий уровень воспалительных цитокинов и являющийся ранним биомаркером диагностики острого повреждения почек и прогнозирования риска развития острой почечной недостаточности. Однако в настоящее время все больше появляется данных о его способности оказывать также проатеросклеротическое действие. В нашем исследовании обнаружено, в частности, достоверное возрастание уровня липокалина у пациентов с обструктивным поражением коронарных сосудов. Возрастание уровней ММП играет существенную роль в механизмах формирования сосудистой патологии. Их активация при повреждении эндотелия кровеносных сосудов приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, васкулярной дисфункции и нарушению обмена эластина и коллагена, следствием чего является сосудистое ремоделирование [10].

Особенно большое значение придается АГ, поскольку в ответ на гемодинамическую нагрузку артериальные сосуды изменяют свою толщину, состав и эластические свойства. Жесткость магистральных артерий, развивающаяся при этом заболевании, обусловлена изменением состава и физических свойств структурных белков сосудистой стенки, особенно, коллагена и эластина, отвечающих за структурную устойчивость и эластичность сосудов [11]. Повышение уровней MMП-2, обладающей наиболее выраженной протеолитической активностью, приводит к деградации эластина с последующей потерей эластичности сосудов и возрастанием их жесткости, что предрасполагает к развитию атеросклеротических процессов [12][13]. Более того, согласно современным представлениям, ММП играют значимую патогенетическую роль на всех стадиях атеросклероза вследствие воспаления сосудов, эндотелиальной дисфункции, миграции гладкомышечных клеток, кальцификации бляшек, деградации внеклеточного матрикса, с последующей активацией и дестабилизацией атеросклеротических бляшек [14]. В данном контексте обнаружение повышенных уровней ММП-2 и липокалина у пациентов с РАГ и признаками кардиальной патологии повышает вероятность обструктивного КАС, что можно рассматривать в качестве возможных терапевтических мишеней.

С клинической точки зрения важно отметить, что результаты выполненного исследования впервые позволяют аргументированно обсуждать возможное диагностическое значение определения уровней MMP-2 и липокалина крови. Однако наше исследование было ограничено малым объемом выборки, а также отсутствием группы сравнения, представленной пациентами с ИБС в сочетании с контролируемой АГ. Полученные данные позволили бы более наглядно показать роль РАГ в тяжести прогрессирования КАС, а также выявить возможную зависимость повышенного уровня выбранных маркеров фиброза от количества стенозирующих КА у больных с резистентной гипертензией, что обосновывает необходимость дальнейших исследований по данной тематике.

Трудности определения оптимальной диагностической тактики у пациентов с АГ, особенно при выраженных формах заболевания, хорошо известны. Клинически значимым результатом является обнаружение макрососудистой формы ИБС, с наличием обструктивных атеросклеротических бляшек, поскольку это предоставляет возможность проведения эффективной реваскуляризации. Вместе с тем известно, что при проведении ангиографии у значительного числа пациентов с симптомами и признаками ишемии миокарда не определяют наличие стенозирующего изменения КА [15]. В нашем исследовании доля таких больных составила 50%. Наиболее частой причиной этого является АГ, при этом ангиографическое подтверждение микрососудистой формы коронарной патологии не оказывает существенного влияния на тактику последующего терапевтического лечения. В связи с этим клиническая значимость выявления повышенного уровня липокалина и ММП-2 при РАГ с симптомами и признаками ишемии миокарда заключается в возможности прогнозирования обструктивного характера поражения КА.

Заключение

У больных с РАГ с симптомами и признаками ишемии миокарда частота выявления обструктивного КАС по данным коронароангиографии составляет 50%. Наличие у данной категории пациентов СД свидетельствует о более частом обструктивном поражении коронарного русла. Повышение уровня ММП-2 и липокалина у этой категории больных ассоциируется с более тяжелым поражением КА и может рассматриваться в качестве косвенного показателя обструктивного КАС.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.